Сообщение о нежелательных явлениях
Обновлено: 06.05.2024
Нежелательное явление – любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента или субъекта клинического исследования, которому назначался лекарственный (исследуемый) препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением.
3. Ивашкин В.Т., Бакулин И.Г., Богомолов П.О., Мациевич М.В. и др., 2017 г.
4. Бакулин И.Г., Бохан Н.А., Богомолов П.О., Гейвандова Н.И. и др., 2017 г.
5. Буеверов А.О., 2014 г.
6. Филимонкова Н.Н., Воробьева Ю.В., Топычканова Е.П., 2013 г.
7. Новикова Т.И., Новиков В.С., 2011 г.
10. Инструкция по медицинскому применению
11. И.Г. Никитин, И.Е. Байкова, В.М. Волынкина и соавторы, 2009г.
12. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маев И.В. и др. Распространенность неалкогольной жировой болезни печени у пациентов амбулаторно-поликлинической практики в Российской Федерации: результаты исследования DIREG 2 //РЖГГК. – 2015. - № 6. – С. 31-41
Мониторинг нежелательных реакций при проведении клинических исследований
Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития: д.м.н., проф. Н.В.Юргель, к.ф.н. М.Ю.Хубиева, С.В.Глаголев.
ФГУ "НЦ ЭСМП" Росздравнадзора: д.м.н., проф. Е.А.Ушкалова, к.ф.н. А.М.Власов, к.ф.н. А.Ю.Хубиева.
ФГУ "Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е.Н.Мешалкина": Е.Н.Юргель.
Минздравсоцразвития России: к.э.н. В.В.Балдин.
Рабочая группа по вопросам мониторинга эффективности и безопасности лекарственных средств в ходе клиничеких исследований и в пострегистрационном периоде при Росздравнадзоре: д.м.н., проф., академик РАМН В.Г.Кукес, проф., д.м.н. Д.А.Сычев, проф., д.м.н. С.К.Зырянов, О.С.Ермишина.
Методические рекомендации рассмотрены и одобрены на заседании рабочей группы по вопросам мониторинга эффективности и безопасности лекарственных средств в ходе клинических исследований и в пострегистрационном периоде при Росздравнадзоре (Протокол N 4 от 30.09.2009).
Введение
Настоящие методические рекомендации разработаны в соответствии с:
- Национальным стандартом Российской Федерации "Надлежащая клиническая практика" ГОСТ Р 52379-2005;
- Руководством по надлежащей клинической практике (Guideline for Good Clinical Practice) Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для применения человеком (International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH);
- Модулями ICH: E2A - менеджмент данных по клинической безопасности -определения и стандарты для экспресс-отчетности (Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting), E3 - структура и содержание отчета о клиническом исследовании (Structure and Content of Clinical Study Reports);
- Директивой 2001/20/EC Европейского Парламента и Совета от 4 апреля 2001 года по сближению законодательств, правил и административных постановлений стран - участниц ЕС, касающихся реализации качественной клинической практики при проведении клинических исследований лекарственных средств для применения у людей (Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use).
Данные методические рекомендации определяют порядок предоставления компанией-спонсором или ее представителем информации по безопасности лекарственных продуктов в клинических исследованиях с участием российских центров.
Соблюдение данных рекомендаций необходимо для защиты прав, безопасности и благополучия субъектов исследования в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (ВМА) и обеспечения достоверности данных клинического исследования.
2.* Область применения
* Нумерация соответствует оригиналу. - Примечание изготовителя базы данных.
Действие настоящих методических рекомендаций распространяется на клинические исследования, проведение которых на территории Российской Федерации разрешено Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.
3. Термины и определения
В настоящих методических рекомендациях применяются следующие термины с соответствующими определениями:
"Брошюра исследователя" (investigator's brochure) - сводное изложение результатов клинического и доклинического изучения исследуемого продукта, значимых для его исследования на человеке.
"Идентификационный код "субъекта исследования" (subject identification code) -уникальный код, присваиваемый каждому субъекту исследования для обеспечения конфиденциальности его личных данных и используемый вместо имени субъекта в отчетах по нежелательным явлениям и/или других данных, относящихся к исследованию.
"Индивидуальная регистрационная карта, ИРК" (Case Report Form, CRF) - документ на бумажном, электронном или оптическом носителе, предназначенный для внесения всей предусмотренной протоколом и подлежащей передаче спонсору информации по каждому субъекту исследования.
"Информированное согласие" (informed consent) - процедура добровольного подтверждения субъектом своего согласия на участие в конкретном исследовании после получения информации обо всех значимых для принятия им решения аспектах исследования. Информированное согласие документируется посредством подписания и датирования формы информированного согласия.
"Исследователь" (investigator) - физическое лицо, несущее ответственность за проведение клинического исследования в исследовательском центре. В случае проведения исследования в исследовательском центре группой лиц, исследователем (главным исследователем) является руководитель группы.
"Клиническое испытание/исследование" (clinical trial/study) - любое исследование, проводимое с участием человека в качестве субъекта для выявления или подтверждения клинических и/или фармакологических эффектов исследуемых продуктов и/или выявления нежелательных реакций на исследуемые продукты, и/или изучения их всасывания, распределения, метаболизма и выведения с целью оценить их безопасность и/или эффективность.
Термины "клиническое испытание" и "клиническое исследование" являются синонимами.
"Нежелательная реакция, HP" (adverse drug reaction, ADR):
- в предрегистрационных клинических исследованиях нового исследуемого продукта, включая исследования по новым показаниям, особенно если терапевтические дозы точно не установлены (I-III фазы), - любая нежелательная реакция, связанная с применением любой дозы исследуемого продукта.
- в пострегистрационных клинических исследованиях лекарственных средств (IV фаза) - любая негативная реакция, связанная с применением лекарственного средства в обычных дозах, используемых для профилактики, диагностики или лечения заболеваний, а также для изменения физиологических функций.
"Нежелательное явление, НЯ" (adverse event, AE) - любое выявленное у пациента или субъекта клинического исследования после применения лекарственного продукта неблагоприятное с медицинской точки зрения событие, которое может и не иметь причинно-следственной связи с его применением.
Нежелательное явление может представлять собой любой неблагоприятный симптом (включая отклонение лабораторного показателя от нормы), жалобу или заболевание, время возникновения которого не исключает причинно-следственной связи с применением лекарственного (исследуемого) средства вне зависимости от наличия или отсутствия такой связи.
Термин "Связанная" означает, что существует хотя бы минимальная возможность наличия причинно-следственной связи между исследуемым продуктом и нежелательным явлением, т.е. взаимосвязь не исключена.
"Поправка к протоколу" (protocol amendment) - оформленное в письменном виде описание изменений или официальное разъяснение протокола.
"Протокол" (protocol) - документ, который описывает цели, дизайн, методологию, статистические аспекты и организацию исследования.
"Серьезное нежелательное явление или реакция" (serious adverse drug event or reaction) - любое неблагоприятное медицинское событие, которое вне зависимости от дозы лекарственного продукта:
- приводит к смерти;
- создает угрозу для жизни;
- требует госпитализации или ее продления;
- приводит к стойкой или выраженной нетрудоспособности/инвалидности;
- представляет собой врожденную аномалию или дефект развития.
К серьезным нежелательным явлениям/реакциям может также относиться значимое с медицинской точки зрения событие, если это оговорено в протоколе исследования.
"Спонсор" (sponsor) - физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования, и несущее ответственность за его организацию и/или финансирование.
"Субъект или субъект исследования" (subject/trial subject) - физическое лицо, участвующее в клиническом исследовании в составе группы, получающей исследуемый продукт, либо в составе контрольной группы.
4. Организация предоставления информации о нежелательных явлениях/реакциях, возникших при применении лекарственных продуктов в клинических исследованиях
Ответственность за регистрацию нежелательных явлений в клинических исследованиях несет исследователь.
Нежелательные явления, не отвечающие критериям серьезности, регистрируются исследователем в первичной документации и в Индивидуальной регистрационной карте, и не предоставляются спонсору или его представителю в срочном порядке и оцениваются при написании Ежегодного отчета по безопасности (Annual Safety Report) и Заключительного отчета по исследованию (Final Study Report).
Серьезные нежелательные явления незамедлительно предоставляются исследователем спонсору или его представителю в сроки, определяемые протоколом.
Ответственность за оценку безопасности исследуемых лекарственных продуктов несет спонсор. Спонсор уведомляет всех занятых в исследовании исследователей/организации, а также уполномоченные органы, а именно Национальный этический комитет и Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения и социального развития о полученных данных, которые могут неблагоприятно отразиться на безопасности субъектов, повлиять на проведение исследования либо утверждение/одобрение регуляторными органами продолжения исследования.
Ответственность за предоставление информации по безопасности в локальные этические комитеты лежит на исследователе.
В целях обеспечения надлежащей экспресс-отчетности уполномоченным органам исследователь и спонсор (или его представитель) проводят оценку связи всех серьезных нежелательных явлений с приемом исследуемого продукта на основании данных, содержащихся в брошюре исследователя или инструкции по применению.
4.1.1. Информация, подлежащая экспресс-отчетности
В порядке экспресс-отчетности спонсор исследования или его представитель обязан сообщать уполномоченным органам:
- обо всех серьезных непредвиденных нежелательных реакциях на исследуемые лекарственные продукты, произошедших в других странах в ходе международных клинических исследований, разрешенных в Российской Федерации.
б) важное с клинической точки зрения увеличение частоты известных серьезных нежелательных реакций;
в) неэффективность при лечении угрожающих жизни заболеваний, представляющая существенный риск для пациентов;
г) важная срочная информация из клинических исследований лекарственного продукта, в которых не участвуют российские центры, способная существенно повлиять на оценку соотношения польза/риск для данного лекарственного продукта (например: извещение о приостановке исследования);
д) новые важные данные по безопасности из недавно завершенных исследований на животных (например: канцерогенность).
Экспресс-отчетность о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях из слепых клинических исследований не предполагает рутинного раскрытия информации о принимаемом препарате/плацебо, однако она может быть раскрыта по запросу Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.
Следует структурировать систему таким образом, чтобы она позволяла своевременно валидировать отчеты о подозреваемых нежелательных реакциях и обмениваться ими с уполномоченными органами государств-членов и держателями регистрационных удостоверений в сроки, устанавливаемые законодательством государств- членов.
идентифицируемый пациент, который может быть идентифицирован путем указания его инициалов, идентификационного номера, даты рождения, возраста или возрастной группы и пола. Информация об идентификации пациента должна быть максимально полной;
по меньшей мере один подозреваемый лекарственный препарат;
7.1.3.2. Применяемые методы восстановления информации следует нацелить на оптимизацию сбора недостающей информации. По возможности следует получать письменное подтверждение сведений, представленных в устной форме. Эту стандартную деятельность по фармаконадзору следует осуществлять с применением мер, поощряющих первоисточник (репортера) представлять новую информацию, важную для научной оценки репортируемого вопроса безопасности.
7.1.3.4. В отношении подозреваемых нежелательных реакций, связанных с лекарственными препаратами биологического происхождения, особую важность имеет точная идентификация соответствующего лекарственного препарата в отношении его изготовления. Поэтому следует принимать все надлежащие меры для точного указания торгового наименования лекарственного препарата и номера партии лекарственного препарата.
7.1.4. Управление данными
7.1.4.2.Чтобы обеспечить сохранность и конфиденциальность данных по фармаконадзору, следует обеспечить строгий контроль доступа к документам и базам данных и предоставить право доступа только уполномоченному персоналу. Данное требование по обеспечению безопасности данных распространяется на все этапы прохождения и обращения данных. В связи с этим следует реализовать процедуры обеспечения безопасности и сохранности данных во время передачи данных.
7.1.4.4. Хранение данных в электронном виде должно обеспечивать к ним доступ уполномоченных лиц в режиме реального времени.
7.1.5. Управление качеством
7.1.5.2. Письменные СОП должны гарантировать четкое распределение ролей и обязанностей, ясность поставленных задач для всех участвующих в работе с информацией о нежелательных реакциях на лекарственные препараты сторон. Должно быть разработано и внедрено положение о надлежащем контроле и при необходимости об изменении системы. Данное требование распространяется на деятельность, осуществление которой производится по контракту с третьими сторонами, письменные СОП которых следует проверять, чтобы удостовериться, что такие СОП являются соответствующими и отвечают применяемым требованиям.
7.1.6. Особые ситуации
7.1.6.1.Использование лекарственных препаратов во время беременности или кормления грудью.
Следует обеспечить последующее отслеживание случаев, когда эмбрион или плод мог подвергаться воздействию лекарственных средств (посредством воздействия на мать либо передачи лекарственного средства через сперму после воздействия на отца), чтобы собрать информацию об исходе беременности и возможном влиянии лекарственного препарата на развитие ребенка. Если действующее вещество (или 1 из его метаболитов) имеет длительный период полувыведения, это следует принимать во внимание при оценке возможности воздействия лекарственного препарата на плод, в случае если лекарственный препарат принимался до зачатия.
Отдельные случаи с нежелательным исходом, связываемые с воздействием лекарственного препарата во время беременности, классифицируются как серьезные нежелательные реакции, которые подлежат срочному репортированию в соответствии с требованиями международных договоров и актов, составляющих право Союза, и законодательством государств-членов.
Такие случаи включают:
Следует незамедлительно уведомлять уполномоченные органы государств-членов о выявлении сигнала о возможном тератогенном эффекте (например, сигнала о группе сходных аномальных исходов беременности).
7.1.6.1.2. Кормление грудью.
Следует сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях, которые возникают у младенцев после воздействия на их организм лекарственного препарата при его проникновении в грудное молоко.
7.1.6.2. Использование лекарственного препарата в педиатрии и у пожилых людей.
Следует предпринять все возможные меры для установления и указания возраста или возрастной группы пациента, если о случае нежелательного действия сообщает специалист системы здравоохранения, пациент или потребитель, для того чтобы иметь возможность установить потенциальные сигналы по безопасности, специфичные для определенной возрастной группы населения.
7.1.6.4. Отсутствие терапевтической эффективности.
Для вакцин следует сообщать о случаях отсутствия эффективности, в частности, чтобы выделить потенциальные сигналы о сниженной иммуногенности в подгруппе вакцин, сниженном иммунитете или замещении штамма. Такие сигналы могут потребовать оперативных действий и дальнейшего изучения в пострегистрационных исследованиях безопасности.
Держатели регистрационных удостоверений в течение 15 календарных дней с даты получения держателем регистрационного удостоверения или его уполномоченным представителем минимальной требуемой информации в соответствии с пунктом 7.1.7 настоящих Правил представляют в уполномоченный орган государства-члена:
Установленный срок репортирования распространяется на первичную и дополнительную информацию о нежелательной реакции на лекарственный препарат.
В случае перевода нежелательной реакции из категории серьезной нежелательной реакции в несерьезную нежелательную реакцию данная информация должна быть представлена в уполномоченный орган государства-члена в течение 15 календарных дней.
7.1.7.3. Требования по срочному представлению иной информации по безопасности лекарственных препаратов.
ограничения в распространении лекарственного препарата, отзыв лекарственного препарата с рынка, непродление, аннулирование или приостановка действия регистрационных удостоверений (разрешений на маркетинг) на территориях других государств по причинам, связанным с безопасностью и эффективностью лекарственного препарата, а также инициированные уполномоченными органами государств-членов или держателями регистрационных удостоверений данного лекарственного препарата;
внесение существенных изменений в рекомендации по медицинскому применению на территориях других государств по причинам, связанным с безопасностью лекарственного препарата;
проблема по безопасности, выявленная в ходе неинтервенционного пострегистрационного исследования,
клинического исследования или доклинического исследования;
проблемы по безопасности, связанные с применением лекарственного препарата не в соответствии с ОХЛП;
проблемы по безопасности, связанные с ошибочной информацией в ОХЛП, ИМП (ЛВ) или маркировке лекарственного препарата;
недостаточная эффективность лекарственных препаратов, применяемых при патологии, представляющей угрозу жизни человека, а также вакцин и контрацептивных средств (или ее отсутствие);
проблемы по безопасности, связанные с исходным сырьем для производства лекарственного препарата и (или) его поставками.
7.2.1. Обязанности государств-членов
В целях оптимизации процедуры представления информации о нежелательных реакциях стандартные формы бланков с возможностью их непосредственного заполнения пользователем должны находиться в свободном доступе на официальных сайтах уполномоченных органов (уполномоченных организаций) в информационно
7.2.2. Обязанности держателей регистрационных удостоверений
Если данные о подозреваемой нежелательной реакции получены в ходе выполнения неинтервенционных исследований, следует раздельно анализировать данные исследований со сбором первичных данных напрямую от пациентов и специалистов системы здравоохранения и исследованиями с такими дизайнами, которые основаны на вторичном использовании данных (например, исследования, основанные на пересмотре медицинских карт или электронных записей здравоохранения, систематические пересмотры или мета-анализы).
7.2.2.2.3. Программа поддержки пациентов.
Программа поддержки пациентов являются разновидностью систем организованного сбора данных, при которых держатель регистрационного удостоверения собирает данные, относящиеся к использованию лекарственного препарата большими группами пациентов. Примерами пострегистрационных программ поддержки пациентов являются программы мониторинга заболеваний, мониторинга пациентов, сбора информации о приверженности пациентов лечению, мониторинга в рамках систем компенсации (возмещения).
7.2.2.4. Подозреваемые нежелательные реакции, связанные с дефектом качества или фальсифицированными лекарственными препаратами.
7.2.2.5. Подозреваемая передача инфекционного агента через лекарственный препарат.
Инфекционным агентом считается любой микроорганизм, вирус или инфекционная частица (например, прион, протеин, передающие трансмиссивную губчатую энцефалопатию), патогенные или непатогенные.
Подозрение на факт передачи инфекционных агентов через лекарственный препарат рассматривается как серьезная нежелательная реакция, подлежащая срочному репортированию в соответствии с требованиями законодательства государств-членов. Данное требование распространяется также на вакцины.
Передача возбудителя инфекции может подозреваться на основании клинических признаков или симптомов, а также лабораторных результатов исследований, указывающих на наличие инфекции у пациента, подвергшегося воздействию лекарственного препарата. Следует уделять особое внимание обнаружению инфекций или возбудителей инфекций, о которых имеется информации, что они способны передаваться через лекарственный препарат, но при этом следует учитывать также и риск появления неизвестных возбудителей.
Оценку подозреваемой передачи инфекционного агента посредством лекарственного препарата следует проводить с особой осторожностью и обеспечивать, насколько это возможно, разграничение причин инфицирования (например, инъекция или прием), источника инфекции (например, контаминация лекарственного препарата) и клинического состояния пациента на момент предполагаемого инфицирования (иммунодепрессивное состояние или предшествующая вакцинация).
Подтверждение контаминации (включая несоответствующую инактивацию или ослабление вирулентности (аттенуацию) возбудителей инфекции как активных веществ) подозреваемого лекарственного препарата повышает степень доказательности передачи возбудителя инфекции и подозрения на наличие дефекта качества лекарственного препарата.
7.2.2.6. Период между подачей заявления на государственную регистрацию лекарственного препарата и получением удостоверения о его государственной регистрации.
незамедлительного представления данной информации уполномоченному органу государства-члена, который проводит экспертизу и регистрацию лекарственного препарата.
7.2.2.7. Период после приостановления действия или отзыва регистрационного удостоверения лекарственного препарата.
Держатель регистрационного удостоверения должен продолжать собирать сведения о подозреваемых нежелательных реакциях, связанных с рассматриваемым лекарственным препаратом, после приостановления действия его регистрационного удостоверения с выполнением репортирования в случаях, которые удовлетворяют критериям срочного репортирования.
7.2.2.8. Составление отчетов в период чрезвычайных ситуаций в сфере здравоохранения.
7.3.1. Информация о подозреваемых, взаимодействующих и сопутствующих лекарственных препаратах
7.3.2. Подозреваемая нежелательная реакция
7.3.3. Описание нежелательной реакции и оценка причинноследственной связи
Уполномоченные органы государств-членов и держатели регистрационных удостоверений вправе сделать комментарии в отношении характера и оценки причинно-следственной связи между подозреваемым лекарственным препаратом и нежелательной реакцией дополнительно к оценке причинно-следственной связи, которую сделал первоисточник (репортер), если эта оценка представлена.
7.3.4. Результаты анализов и инструментальных исследований
В описании нежелательной реакции следует фиксировать результаты анализов и процедур, выполненных с целью диагностики или подтверждения реакции (явления) (включая анализы, проведенные для исследования причины, не связанной с лекарственным препаратом (например, серологические анализы на инфекционный гепатит при подозрении на гепатит, вызванный лекарственным препаратом)). Следует сообщать о положительных и об отрицательных результатах анализов и инструментальных исследований.
7.3.5. Последующая информация
Следует учитывать как значительные изменения информации о нежелательных реакциях любые ситуации, при которых по отдельным случаям нежелательных реакций происходит понижение критериев серьезности и (или) оценки причинно-следственной (например, последующая информация приводит к изменению критериев серьезности с серьезной нежелательной реакции на несерьезную или оценка причинно-следственной связи изменяется с имеющей какой-либо уровень взаимосвязи на сомнительную взаимосвязь) и сообщать о таких случаях согласно требованиям к срочному представлению информации о нежелательных реакциях.
7.3.6. Аннулирование случаев
7.4. Сотрудничество со Всемирной организацией здравоохранения
Ключевые слова: клинические исследования лекарственного препарат для медицинского применения, нежелательные явления, нежелательные реакции, фармаконадзор
Основные термины (генерируются автоматически): нежелательная реакция, территориальный орган, лекарственный препарат, РФ, CRO, здоровье пациента, нежелательное явление, прием испытуемого, причинно-следственная связь, административная ответственность.
Читайте также: