Старение организма и днк сообщение
Обновлено: 02.07.2024
Еще философы и врачи Древней Греции спорили о том, является ли старение болезнью, или это просто естественный процесс. В сборнике сочинений "Корпус Гиппократа" утверждалось, что старение необратимо приводит к слабости, утрате различных способностей и в конечном счете к смерти – т.е. греки рассматривали это как прогрессирующую и неизлечимую болезнь.
Позже римский врач Гален оспорил это мнение. Он считал, что заболевания являются отклонением от нормальной жизнедеятельности, в то время как старение – универсальный процесс, поэтому его скорее можно отнести к естественному течению жизни, чем к заболеванию.
Эти две точки зрения формируют два полюса вечного вопроса, ответ на который до сих пор так и не появился.
Но в отличие от Галена и Гиппократа, современные ученые имеют намного больше представлений о старении и биологических процессах, лежащих в его основе. Пример этого – легендарная биологическая работа о ключевых признаках старения (перевод на русский язык).
Концепция клеточного старения
Концепция клеточного старения является важным аргументом в этом неразрешимом споре.
Когда клетки вступают в период физиологического старения, они начинают высвобождать различные воспалительные факторы и ферменты, разрушающие ткани, вокруг которых они находятся. Иммунные клетки, в свою очередь, находят этих "стареющих вредителей" и уничтожают. Но если работа иммунной системы нарушается, то стареющие клетки начинают накапливаться и все сильнее изменять окружающие ткани, вызывая старение организма в целом и возрастные заболевания в частности.
Клеточное старение происходит постоянно и во многих тканях. Но скопление стареющих клеток кожи, вызывающих морщины, почему-то привычно называть "естественным процессом", а скопление таковых в сосудах и последствия этой деятельности мы называем сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Беспорядок в классификации
Примерно с XIX века весь медицинский мир пользуется специально разработанной Международной классификацией болезней (МКБ). Она разрабатывается Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и позволяет универсально и на одном языке кодов распределять медицинские диагнозы и процедуры.
Некоторые ученые предлагают внести изменения в современную МКБ. По их мнению, в ней должны быть представлены и учтены все категории заболеваний, связанные со старением. В настоящее время такой систематизации не существует.
Например, в 10-рй версии МКБ появился диагноз саркопения – возрастное дегенеративное изменение скелетной мускулатуры. Однако подобных диагнозов не существует для многих внутренних органов.
Таким образом, одни возрастные состояния классифицированы и учтены, в то время как другие не взяты во внимание и забыты. Это означает, что для каких-то заболеваний может быть упущено и лечение.
Диета и физические упражнения могут быть во многом эффективны для замедления старения. Но есть отдельные группы ученых, разрабатывающих фундаментальные препараты, которые могли бы предотвращать или даже обращать вспять некоторые из процессов клеточного старения. Некоторые из них даже вступают в клинические исследования, т.е. испытания эффективности и безопасности на людях.
Но если некоторые заболевания не учтены в МКБ, то их лечение тоже невозможно. Нет болезни – нет лечения.
МКБ регулярно обновляется и расширяется вместе с изменениями в научно-медицинском прогрессе. Следующее такое издание планируется выпустить 1 января 2022 года.
Будем надеяться, что ВОЗ учтет предложения ученых-медиков и биологов по классификации заболеваний, связанных со старением.
В ДНК появляются ошибки
Один из видов повреждений, возникающих вместе со старением, — ошибки, которые начинают появляться в нашей ДНК. Когда ДНК реплицируется, ее код может не всегда копироваться правильно, в итоге некоторые ее части могут быть написаны с ошибками, а целые разделы могут быть случайно вставлены или удалены. Причем эти ошибки не всегда улавливаются механизмами в нашем организме, которые восстанавливают ДНК .
Генетический код — это инструкция для клетки, поэтому по мере накопления ошибок они могут нанести ущерб
Если со временем инструкции становятся неясными или неправильными, это может привести к разрушению клетки и даже к тому, что она станет злокачественной. Ученые обнаружили, что многие клетки в старых тканях имеют много накопленных генетических повреждений. Если исследователи смогут выяснить, как усовершенствовать механизм восстановления ДНК, они смогут улучшить и, возможно, замедлить процесс старения.
Неправильная экспрессия генов
Определенные части ДНК считываются и преобразуются в физические черты. Группа белков в клетках контролирует, какие гены в конечном итоге экспрессируются, — процесс называется эпигенетической модерацией , и именно он гарантирует, что клетки вашей кожи будут отличаться от клеток мозга, даже если они используют один и тот же набор ДНК .
Однако по мере того как мы стареем, белки, связанные с ДНК, становятся более рыхлыми и менее точными, и гены начинают экспрессироваться, когда этого не должно происходить, или замалчиваются по ошибке. В итоге некоторые необходимые белки не производятся, а вредные ненужные — наоборот. Например, если непреднамеренное изменение приводит к подавлению гена, который помогает подавлять опухоли, клетки могут неконтролируемо перерасти в рак. Ученые обнаружили, что устранение этих типов ошибок в экспрессии генов может улучшить некоторые неврологические эффекты старения у мышей, например ухудшение памяти.
Теломеры могут укорачиваться
Теломеры — это защитные колпачки на концах каждой цепи ДНК. Некоторые ученые сравнивают их с пластиковыми кончиками шнурков, которые предохраняют их от износа. Некоторые исследования показывают, что каждый раз, когда клетки делятся, кончики хромосом становятся чуть короче . Когда теломеры теряются, хромосомы становятся нестабильными, и возникают всевозможные проблемы. Наиболее примечательно то, что хромосомы не могут правильно реплицироваться и в конечном итоге становятся фрагментированными или у них появляются лишние части, которых там быть не должно. Такие аномалии обычно убивают клетки или делают их опасными.
Ученые выяснили, как повысить уровень теломеразы — фермента, который может увеличить длину теломер — у мышей, и их исследование показало, что это может продлить продолжительность жизни грызунов. Когда ученые снижали уровень теломеразы у мышей, продолжительность их жизни становилась короче.
Белки становятся менее стабильными и точными в своих ролях
С возрастом же наши тела теряют способность устранять старые белки
Когда наши тела не могут перерабатывать неиспользуемые белки, они накапливаются и могут стать токсичными. Накопление белка является одним из основных признаков болезни Альцгеймера : белки, называемые бета-амилоидными агрегатами в головном мозге, приводят к потере нервных клеток.
Клетки не умирают, когда должны
Когда клетки подвергаются стрессу и повреждаются, они иногда перестают делиться и становятся устойчивыми к смерти — превращаются в то, что ученые называют зомби-клетками , которые могут инфицировать другие клетки поблизости и распространять воспаление по всему телу. Такие клетки также называются стареющими клетками .
Со временем и возрастом стареющие клетки накапливаются, и ученые обнаружили, что устранение стареющих клеток у пожилых мышей, по-видимому, обращает вспять некоторые эффекты старения . Точно так же, когда стареющие клетки вводили молодым мышам, они оказывали изнурительное и воспалительное действие и наносили ущерб общему здоровью. В настоящее время разрабатывается несколько препаратов, называемых сенолитиками, которые должны уменьшать количество стареющих клеток у пожилых людей для лечения возрастных заболеваний.
Неисправности в механизме производства энергии
Энергию в клетках, превращая кислород и пищу в энергию, производят митохондрии , и по мере старения организма и его клеток эти миниатюрные электростанции становятся все более неэффективными и нефункциональными . Если же они не функционируют должным образом, они могут производить измененную форму кислорода, которая может вызвать повреждение ДНК и белков.
В исследовании, опубликованном в журнале Nature, ученые смогли обратить вспять появление морщин у мышей, восстановив функцию их митохондрий.
Обмен веществ может нарушиться
Клетки должны адаптироваться к доступному количеству питательных веществ, поэтому, если существует дисбаланс способности клетки воспринимать или обрабатывать питательные вещества, появляются проблемы.
С возрастом клетки становятся менее точными при определении количества глюкозы или жира в организме , поэтому некоторые виды жиров и сахаров не обрабатываются должным образом. То есть в стареющих клетках накапливается чрезмерное их количество не потому, что пожилые люди потребляют много жира, а потому, что клетки не переваривают его должным образом. В итоге это может повлиять на путь передачи инсулина и IGF-1, которые играют большую роль в возникновении диабета.
Именно поэтому возрастной диабет — это довольно распространенное явление: организм пожилых людей больше не может должным образом усваивать все, что они едят.
Почти все ткани в той или иной степени обновляются, но скорость такого обновления с возрастом замедляется, что является одной из причин накопления повреждений. Стволовые клетки — это клетки, которые могут превращаться в разные типы клеток нашего тела. Во многих тканях они действуют как внутренняя система восстановления, восполняя поврежденные или мертвые клетки . С возрастом стволовые клетки истощаются и становятся менее активными, а это означает, что они больше не могут делиться так быстро. Истощение стволовых клеток означает, что ткани, которые должны обновляться, на самом деле больше не делают этого.
Ученые пока не понимают связи между этими девятью согласованными признаками старения, но, по словам *Мануэля Серрано *, одного из авторов статьи, сейчас многие ученые занимаются подобными исследованиями.
Когда ученые в достаточной мере узнают о процессах, лежащих в основе старения, они смогут создавать более эффективные методы лечения, которые могут влиять на то, как мы стареем , и лечить возрастные заболевания.
За последние 100 лет средняя продолжительность жизни человека в развитых странах выросла почти вдвое. На это есть объективные причины: уменьшение детской смертности, лечение большинства острых болезней, рост качества жизни, существенное снижение числа смертей по небиологическим причинам, таким как война. Но за последние несколько десятков лет продолжительность жизни увеличилась не так уж сильно, так как человечество исчерпало все простые методы увеличения срока жизни: гигиена, вакцины, антибиотики, здоровый образ жизни. В некоторых странах продолжительность жизни даже уменьшилась, потому что люди начали питаться более дешевой калорийной пищей, что приводит к эпидемиям ожирения. Кроме того, увеличение срока жизни вовсе не гарантирует ее качество. Раньше люди умирали от инфекций в раннем возрасте. Теперь очень многие имеют шанс дожить до глубокой старости.
Но жить активной и полной жизнью в этом возрасте смогут далеко не все. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), среди десяти ведущих причин смертности в настоящее время лидируют возрастзависимые заболевания: ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт, рак, сахарный диабет. Старение является главным фактором риска для этих и многих других социально значимых хронических заболеваний, включая нейродегенеративные, а именно сосудистую деменцию, болезни Альцгеймера и Паркинсона. В среднем к 50 годам у человека два хронических заболевания, а к 70 годам их уже семь. И если бы эти болезни не были смертельными, человек в глубокой старости приобретал бы весь возможный букет возрастзависимых заболеваний. Поэтому старение можно рассматривать как скрытый, доклинический этап возникновения и протекания этих заболеваний.
Начало старения
Чтобы победить старение и научиться вести полноценную жизнь в пожилом возрасте, необходимо понять, с чем именно мы боремся. И тут нет простого однозначного ответа.
Из оплодотворенной яйцеклетки мы вырастаем в организм, рождаемся и развиваемся, чтобы оставить потомство. Этот процесс физиологического, репродуктивного и психологического созревания индивида называется взрослением. Период оптимальной производительности человека приходится примерно на 20–40 лет: в это время он дает жизнь детям, обеспечивает их выживание, воспитывает их и дает им образование. После этого с точки зрения эволюции мы уже не нужны и можем спокойно умирать.
Старение – процесс многоуровневый. Мы утрачиваем сразу множество функций и стареем на всех уровнях: молекулярном, клеточном, тканевом, функциональном, психологическом. Нельзя выделить одну причину или следствие старения. Не существует особых генов, гормонов или органов, нацеленных эволюцией на реализацию программы старения. Старение, как и болезни, является лишь следствием разрегулировки механизмов самоподдержания живой системы и не привносит ничего принципиально нового в организацию нашего тела.
Причины старения
Раньше была популярна идея, что мы живем в окисляющей среде, которая является основным двигателем старения. Согласно этой идее, клетки тела просто не могут не начать накапливать окислительные повреждения, и именно они вызывают различные заболевания, связанные со старением. В конце 1990-х годов многие верили в то, что, если установить защиту против окислительных повреждений и повреждений свободными радикалами (любые молекулы или атомы, содержащие один или несколько неспаренных электронов на внешнем электронном уровне), можно защититься от старения. В магазинах до сих пор продаются пищевые добавки-антиоксиданты. Но в 2000-х годах эту теорию экспериментально проверяли на животных, добавляя антиоксиданты в пищу. Теория оказалась неверной: хотя окисление действительно происходит, оно не играет роли в процессе старения.
Рассмотрим основные механизмы старения.
Генные мутации. В ходе человеческой жизни сменяется множество поколений клеток организма. Они размножаются посредством деления. В ядрах клеток находятся хромосомы, предназначенные для хранения, реализации и передачи из поколения в поколение генетической программы развития и функционирования организма. Хромосомы состоят из двухцепочечных молекул ДНК. Цепочки ДНК построены из четырех букв (азотистых оснований) по принципу комплементарности: против аденина (A) всегда стоит тимин (T) и наоборот, а против гуанина (G) всегда стоит цитозин (С). Каждый участок ДНК – ген – определяет, как будут строиться белки, выполняющие в организме те или иные функции. В течение жизни некоторые гены случайно или повреждаясь под воздействием внешних неблагоприятных факторов изменяют структуру и активность. Эти изменения в геноме называются мутациями. За долгие годы мутации постепенно накапливаются, что приводит к сбоям в работе организма.
Но некоторые гены изменяют свою активность, не меняя первичной структуры, – эти изменения называются эпигенетическими. Например, к цитозину – одному из азотистых оснований ДНК – может присоединиться метильная группа, и это будет влиять на выработку того или иного белка в определенный момент времени. Это естественный процесс, благодаря которому клетки печени, например, имеют свой профиль активных генов по сравнению с нейронами головного мозга, несмотря на то что последовательность ДНК всех клеток тела одинаковая. Однако в ответ на стресс, воспаление, при укорочении или повреждении хромосом в процессе деления клеток эпигенетический профиль клетки может меняться, что приводит к возрастному изменению активности генов, в том числе жизненно важных.
В 1957 году эволюционный биолог Джордж Кристофер Уильямс предположил, что некоторые гены в разном возрасте дают разный эффект: если в молодом возрасте они чрезвычайно важны для выживания, то в старости только вредят. Например, ген, увеличивающий фиксацию кальция в костях, снижает риск переломов в молодости, но увеличивает риск остеоартрита в старости из-за чрезмерной кальцификации суставов. Эта идея известна как антагонистическая плейотропия.
Укорочение теломер. Когда клетка делится, дочерняя цепь ДНК, образуемая на матрице родительской ДНК, становится несколько короче из-за особенностей работы фермента – ДНК-полимеразы. Дело в том, что ДНК-полимераза не может начать работу с нуля (соединить два свободных нуклеотида). Для нее на самом кончике ДНК специально создается РНК-затравка, к которой она начинает присоединять ДНК-нуклеотиды. Впоследствии РНК-затравка расщепляется, и генетическая информация о кончике хромосомы утрачивается. В череде клеточных делений концы хромосом становятся все более короткими и в определенный момент воспринимаются как повреждение ДНК, которое останавливает деление клетки.
Клетка с поврежденной ДНК в норме не делится, чтобы не переродиться в опухолевую. Это явление неспособности клетки с короткими теломерами делиться носит название клеточного старения. Поэтому на концах хромосом у млекопитающих расположены бессмысленные повторы, образующие теломеры, которые периодически достраиваются ферментом теломеразой. Однако теломераза после рождения выключается во всех клетках, кроме половых и некоторых стволовых. Поэтому с каждым делением клеток теломеры укорачиваются. К концу человеческой жизни они становятся настолько короткими, что каждое последующее деление ставит под угрозу генетическую информацию. Когда это происходит, прекращается деление, например, стволовых клеток и, как следствие, регенерация тканей.
Ухудшение качества белков. Со временем происходит нарушение круговорота внутриклеточных белков: поврежденные белки перестают заменяться новыми и накапливаются в организме. А внеклеточные белки, которые практически не обновляются, со временем образуют сшивки. Из-за них ткани становятся жесткими и неэластичными. Отсюда появление морщин, легочной недостаточности, повышенного артериального давления.
В неделящихся клетках (клетки сердечной мышцы, нейроны, которые не заменяются другими в течение почти всей жизни) постепенно скапливаются агрегаты (сгустки) белков, которые нарушают внутриклеточный трафик в цитоплазме, а некоторые из этих клеток довольно протяженные. Белки скапливаются и в эндоплазматической сети – внутренней транспортной и сортировочной системе клетки. Стресс эндоплазматической сети (это похоже на пробку на дороге), в свою очередь, запускает клеточное старение или гибель. Нередко сбиваются в агрегаты и белки вне клеток, бляшки амилоида и тяжи тау-белка в межклеточном пространстве головного мозга связывают с болезнью Альцгеймера – неизлечимой формой возрастной нейродегенерации.
Ослабление биологических барьеров. Ключевую роль для поддержания постоянства параметров внутренней среды играют биологические барьеры, которые находятся в кишечнике, стенке сосудов, коже, между головным мозгом и кровотоком. При старении эти барьеры нарушаются, и через них проникают инфекции, нежелательные молекулы или токсины. Это служит причиной разнообразных болезней: воспалений в стенке желудочно-кишечного тракта, атеросклероза и так далее.
Борьба со старением
Хотя мы знаем о старении довольно много, этого недостаточно, чтобы эффективно и безопасно вмешиваться в эти процессы. Однако некоторые успешные эксперименты поставила сама природа. Так, полярная акула живет 400 лет. А голый землекоп почти не болеет раком, нечувствителен к боли и в неволе доживает до 30 лет, что необычайно долго для грызуна его размеров (13 см): лабораторная мышь живет около трех лет (10 см). По человеку довольно хорошо видно, сколько ему лет, чего не скажешь о голом землекопе: крайне тяжело определить по его внешнему виду, сколько он прожил. Считается, что долголетие землекопа обусловлено активным восстановлением поврежденных оснований ДНК. Более того, есть предположение, что голый землекоп является неотеническим животным – развитие его организма останавливается на стадии новорожденного. А самым удивительным долгожителем считается летучая мышь ночница Брандта: при массе тела всего в 5 грамм она доживает в дикой природе до 40 лет – обычно долго живут те звери, которые имеют наибольшую массу. Ученые расшифровывают геномы животных-долгожителей, что позволяет устанавливать новые генетические причины долголетия.
Также можно изучать генетику болезней, которые напоминают ускоренное старение человека. Например, при синдроме Хатчинсона – Гилфорда дети доживают примерно до 15 лет: у них выпадают волосы, появляется большое количество морщин, остеопороз. Этот синдром обусловлен мутацией в гене LMNA: из-за нее в клетках накапливается дефективный белок, что приводит к деформации мембран клеточных ядер (где хранятся хромосомы) и сбою многих эпигенетических процессов. Если взять накопление этого белка под контроль, возможно, некоторые дегенеративные процессы удастся замедлить.
В 2009 году Нобелевскую премию по физиологии или медицине присудили Элизабет Блэкбёрн, Кэрол Грейдер и Джеку Шостаку за открытие теломеразы – фермента, способного достраивать теломеры. Доступ к теломеразе имеют только зародышевые и стволовые клетки. Появилась идея, что если дать другим клеткам доступ к активной теломеразе, то они смогут достраивать теломеры, и старение замедлится. Но эта стратегия не сработала. Оказалось, что укорачивание теломер – это барьер для роста раковых опухолей: из-за установления ограничения на количество возможных делений клетки начинающейся опухоли труднее превратиться в по-настоящему злокачественную. Как только клетка получает неограниченный доступ к теломеразе, она начинает неограниченно делиться, и велик риск стать раковой.
Один из возможных способов продления жизни – редактирование генома. В экспериментах с животными ученые активировали отдельные гены или вносили в них изменения, что иногда приводило к существенному увеличению продолжительности жизни. Эксперименты на мышах показали, что редактирование генома на основе факторов, удлиняющих теломеры или перепрограммирующих обычные клетки в стволовые, способно удлинять жизнь. Банкирование стволовых клеток костного мозга в молодом возрасте с последующим их введением в старости у мышей также способствовало продлению жизни.
На сегодня единого лекарства от старения нет. Даже эксперименты на животных не дают уверенных результатов. Мы знаем, что необходимо комплексное воздействие на различные системы организма, чтобы продлить жизнь и одновременно улучшить ее качество. Можно увеличить устойчивость организма к какому-то стрессу. Можно убрать какие-то повреждения в ДНК. По отдельности эти вмешательства будут малоэффективны, но в совокупности они могут повысить качество жизни. Поэтому нужно систематизировать наши знания о старении, оценить вклад каждого из известных сегодня механизмов старения в долголетие целого организма и создать на этой основе математическую модель старения и долголетия человека. Нужны более точные и безопасные методы редактирования генома человека. Необходимы масштабные клинические исследования фармацевтических препаратов, биодобавок, диет, образа жизни с комплексной оценкой биологического возраста, возрастзависимых заболеваний и смертности от разных причин.
Об авторе:
Алексей Москалев – доктор биологических наук, заведующий лабораторией молекулярной радиобиологии и геронтологии Института биологии Коми НЦ УрО РАН, заведующий кафедрой экологии Сыктывкарского государственного университета, заведующий лабораторией генетики продолжительности жизни и старения в МФТИ.
Прежде чем разбираться в процессе омоложения, попытаемся понять, что такое старение. Обычно под старением понимают процесс, при котором постепенно нарушаются и теряются важные функции организма, в том числе способность к размножению и регенерации. Относительно причин старения выдвигаются различные гипотезы, которые можно разделить на две группы. Приверженцы первой утверждают, что процесс обусловлен некой программой, заложенной эволюцией, причём эту программу можно замедлить или сломать. Приверженцы второй группы возражают: никакой специальной программы не существует, однако со временем накапливаются повреждения и поломки во всех структурах организма, что и приводит к старению.
Вне зависимости от правоты тех или других, процессы старения одинаковы для всех. Так, со временем в ДНК возникают мутации, хуже регулируется экспрессия генов, в клетках накапливаются агрегаты повреждённых белков и липидов. Кроме того, реже происходит деление клеток, и свои функции они выполняют менее эффективно, что в свою очередь ведёт к замедлению регенерации органов, уменьшению мышечной массы, ослаблению иммунитета, снижению умственных способностей и пр. Перечисленные изменения — всего лишь малая толика всех, не слишком приятных процессов, которые происходят в стареющем организме. Список этих физиологических проблем наводит на невесёлые размышления. Но сотни исследователей по всему миру трудятся над возвращением молодости. И, надо сказать, достигли некоторых успехов.
Возраст клетки
Для клеток различают три возраста:
фактический (или хронологический) — время от первого деления клетки до её смерти (совпадает с возрастом организма);
репликативный — количество делений, через которое прошла клетка;
биологический (эпигенетический) — его определяют на основе анализа 353 областей ДНК, в которых по мере старения организма накапливается большое количество эпигенетических меток — метильных групп СН3. Обычно он совпадает с хронологическим возрастом (с 96-процентной точностью). Но, например, ткань молочной железы биологически старше всего остального организма на два-три года.
Продлить молодость и. начать сначала
Одним из немаловажных успехов биологов было увеличение продолжительности жизни лабораторных животных — круглого червя Caenorhabditis elegans, мушки Drosophila melanogaster и мыши Mus musculus. Использовали два подхода: искусственно вызванные мутации в определённых генах и специальную низкокалорийную диету.
Гены, влияющие на продолжительность жизни, находят экспериментально и затем пытаются понять механизм их действия. К настоящему моменту обнаружено уже несколько десятков таких генов — как у различных лабораторных животных, так и у человека.
Клоны альбиносов шпорцевой лягушки (самцы), полученные переносом клеточных ядер из эмбрионов альбиноса в яйцеклетки самок лягушек обычной зелёной окраски. Все клоны генетически идентичны, как однояйцевые близнецы. Фото из статьи: John Gurdon “Nuclear reprogramming in eggs”, Nature Medicine. V. 15. № 10. 2009
Широко известны эксперименты другого нобелевского лауреата 2012 года — японца Синьи Яманаки. Он получал индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) * из фибробластов взрослого организма с использованием всего лишь четырёх транскрипционных факторов. Казалось, вот-вот наступит новая эра регенеративной медицины. Однако, увы, по ряду причин ИПСК пока не удаётся широко использовать. Например, они способны образовывать опухоли или иногда при их дифференцировке и превращении во взрослую клетку проявляются некоторые генетические нарушения, да и процент успешно перепрограммировавшихся клеток весьма невелик.
Схема классических экспериментов: клонирование лягушки Джоном Гёрдоном и получение ИПСК методом Синьи Яманаки
В экспериментах обоих нобелевских лауреатов омоложение клеток происходит с потерей специализации (этот процесс называется дедифференцировкой). Но, оказывается, процесс старения можно обратить вспять, сохранив специфические клеточные функции.
Молодые и профориентированные
Модель гетерохронического парабиоза. Мышей сшивают, создавая единую кровеносную систему. Серая мышка — старая, белая — молодая
В 2014 году биологи из Гарвардского университета под руководством Ли Рубин и Эмми Уэгерс (Lee Rubin и Amy Wagers), используя гетерохронический парабиоз, выявили фактор роста и дифференцировки 11 (grow differentiation factor11) — гормон GDF11, который обращает старение вспять в большинстве тканей. GDF11 синтезируется в организме, но его уровень снижается с возрастом. Журнал Science назвал эту работу первой демонстрацией фактора омоложения.
Другая группа из Гарварда в соавторстве с коллегами из научных центров Калифорнии тоже использовала модель гетерохронического парабиоза и сосредоточилась на эффектах, возникающих при воздействии молодой крови на мозг. Выяснилось, что в определённых областях мозга мыши стали появляться новые нейроны, которые в норме возникают только у молодых особей. (Интересно, что во всех экспериментах с гетерохроническим парабиозом молодые мыши стареют.)
Механизмы описанных эффектов на сегодняшний день до конца не ясны. Биологи предполагают, что в эти процессы вовлечены как стволовые клетки, так и различные ростовые факторы, цитокины и др.
Воздействие на определённые гены. При изучении молекулярных признаков старения, как правило, бывает не вполне ясно, что является собственно старением, а что — его следствием. Чтобы провести подобное разграничение, исследователи обычно используют генетические манипуляции с сигнальными путями внутри клетки. Возьмём, например, сигнальный путь фактора NF-kB — белкового комплекса, контролирующего транскрипцию ДНК. Он участвует в клеточном ответе на стресс, свободные радикалы, бактерии, вирусы и др. При сравнении старых и молодых тканей мыши и человека биологи обнаружили, что в постаревших тканях уровень экспрессии генов, регулируемых сигнальным путём NF-kB, повышается. Этот факт породил гипотезу о том, что сигнальный путь NF-kB необходим для поддержания возрастного фенотипа. Для проверки этой гипотезы Томас Рэндо и Говард Чэнг (Thomas Rando и Howard Chang) из Стэнфордского университета создали трансгенных мышей, в коже которых сигнальный путь NF-kB в определённый момент можно было подавлять. В своей статье в журнале Cell авторы пишут, что, когда мыши постарели и стали заметны такие признаки старения, как истончение кожи, был включён ген ингибитора NF-kB. Это привело к заметному омоложению клеток кожи, маркеры клеточного старения исчезли, к стволовым клеткам вернулась изначальная способность к делению и восстановились утратившиеся слои кожи.
Знакомьтесь, эпигенетика
Иллюстрация гипотезы, объясняющей различия между омоложением и перепрограммированием клеток. При омоложении клетки подвергаются кратковременному воздействию факторов перепрограммирования, поэтому теряют только те признаки, которые менее устойчивы (возраст). При длительном воздействии этих факторов клетки теряют даже устойчивые признаки (специализацию)
Возможен и третий вариант: переход из состояния эпигенетической нестабильности сразу в клетку другого типа. Например, существуют способы превращения фибробластов в кардиомиоциты или в нейроны с использованием всего лишь нескольких транскрипционных факторов.
Словарик к статье
Экспрессия гена — процесс, в ходе которого ген преобразуется в функциональный продукт — белок (или РНК). Экспрессия гена происходит в несколько стадий: 1) транскрипция — синтез РНК с использованием ДНК в качестве матрицы; 2) трансляция — синтез белка с использованием РНК в качестве матрицы; 3) посттрансляционная модификация белка — химическое изменение белка после его синтеза (присоединение различных химических групп, разрезание и т. п.).
Эпигенетические метки (маркеры) — химические группы, изменяющие экспрессию генов, но не затрагивающие последовательность ДНК. К эпигенетическим меткам относят метилирование (присоединение к ДНК CH3-группы). Чаще всего метилирование приводит к инактивации гена (подавлению экспрессии). С возрастом распределение метильных групп в геноме меняется.
Транскрипционные факторы — белки, контролирующие синтез мРНК на матрице ДНК (транскрипцию). Транскрипционные факторы способны как повышать, так и снижать экспрессию гена.
Теломеры — концевые участки хромосом. В каждом цикле деления клетки теломеры укорачиваются. Этот феномен — один из важнейших факторов старения.
Тканеспецифичные стволовые клетки — клетки различных тканей и органов, отвечающие за их обновление (замещают погибшие клетки).
Сигнальный путь — последовательность молекул, посредством которых информация от клеточного рецептора передаётся внутри клетки. Сигнал передаётся от молекулы к молекуле в строго определённом порядке, что и позволяет говорить о сигнальном пути.
* Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки — клетки взрослого организма, которые с помощью генетического перепрограммирования вернули в эмбриональное состояние.
Читайте также: