Эпигенетика и рак реферат

Обновлено: 04.07.2024

В опытах на животных показано, что сниженная калорийность питания матери эпигенетически индуцирует усиление возрастной непереносимости глюкозы у поросят [12]; добавка бетаина беременным свиньям увеличивает содержание холестерина в печени неонатальных поросят посредством эпигенетических правил метаболических генов холестерина [13]. Долгосрочное потребление высоких доз никотинамида (витамина РР) самками крыс, в том числе при беременности, может быть фактором риска метаболических аномалий у потомства, связанных с метилированием генов и инсулинорезистентностью, а фолиевой кислоты — увеличивает опухолевый генез молочной железы, но снижает риск колоректального рака и ряда врожденных дефектов сердца у потомства [14—16]. Введение 150 мг фолиевой кислоты в яйца улучшает рост бройлеров и укрепляет взаимосвязь между иммунной функцией и эпигенетической регуляцией иммунных генов путем изменения конформации хроматина и метилирования промотеров гистонов [17]. У людей эффект воздействия фолиевой кислоты на эпигенетическую регуляцию фосфоенолпируваткарбоксикиназы — ключевого фермента в образовании глюкозы из пировиноградной кислоты и гомеостаза глюкозы зависит от периода жизненного цикла и пола [18]. Материнский статус фолата, регулируемый диетическими и генетическими факторами на ранних стадиях беременности, предположительно может влиять на риск расстройств аутистического спектра у людей, однако данные об эпигенетическом воздействии пока ограниченны [19].

Таким образом, сердечно-сосудистая патология, ожирение, аутоиммунные проявления, сахарный диабет (СД) и предположительно аутизм эпигенетически связаны с образом жизни матери, пренатальным и постнатальным периодами, относимыми к критическим в отношении здоровья в будущем, и могут регулироваться такими пищевыми компонентами, как фолаты и фолиевая кислота.

Эпигенетические механизмы старения. Старение как совокупность изменений, постепенно увеличивающих вероятность смерти, с эпигенетической точки зрения характеризуется воспроизводимым в независимых выборках гипометилированием CpG-последовательностей [20]. Возрастные изменения эпигенетических меток могут приводить к снижению иммунной функции, что способствует увеличению заболеваемости пожилых людей, для поддержания здоровья которых здоровый образ жизни (ЗОЖ) на протяжении всей жизни, учитывая пожизненную эпигеномную регуляцию во врожденных иммунных клетках, в лимфоцитах Т- и В- под действием внутренних и внешних факторов, может быть самым эффективным способом профилактики заболеваний [21, 22].

Одним из примеров профилактики возрастных изменений может служить длительный прием фолиевой кислоты пожилыми здоровыми людьми, вызвавший глобальное метилирование ДНК, причем, несмотря на препозицию связи нейродеструктивных процессов с аберрантным метилированием ДНК в лейкоцитах, когнитивные способности пожилых только улучшились [26]. Однако не только внешние воздействия, но и генетические факторы влияют на эпигеномные изменения. Так, в лонгитюдном исследовании психических расстройств у пожилых жителей Австралии (n=1863) показано, что метилирование и модификация связи между депрессией и метилированием ДНК находятся под влиянием генетических вариантов ангиотензинпревращающего фермента, играющего ключевую роль в регуляции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [27].

Выявленные к 2011 г. эпигенетические механизмы, обеспечивающие влияние элементов образа жизни и среды на здоровье. К 2011 г. стало известно, что потребление фолатов, эпигаллокатехин-3-галлатов зеленого чая, селена, а также физическая активность, табакокурение, материнская диета и табакокурение матери во время беременности, вредное потребление алкоголя, воздействие поллютантов окружающей среды (мышьяк, хром, аэрозоли, бензол, полициклическихе ароматические углеводороды и стойкие органические соединения), а также старение, психологический стресс и сменная работа оказывают влияние на экспрессию генов путем изменения метилирования ДНК. Потребление полифенольных соединений и селена с пищей, а также физическая активность ведут к ковалентной модификации (ацетилированию) гистоновых белков. Физическая активность, курение сигарет и внутриутробные условия, в частности связанные с курением табака матерью во время гестации, регулируется экспрессией miРНК путем метилирования ДНК в miРНК локусах [33].

Эпигенетические механизмы воздействия ЗОЖ как интегрального показателя на здоровье. ЗОЖ в совокупности его элементов также может играть определенную роль в регуляции метилирования ДНК. Так, выявлены высокие уровни индекса глобального метилирования ДНК и гена TNF-α противовоспалительного цитокина в белых клетках крови в группе здоровых молодых людей (n=156) со средней нормальной массой тела, соблюдающих ЗОЖ, против контрольной группы с метаболическими нарушениями. Среди элементов ЗОЖ 1-й группы выявлены потребление рационального количества энергии и микроэлементов с пищей, большее число занимающихся спортом лиц и меньшее число курящих [38]. С другой стороны, пациенты с СД 1-го типа (Чили) без осложнений относительно контрольной группы без СД показали достоверно более высокий уровень метилирования промотора гена TNF-α [39].

Функциональная значимость эпигенетических механизмов как интерфейса между модификациями образа жизни и фенотипическими изменениями подчеркивается обширным перепрограммированием эпигенома диетой и физическими упражнениями. У мышей физические нагрузки и двигательная активность благодаря их защитным эффектам на фоне питания фастфудом, для которого характерно высокое содержание жиров, сахара и соли, предотвращали вызванное фастфудом гиперметилирование ДНК в клетках печени, особенно у промоторов и энхансеров. Вместе с тем ослабление гипометилирования в определенных участках ДНК наблюдалось только частично. Без физической нагрузки наблюдалось тотальное гиперметилирование и значительное увеличение специфических для печени энхансеров, что предполагает частичную потерю идентичности гепатоцитов, а гиперметилирование множества генных промоторов было связано с ингибированием развития ткани и промотированием канцерогенных процессов [40]. Коррелирующие со снижением массы тела изменения в эпигенетических модификациях 12 геномных локусов, из которых два расположены вблизи ассоциированных с потерей массы тела генов RUNX3 и NAMPT, выявлены у женщин 55—70 лет без инвалидности (n=20) на протяжении 6 мес, участвовавших в программе группового санитарного просвещения по вопросам значимости отказа от сидячего образа жизни для здоровья (9 занятий по 2 ч), против контрольной группы (6 занятий иной тематики по 1 ч). В виде проекта авторы предложили потенциальный эпигенетический предиктор снижения массы тела на основе базового метилирования ДНК в 5 CpG-сайтах [41].

Эпигенетические механизмы повреждающего воздействия экспозиции мелкодисперсным аэрозолем. Эпигенетические подтверждения вредного воздействия найдены в отношении вдыхания мелкодисперсных аэрозолей (взвешенные частицы), которые ВОЗ в 2005 г. отнесла к стохастическим факторам, не имеющим порога воздействия. Показано, что экспонирование аэрозолем с размером частиц не более 10 мкм (РМ₁₀) повышает активность гистонацетилтрансферазы, катализирующей модификацию гистонов, и уровень ацетилированного гистона типа Н4 и таким образом способствует высвобождению воспалительных цитокинов [42]. Школьники (n=900) с воспалением дыхательных путей даже при кратковременном вдыхании самой мелкодисперсной пыли с размером частиц до 2,5 мкм (PM_2,5) и наиболее опасной ввиду легкого проникновения сквозь биологические барьеры фракции аэрозолей проявили большую генетическую и эпигенетическую восприимчивость к этому типу аэрозолей [43]. РМ_2,5 при 2-часовой экспозиции в концентрации 250 мг/м 3 индуцирует метилирование в генах, участвующих в метаболизме митохондриальной энергии реакций окисления, снижаемое под действием витаминов группы В в составе аэрозоля, что позволяет использовать данный метод для индивидуальной профилактики вредного воздействия аэрозолей в промышленных районах с частыми пиками выбросов PM_2,5 [44].

Заключение

Читайте также: