Аутизм генетические модели наследуемости аутизма реферат
Обновлено: 03.07.2024
Генетический вклад в развитие аутизма оценивается так же, как и для всех остальных состояний. Когда мы пытаемся понять, состояние наследственное или нет — мы смотрим такие параметры, как вероятность того, что в той же самой семье повторно родится ребенок с таким же диагнозом. И для аутизма это высокие показатели. Если мы возьмем данные, полученные в больших выборках, то риск повторного случая аутизма у ребенка тех же родителей — 18%. А для таких заболеваний, которые 100-процентно наследственные и совершенно точно связаны только с генами и больше ни с чем, например, муковисцидоза или спинальной мышечной атрофии — риск 25%. Потому что даже чисто наследственные заболевания никогда не дают риска в 100%, ведь гены все равно как-то комбинируются, как правило, у родителя есть и нормальная копия гена, и мутантная. В результате даже в таком чисто генетическом случае — 25%, а при аутизме — 18%. То есть цифры очень близкие. Соответственно, получается, что есть серьезные популяционные данные о том, что наследственная форма аутизма встречается часто.
2. Риск аутизма, по последним данным, связан с генами примерно на 70%.
К тому же, существуют близнецовые исследования. Когда мы сравниваем идентичных, монозиготных близнецов и неидентичных, мы фактически сравниваем между собой гены и внешнюю среду. Поскольку идентичные близнецы обладают одинаковым набором генов и одновременно воспитываются в одинаковых условиях. А неидентичные близнецы воспитываются в одинаковых условиях, но при этом гены у них совпадают только на половину. Соответственно, если сравнить их между собой по тому, совпадает ли аутизм в паре близнецов или нет, можно посчитать коэффициент наследуемости. И для аутизма коэффициент наследуемости — опять же, по разным данным, по разным статьям — варьируется достаточно широко, я бы сказала, что сейчас оценка на уровне 70% достаточно аккуратна. Другими словами, есть где гораздо больше, есть где гораздо меньше, но я предпочитаю полагаться на такую более или менее усредненную цифру — это 70% риск аутизма, связанный именно с генами. При этом не все эти 70% — это какие-то синдромальные формы, связанные с конкретной мутацией, это могут быть какие-то наследственные предрасположенности, могут быть состояния, которые зависят от комбинации генов и внешней среды. Но в общей сложности роль генов примерно процентов 70.
3. На риск аутизма также влияют факторы окружающей среды, но их роль до сих пор недостаточно изучена.
В отношении аутизма очень много факторов риска уже изучено и еще больше изучается прямо сейчас. Скорее всего есть такие факторы, о которых пока никто не задумывался, но со временем их тоже найдут. Поэтому здесь ситуация развивается достаточно динамично. Какое-то время назад, например, еще кто-то считал возможным обсуждать риски, связанные с вакцинацией, а сейчас об этом даже смешно говорить и то, что вакцинация аутизм не вызывает, уже понятно. С другой стороны, ситуация с активацией материнской иммунной системы пока не очень ясна. То есть иммунная система в какой-то доле случаев явно в процесс вовлечена, но пока не понятно: это какие-то форс-мажорные ситуации, то есть совсем небольшая доля случаев, или же проблемы такого рода более частые.
4. Возможно, у девочек есть генетические защитные факторы в отношении аутизма, но пока неизвестно, какие именно.
Аутизм в несколько раз чаще встречается у мальчиков, по сравнению с девочками. Скорее всего, это обусловлено какими-то генетическими причинами, но пока никто толком не знает, какими именно. Предполагалось существование некого защитного фактора на Х-хромосоме, благодаря которому девочки устойчивее, но его никто так и не нашел. Поэтому сегодня какой-то единой концепции, почему у девочек аутизм встречается реже, не существует. Кроме того, у ряда специалистов есть некоторые сомнения по поводу того, что это правда так. Потому что, возможно, у девочек аутизм просто сложнее выявляется, особенно если это высокофункциональные формы. Есть довольно много работ, посвященных тому, что высокофункциональный аутизм у девочек, девушек и женщин довольно часто остается нераспознанным в силу того, что социальная мимикрия у женщин лучше развита. И, скажем так, многие вещи остаются фактически тайной женщины, она просто с этим живет, и никто так и не узнает, какая это для нее большая проблема.
5. Выявить конкретную генетическую причину аутизма можно примерно у 25% детей.
Современными методами примерно у 25% детей выявляется причина аутизма, находящаяся в генах. Если родители смогут такую причину найти при генетическом обследовании, то, во-первых, им становится доступна диагностика при планировании следующей беременности, во-вторых, это помогает им найти другие семьи с такой же формой аутизма как у них, например, с тем же самым синдромом. В этом случае они могут делиться с этими семьями опытом, узнавать, что помогает, а что нет, какие-то особенности протекания аутизма, характерные именно для данного синдрома.
6. Важная причина для генетического тестирования при аутизме у ребенка – психологическая.
7. Генетическое тестирование может помочь предотвратить вторичные медицинские проблемы, но оно редко влияет на лечение самого аутизма.
Часто бывает так, что аутизм – это то, что видно сразу, но при этом есть еще какая-то проблема с внутренними органами. Например, у ребенка есть синдром, при котором важно следить за состоянием почек. Это одна из основных причин, почему генетическое тестирование может быть важно. К сожалению, на лечение самого аутизма такие данные редко могут повлиять. Это связано с тем, что для многих форм наследственных заболеваний до сих пор не существует эффективной терапии. Тем не менее, все надежды на появление новых методов лечения разных форм аутизма связаны именно с генетикой. Потому что знание о генетической причине означает знание патогенеза и механизма развития процесса. Если мы будем знать механизм, мы сможем на него влиять. К сожалению, опять же, не факт, что это произойдет в ближайшее время. Но постепенно ведутся исследования новых методов лечения, основанных на конкретных генетических причинах, и со временем таких исследований будет все больше.
Рассмотрение детских психических расстройств. Характеристика раннего аутизма. Изучение генетических механизмов, влияющих на формирование аутизма, представляло и представляет собой одну из сложных задач психогенетики детского девиантного развития.
| Рубрика | Психология |
| Вид | статья |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 01.05.2011 |
| Размер файла | 24,1 K |
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
На всем протяжении существования психогенетики как науки исследователи проявляли особый интерес к природе так называемых неадаптивных форм развития (дизонтогенеза*). Спектр исследуемых фенотипов простирался от тяжелых, редко встречающихся расстройств (например, аутизм и детская шизофрения) до часто встречающихся типов поведения, незначительно отклоняющихся от нормы (например, специфическая неспособность к математике).
* "Дизонтогенез" здесь употребляется как собирательное понятие, обозначающее все типы девиантных (отклоняющихся) форм детского развития. Если онтогенезом называется индивидуальное развитие особи, проходящее в пределах ее половых, возрастных и культурно-социальных норм, то дизонтогенезом называется индивидуальное развитие, выходящее за пределы "норм развития".
Современная статистика, собранная Всемирной Организацией Здоровья (ВОЗ), свидетельствует о том, что каждый десятый ребенок, проживающий в развитых странах, подвержен риску девиантного модуса развития, по крайней мере, в какой-то одной из его форм (криминогенное поведение, эпизоды депрессии или тревожности, неадекватность умственного, интеллектуального или эмоционального развития). Эта цифра выглядит достаточно серьезно: около 10% детей, проживающих в развитых странах, страдают или будут страдать какой-то патологией психического развития. Очевидно, что понимание этиологии этих отклонений от нормальной линии развития является одной из важнейших научных задач, имеющих огромное значение для практики.
За последние 10--15 лет было проведено достаточно большое количество исследований, в ходе которых изучалась генетика разных форм отклонений от нормального развития в детском возрасте. Повышенный интерес к вопросам дизонтогенеза возник не случайно. Он объясняется следующими обстоятельствами. Во-первых, к этому времени было накоплено большое количество информации о том, что генетические факторы влияют -- по крайней мере, в некоторой степени -- на развитие психических заболеваний, как во взрослом, так и в детском возрасте. Это позволило предположить, что генотип играет существенную роль и в формировании более мягких отклонении от нормальной траектории развития. Во-вторых, в течение этих лет произошел настоящий прорыв в разработке методов описания и оценки детских фенотипов, развивающихся в результате различных форм дизонтогенеза.
Наличие надежных и валидных методик диагностики таких фенотипов впервые сделало возможным проведение генетических исследований, основным требованием которых является точная оценка фенотипа. В-третьих, последние годы развития молекулярной генетики полностью изменили схемы, прежде рутинно использовавшиеся в психогенетических исследованиях. Возможность использования генетических маркёров, их доступность и простота в обращении дали исследователям реальный шанс детально изучать механизмы генетических влияний. И, наконец, рост интереса к исследованию генетических аспектов разных форм дизонтогенеза есть закономерный результат общего повышения внимания к проблемам детства.
Данная глава состоит из трех частей. Каждая из них посвящена анализу определенного фенотипа, являющегося одной из форм детского девиантного развития, которые в американском психиатрическом диагностическом руководстве DSM-IV (Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders) объединены в раздел, озаглавленный "Психические расстройства, первая манифестация которых наблюдается в младенчестве, детском или подростковом возрасте". Это руководство мы используем здесь в связи с тем, что в подавляющем большинстве работ, посвященных этиологии детских психических расстройств, диагноз поставлен в соответствии именно с ним. Кроме того, это позволяет сохранить единые основания и для классификации анализируемых расстройств. Следует заметить, однако, что DSM-IV -- не единственное руководство для установления диагнозов и, более того, в отечественной литературе оно используется редко.
Мы проанализируем чрезвычайно разные варианты отклонений, которые, тем не менее, имеют нечто общее; все три фенотипа представляют собой отклонения от нормальной траектории развития, и, согласно результатам многих психогенетических исследований, в этиологии каждого из них существенная роль принадлежит генотипу. В остальном (в сложности клинической картины, частоте встречаемости и т.п.) эти фенотипы различны. Основным критерием в выборе для анализа именно их было то, что в совокупности они покрывают спектр от крайне серьезной и редкой формы дизонтогенеза -- аутизма до часто встречающегося отклонения, которое можно найти в каждой школе -- специфической неспособности к обучению. Между ними помещается состояние, пограничное между клиникой и нормой, -- синдром дефицита внимания и гиперактивности.
Аутизм (его называют по-разному: синдром инфантильного аутизма, детское заболевание аутизма, синдром Каннэра, ранний инфантильный аутизм, ранний детский аутизм). Как клиническое состояние был впервые описан Л. Каннэром в 1943 г. на примере 11 детей, отличавшихся, по его характеристике, врожденным недостатком интереса к людям и повышенным интересом к необычным неодушевленным предметам.
Тот факт, что при описании этих детей Каннэр использовал термин аутизм (прежде употреблявшийся при описании крайней эгоцентричности и отчужденности мышления шизофреников), привел к формированию ошибочных представлений о связанности шизофрении и аутизма (А): считалось, что последствиями детского (А) являются тяжелые формы психиатрических заболеваний во взрослом возрасте, чаще всего -- шизофрения. Однако за последние два десятилетия накоплено большое количество экспериментального материала, свидетельствующего об этиологической самостоятельности детского (А), в развитии которого особо значимая роль принадлежит нейробиологическим факторам. Согласно современным международным нозологическим классификациям (МКБ*-10 и DSM-IV), (А) относится к устойчивым синдромам нарушения психического развития.
Первые проявления (А) наблюдаются вскоре после рождения или в течение первых 5 лет жизни. Его основными признаками являются:
Ш нарушение социального развития (отсутствие интереса к социальным контактам с родителями или другими взрослыми, отсутствие или недоразвитие комплекса оживления, первых улыбок, эмоциональной привязанности);
Ш отсутствие или недоразвитие речи (неспособность ребенка употреблять язык как средство общения, развитие эхолалий (автоматическое повторение чужих слов), неэмоциональность речи и недоразвитие интенциональности речи (смысла));
Ш необычные реакции на среду (выраженное стремление к одиночеству, бесцельность поведения, повторяющийся характер движений, неспособность к ролевым играм, фиксация на одном аспекте предмета);
Ш стереотипность в поведении (стремление сохранить постоянные, привычные условия жизни и сопротивление малейшим изменениям в окружающей обстановке или жизненном порядке).
Очень небольшое количество больных (А) способно к проявлению отдельных исключительных способностей (например, к рисованию и математическим вычислениям). Однако спектр таких способностей достаточно узок, и они не компенсируют общий низкий уровень развития интеллекта и адаптации к среде,
Частота встречаемости (А) составляет примерно 0,02%, причем среди мужчин (А) встречается в 4--5 раз чаще, чем среди женщин. (А) встречается в разных культурах, среди представителей разных социальных классов и разного уровня IQ. Около 80% больных (А) обнаруживают также умственную отсталость разной степени. Примерно 2% взрослых, больных (А), способны к независимому существованию, 33% -- к элементарным формам самообслуживания, 65% нуждаются в постоянной помощи и поддержке. Коррекция синдрома (А) возможна, но для благоприятного прогноза решающими являются ранняя диагностика и систематическое, целенаправленное вмешательство.
Этиология (А) неизвестна. Ранние теории патогенеза (А) ссылались на возможные влияния средовых факторов (например, неблагоприятные родительско-детские отношения, дисфункциональные семьи), но современные лонгитюдные исследования не подтверждают эти гипотезы, а указывают на часто встречающиеся нарушения функционирования ЦНС (устойчивость примитивных рефлексов, задержку в установлении полушарной доминантности, отклонения в ЭЭГ и компьютерных оценках мозговой активности). Однако специфические дефекты, ассоциирующиеся с (А), еще не выделены. Как группа больные (А) отличаются высоким уровнем серотонина (нейротрансмиттера) в периферических отделах мозга. Генетические исследования (А) свидетельствуют о высокой конкордантности сиблингов, особенно -- близнецов.
Конкордантность. При работе с дихотомическими признаками оценкой сходства является конкордантность -- статистический показатель, говорящий о том, какой процент членов семьи пробанда страдает исследуемым расстройством. Существует два типа конкордантности -- парная и пробандная. Парная конкордантность должна подсчитываться в том случае, если только один член изучаемой пары родственников может рассматриваться как пробанд. Если же оба члена родственной пары (например, оба близнеца) могут считаться пробандами, то должна подсчитываться пробандная конкордантность,
Приведем пример. Представим, что мы работаем с выборкой из 100 пар МЗ близнецов, причем в каждой из них, по крайней мере, один близнец страдает анализируемым заболеванием. Для того чтобы подсчитать парную конкордантность, нужно оценить сходство близнецов по исследуемому признаку в каждой паре, считая пробандом только одного близнеца пары, т.е. мы, имеем дело со 100 пробандами. Если, например, выяснилось, что в 20 парах оба близнеца страдают исследуемым заболеванием, а в 80 парах -- только один пробанд, то парная конкордантность равняется 20/100, т.е. 20%. Если же пробандом может считаться как первый, так и второй близнец в каждой паре, то значит, мы работаем с выборкой пробандов, которая включает всех близнецов (как первых, так и вторых), страдающих исследуемым заболеванием. Тогда мы имеем дело со 120 пробандами (40 из конкордантных пар и 80 из дискордантных). Пробандная конкордантность в таком случае будет равна 40/120, т.е. 33%. Иначе говоря, вероятность того, что близнецы людей, страдающих данным заболеванием, тоже заболеют, составляет 33%.
Изучение генетических механизмов, влияющих на формирование аутизма, представляло и представляет собой одну из сложных задач психогенетики детского девиантного развития. Трудность ее определяется, во-первых, тем фактом, что (А) -- редко встречающееся заболевание и, во-вторых, среди родителей аутичных детей наблюдается тенденция сознательного ограничения деторождения после появления в семье аутичного ребенка.
Несмотря на эти сложности, к 1967 г. были опубликованы результаты нескольких близнецовых исследований, проанализировав которые М. Раттер пришел к выводу, что на их основании никаких надежных заключений о генетической природе (А) сделать нельзя. В течение последующих 10 лет было проведено еще несколько исследований, однако полной ясности в картину этиологии (А), эти работы не внесли.
Новая волна психогенетических исследований (А) началась в 1985 г. с публикации близнецового исследования Е. Ритво с коллегами или, точнее, с критического обсуждения этой работы. В их исследовании выборка состояла из 40 пар близнецов, отобранных через картотеку, созданную для выявления близнецовых пар и семей с высокой плотностью (А). Она собиралась при помощи публикаций в средствах массовой информации объявления-обращения Американского национального общества аутичных детей (АНОАД). Поскольку, как всегда в таких случаях, в картотеку вошли только добровольно обратившиеся в АНОАД пары, эта группа не представляет собой рандомизированную выборку близнецов, построенную на популяционной основе. Выборка включала 23 пары МЗ и 17 пар ДЗ близнецов. Конкордантность (степень соответствия физических или клинических данных у близнецовых пар) составила 95,7% для МЗ и только 23,5% для ДЗ. Эти оценки конкордантности статистически надежно различаются, и, казалось бы, поддерживают гипотезу о наличии генетических влияний в формировании и развитии (А). Однако выборка была построена на основе добровольного участия близнецовых пар, что теоретически могло привести к искажениям в ее формировании и, следовательно, к искажениям результатов.
Незадолго до опубликования работы Ритво с соавторами анализ результатов предыдущих генетических исследований (А) позволил обнаружить, что большинство работ, выполненных до 1977 г., изначально представляли собой описания отдельных случаев, а родственники пробандов вовлекались в исследования лишь постфактум. Кроме того, обобщенная выборка, составленная на основе всех опубликованных исследований и содержавшая всего 32 близнецовых пары, включала примерно в два раза больше МЗ близнецов, чем ДЗ (22 и 10 соответственно). В генеральной же популяции количество ДЗ примерно вдвое больше, чем МЗ, поэтому выборка, в которой соотношение МЗ и ДЗ обратное (первых вдвое больше, чем вторых), не является репрезентативной. К тому же во многих исследованиях близнецы ДЗ пар были разнополыми. Поскольку же в формировании (А) пол играет весьма существенную роль, это -- серьезная проблема для интерпретации результатов, так как включение разнополых близнецов в анализ ведет к снижению конкордантности ДЗ.
Изучая последствия неадекватных процедур формирования выборки для психогенетических исследований, Раттер и его коллеги поставили перед собой задачу создания репрезентативной и неискаженной выборки, состоящей из пар однополых близнецов, каждая из которых содержала бы, по крайней мере, одного аутичного ребенка. В результате тщательных поисков была составлена выборка из 71 пары однополых близнецов, отобранных через школы, больницы и близнецовые картотеки. 11 из них были МЗ близнецами. Диагностика (А) основывалась на критериях Каннэра и Раттера. В исследованной выборке 4 из 11 МЗ со-близнецам был поставлен диагноз А, в то время как ни один из ДЗ со-близнецов не соответствовал диагностическим критериям заболевания. Найденная разница была статистически значима (р
8 (495) 120-07-03
Заказать обратный звонок
Запись на прием к специалисту Центра
Психотерапевт Мартынов Сергей Егорович
Психолог, семейный психолог, клинический психолог Теперик Римма Фёдоровна
Психолог Копьёв Андрей Феликсович
Конфликтолог, психолог, клинический психолог Цуранова Наталья Александровна
Ночевкина Алёна Игоревна
Психолог, клинический психолог Алиева Лейла. Телесная терапия и арт-терапия.
Психолог Михайлова Анна Дмитриевна
Психолог, семейный психолог, коуч Волкова Татьяна
Детский психолог Горина Екатерина
Психолог Светлана Ткачева
Клинический психолог, психолог, психотерапевт Прокофьева Анна Вячеславовна
Основатель беатотерапии, психолог, клинический психолог Спиваковская Алла Семеновна
Психиатр Фролов Алексей Михайлович
Подростковый психолог Каравашкина Елена
Ведущий логопед Кухтина Алла Юрьевна
Подростковый психолог Максимов Алексей Вячеславович
Детский психолог Таранова Ирина Юрьевна
Психолог, юнгианский аналитик Юзьвак Екатерина Григорьевна
Психолог, клинический психолог, психоаналитический психотерапевт Ермушева Анастасия Алексеевна
Психиатр Медведев Владимир Эрнстович
Клинический психолог, психотерапевт, нейропсихолог Баринская Янина Сергеевна
Врач-психотерапевт Сивков Евгений Евгеньевич
Автор: Е.Л. Григоренко
Нью-Хейвен, США;
Москва, Россия
Аутизм представляет собой сложное психиатрическое заболевание, вивающееся в раннем детстве, симптоматика которого сохраняется на тяжении всей жизни больного. Оценки частоты встречаемости и описания клинической картины аутизма варьируют в зависимости от (1) страны, (2) диагностической системы, и (3) теоретической ориентации клинициста (исследователя), в рамках которой эти оценки устанавливались. Усредняя эту весьма пеструю картину, отметим, что, согласно большинству публикаций, аутизм манифестируется в течение первых трех лет жизни, характеризуется существенным отставанием в развитии социальных взаимодействий, часто сопровождаемым задержками речевого и умственного развития, и стереотипным поведением.
Психогенетические исследования аутизма
Этиология аутизма гетерогенна. Фенотип аутизма тесно связан с такими заболеваниями как синдром ломкой Х-Хромосомы, туберкулезный гроз и разные формы умственной отсталости: примерно 10-25% больных вышеназванными заболеваниями демонстрируют симптомы аутизма (Maestrini et al., 2000). Оценки частоты встречаемости идиопатического аутизма (аутизма, развитие которого не может быть объяснено другими известными механизмами) варьируют от .05% (Fombonne, 1999) до .1% (Folstein & Rosen-Sheidley, 2001). Оценки риска заболевания аутизмом для родственников больных аутизмом свидетельствуют о том, что этот риск намного выше популяционного (75-100 раз, Smaller et al., 1988). Недавние близнецовые исследования, выполненные на репрезентативных эпидемиологических выборках (Folstein & Rutter, 1977; Bailey et al., 1995; Steffenburg et al., 1989), позволяют утверждать, что повышенный риск для родственников объясняется генетическими факторами — конкордантность для монозиготных (МЗ) близнецов варьирует в рамках 36-90%, в то время как конкордантность для дизиготных (ДЗ) близнецов оставляет 2-3% (Maestrini et al., 2000). Важно отметить, что близнецовые и семейные исследования аутизма демонстрируют повышенный риск для родственников не только с точки зрения целостного диагноза аутизма, но и составляющих его симптомов. Например, если рассматривалось сходство родственников по отдельным показателям социальных и когнитивных отклонений, наблюдаемых при аутизме (даже если целостный диагноз аутизма не мог быть поставлен), то коэффициент конкордантности составил 82% для МЗ и 10% для ДЗ близнецов (Bailey et al., 1998). Используя данные близнецовых исследований, ученые (Folstein & Rosen-Sheidley, 2001) оценили коэффициент наследуемости аутизма как 0.9. Они же утверждают, что эта оценка, однако, вовсе не показывает незначимость средовых влияний; такой высокий коэффициент наследуемости может свидетельствовать о низкой средовой изменчивости в исследованных выборках (близнецовые исследования аутизма включали преимущественно этнически гомогенные семьи среднего класса из сравнимых индустриальных стран).
Итак, в настоящее время считается, что аутизм представляет собой генетическое заболевание, однако специфические механизмы его возникновения неизвестны. С целью описания и понимания этих механизмов, исследователи осуществляют поиск в трех различных направлениях, применяя методы цитогенетики, скрининга генома и анализ генов-кандидатов.
Молекулярно-генетические исследования аутизма
Цитогенетические исследования
Среди пациентов с аутизмом было обнаружено множество хромосомных аномалий (см. Folstein & Rosen-Sheidley, 2001; Maestrini et al., 2000). Частота встречаемости хромосомных аномалий зависит от того, сопряжен ли аутизм конкретного пациента с другими заболеваниями (например, синдромом ломки Х-хромосомы) или является ли этот диагноз идиопатическим. Оценки частоты встечаемости аномалий при сопряженном аутизме варьируют от 5 до 48%; при идиопаческом аутизме аномалии наблюдаются примерно у 5% пациентов. Интересно отметить то, что аномалии были обнаружены практически на всех хромосомах и по своей структуре эти аномалии включают анеуплодии, аномалии X и Y хромосом, делеции, дупликации, транслокации, инверсии, и формирование кольцевидных хромосом (Gillberg, 1998). Частота встречаемости аномалий и их разнообразие позволило ученым выдвинуть гипотезу о том, что аутизм, по крайней мере частично, может быть объяснен дисрегуляцией целостного генома. Значимость изучения хромосомных аномалий для нахождения генов, вовлеченных в манифестацию аутизма, связана с тем, что анализ нарушенных участков аномальных хромосом может послужить источником гипотез о генах-кандидатах, поскольку поврежденный участок, вероятно, содержит гены, функции которых нарушены в результате аномалии.
Расстройства аутистического спектра (РАС) – это нарушения нервного развития, при котором возникают нарушения в социальном функционировании, трудно формируются навыки коммуникации, появляются стереотипное поведение, ограниченные интересы. РАС развиваются в результате различных изменений в генах, а также из-за воздействия факторов окружающей среды. Одновременно с этими показателями имеет место материнский эффект – совокупность генетических и фенотипических факторов, влияющих на потомство – от которого, например, может зависеть уровень интеллекта и риск преждевременных родов.
Согласно мета-анализам близнецовых исследований, наследуемость РАС варьируется от 64% до 91%. По результатам 3 популяционных исследований, проведённых в Швеции, наследуемость составила 83%, 80% и 66%. Исследования окружающей среды обнаружили её влияние всего лишь в 7% – 35%. Но в то же время существуют работы, которые не обнаружили никакой связи между факторами внешней среды и аутизмом.
В июле 2019 года в JAMA Psychiatry было опубликовано исследование Dan Bai и соавторов, целью которого было изучить влияние наследуемости, материнских эффектов и факторов окружающей среды на возникновение РАС. Для этого были проведены популяционные мультинациональные когортные исследования, в которые вошли семьи с детьми, рождёнными в Дании, Швеции, Финляндии, Израиле и в Восточной Австралии с 1 января 1998 года по 31 декабря 2011 года. Оценка производилась до достижения ими 16 лет.
В разных странах используются разные диагностические системы. Поэтому для некоторых стран авторы отдельно выделили синдром Каннера. Всего в исследовании участвовало 2 001 631 детей. Из них 27 546 (51.3%) мальчиков. 22 156 (1.11%) ребёнку был установлен диагноз РАС. Используя данные о влиянии на возникновение аутизма тех или иных факторов (гены – A, материнский эффект – M, окружающая среда C, микросреда – E), авторами были составлены так называемые статистические модели: АЕ, когда ведущую роль в появлении РАС играли взаимодействие генов и микросреды; АСЕ, когда имели место генетические механизмы, микросреда и природные факторы; АСМЕ, когда все изучаемые факторы влияли на появление болезни.
Наследуемость аутизма (так называемый генетический фактор) была равна 80,7% в Дании, 84,1% в Швеции в модели АЕ; 52,8% в Финляндии, 84,8% в Швеции в модели АСЕ; 50,9% в Финляндии и 81,1% в Швеции в модели АСМЕ. Материнский эффект варьировал от 0,4% до 1,6% в модели АСМЕ в северных странах. Влияние окружающей среды ранжировалось до 14,5% в Дании в модели АСЕ; 0% в Швеции и 14% в Финляндии в модели АСМЕ. Влияние микросреды составило 16% для Швеции и 19,3 % для Дании в модели АЕ; 15,1% для Швеции и 32,8% для Финляндии в модели АСЕ; 17,5% для Швеции и 33,6% для Финляндии в модели АСМЕ.
Для Израиля и Западной Австралии была характерна только модель АСЕ. Причём результаты Израиля совпадали с результатами Швеции и Дании, тогда как данные, полученные из Восточной Австралии, совпадали с таковыми из Финляндии. Авторы сделали вывод, что наследственность и микросреда играют наибольшую роль в развитии РАС. Однако, влияние материнского фактора оказалось минимальным.
Окружающая среда также не продемонстрировала ожидаемого эффекта на развитие РАС. Однако, эти результаты оказались неоднозначными. В то время, как в Дании и Швеции окружающая среда практически не влияла на риск развития аутизма, в Финляндии и Западной Австралии её воздействие было заметно выше. Возможно, это связано с неоднородностью популяции в разных странах. И действительно, авторы исследования изначально предположили существование генетических различий между жителями Финляндии и остальной частью Европы. Вероятно, это и объясняет тот факт, что наследственность имела меньшее значение по сравнению с влиянием факторов окружающей среды у респондентов из Финляндии.
Несмотря на различия в диагностике в разных странах, что у РАС, что у синдрома Каннера результаты были примерно схожими: было отмечено наибольшее влияние генетических факторов, затем шла микросреда, а самый низкий показатель оказался у материнского эффекта и окружающей среды. Данные Израиля схожи с данными из Дании и Финляндии.
Большинство исследований о наследовании аутизма проведены на близнецах. Безусловно, близнецовый метод важен для изучения этиологии заболеваний, но введение в исследование сиблингов-неблизнецов способствует обобщению результатов и увеличению погрешностей при переносе результатов из выборки в генеральную совокупность. Так, в одном из исследований, проведённых в Швеции, авторы изучали близнецов как практически идентичных копий друг друга, так и наследников отцовского и материнского генетических материалов. А в более поздние работы были включены даже двоюродные братья и сёстры. В настоящем же исследование двоюродные братья и сёстры со стороны матери были отделены от остальных, что позволило выделить материнские эффекты.
Однако настоящее исследование имеет и некоторые ограничения. Во-первых, несмотря на достаточно большое число респондентов, достоверность исследования ограничена в связи с тем, что в разных странах распространённость РАС различна. Во-вторых, имела место неоднозначность статистических моделей, сформулированных при разработке эксперимента. В первую очередь, это касалось утверждения, что гены и окружающая среда оказывают влияние независимо друг от друга. Если не объединить эти два фактора, то будет наблюдаться отклонение в сторону преобладания генетических факторов. И направление отклонения зависит от ковариации между наследственностью и окружающей средой.
Следующее неоднозначное предположение, выраженное в статистической модели заключалось в том, что существуют взаимодействия генов и внешней среды. Но в исследовании не было подобных моделей. В результате вновь возникает отклонение в сторону наследственности. При этом вектор этого отклонения зависит от того, является ли данный показатель только особенностью семьи или это многофакторный явление.
Поэтому для большей достоверности статистические модели должны были бы отражать различия во влиянии микросреды на каждого из сиблингов. Однако, в этом случае при использовании моделей С и М будет отклонение в сторону преобладания материнского фактора, так как именно он становится специфичным для каждого из детей. Но вероятность такого роста отклонения минимальна, так как влияние материнского эффекта оказалось невысоким.
Автор перевода: Вирт К.О.
Источник: Dan Bai, Benjamin Hon Kei Yip, Gayle C. Windham, Andre Sourander, Richard Francis, Rinat Yoffe, Emma Glasson, Behrang Mahjani, Auli Suominen, Helen Leonard, Mika Gissler, Joseph D. Buxbaum, Kingsley Wong, Diana Schendel, Arad Kodesh, Michaeline Breshnahan, Stephen Z. Levine, Erik T. Parner, Stefan N. Hansen, Christina Hultman, Abraham Reichenberg, Sven Sandin. Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort. JAMA Psychiatry
Читайте также: