Особенности фармакокинетики у детей кратко
Обновлено: 30.06.2024
Пахлавонова А.Д. 1, 4 Казаков А.В. 1, 4 Аксенова В.А. 1, 4 Клевно Н.И. 1, 4 Попов С.А. 5 Хотченков В.П. 6 Ружицкий А.О. 6 Сабгайда Т.П. 2, 3, 7
2 ГБУ «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы
3 Институт демографических исследований - обособленное подразделение Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального научно-исследовательского социологического центра Российской академии наук
Актуальность. Для лечения туберкулеза с подтвержденной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя применяют противотуберкулезные препараты первого ряда: изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E), а более удобной для применения формой могут быть комбинированные препараты с фиксированными дозировками (КПФД), особенно в детском возрасте. На эффективность химиотерапии влияет множество факторов, в том числе биодоступность препаратов. Цель исследования: изучить особенности фармакокинетики рифампицина и изониазида в составе комбинированного препарата с фиксированной дозой (H 150 мг + Z 375 мг + R 150 мг) для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза у детей. Проведено сравнительное когортное исследование фармококинетики рифампицина и изониазида (как наиболее активных противотуберкулезных препаратов для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза) в виде монопрепаратов и в составе КПФД (H 150 мг + Z 375 мг + R 150 мг). В исследование были включены 22 пациента с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания в возрасте от 2 до 17 лет включительно. Все пациенты получали лечение по первому (I) или третьему (III) режимам химиотерапии. Пациенты условно были разделены на основную (лечение КПФД) и контрольную (лечение монопрепаратами) группы. Забор венозной крови (4 мл) для фармакокинетического анализа производили у пациентов обеих групп до приема препаратов (в первую очередь интересовала концентрация рифампицина), а также через 2, 4, 24 ч после приема препаратов. Комбинированный препарат с фиксируемыми дозами показал меньший разброс в наблюдаемых фармакокинетических параметрах. Это позволяет более четко отслеживать их и в перспективе пациент-ориентированного подхода оценивать факторы, влияющие на проявление токсичности и безопасности, а также производить оценку эффективности режимов, на которую влияют такие факторы, как биодоступность препаратов, гетерогенность ферментирующих систем биотрансформации лекарственных средств.
1. Compendium of WHO guidelines and associated standards: ensuring optimum delivery of the cascade of care for patients with tuberculosis, second edition. Geneva: World Health Organization, 2018. 39 р.
3. Клевно Н.И., Аксенова В.А., Пахлавонова А.Д., Казаков А.В. Комбинированные противотуберкулезные препараты как мировая тенденция химиотерапии больных туберкулезом детей // Туберкулез и социально-значимые заболевания. 2017. № 4. С. 74-79.
4. Wademan D.T., Busakwe L., Nicholson T.J. Acceptability of a first-line anti-tuberculosis formulation for children: qualitative data from the SHINE trial. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2019. vol. 23. no. 12. P. 1263-1268. DOI: 10.5588/ijtld.19.0115.
5. Nansumba M., Kumbakumba E., Orikiriza P., Bastard M., Mwanga J. A., Boum Y., P. de Beaudrap, Bonnet M. Treatment outcomes and tolerability of the revised WHO anti-tuberculosis drug dosages for children. The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease. 2018. vol. 22. no. 2. P.151-157.
6. Shargel L., Yu A.B. Applied biopharmaceutics & pharmacokinetics (4th ed.). New York: McGraw-Hill. 1999.
7. Donald P.R., Maritz J.S., Diacon A.H. The pharmacokinetics and pharmacodynamics of rifampicin in adults and children in relation to the dosage recommended for children Tuberculosis. 2011. vol. 91. no 3. P. 196-207.
8. McIlleron H., Willemse M., Werely C.J., Hussey G.D., Schaaf H.S., Smith P.J. Isoniazid plasma concentrations in a cohort of South African children with tuberculosis: implications for international pediatric dosing guidelines. Clinical Infectious Diseases. 2009. vol. 48. no 11. P. 1547-1553.
9. Schaaf H.S., Parkin D.P., Seifart H.I., Werely C.J., Hesseling P.B., Van Helden P.D. Isoniazid pharmacokinetics in children treated for respiratory tuberculosis. Archives of Disease in Childhood. 2005. vol. 90. no 6. P. 614-618.
10. Schaaf H.S., Willemse M., Cilliers K., Labadarios D., Maritz J.S., Hussey G.D. Rifampin pharmacokinetics in children, with and without human immunodeficiency virus infection, hospitalized for the management of severe forms of tuberculosis. BMC Medicine. 2009. vol. 7. no 19. DOI: 10.1186/1741-7015-7-19.
12. Pouplin T., Phuong P.N., Toi P.V., Nguyen Pouplin J., Farrar J. Isoniazid, Pyrazinamide and Rifampicin Content Variation in Split Fixed-Dose Combination Tablets. PLoS ONE 2014. vol. 9. no 7. e102047. DOI: 10.1371/journal.pone.0102047.
13. Schipani A., Pertinez H., Mlota R., Molyneux E., Lopez N. A Simultaneous population pharmacokinetic analysis of rifampicin in Malawian adults and children. British Journal of Clinical Pharmacology. 2016. vol. 81. no. 4. DOI: 10.1111/bcp.12848.
Современная стратегия Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по ликвидации туберкулеза содержит три базовых элемента, первым из которых является пациент-ориентированный подход к лечению туберкулеза. В 2018 г. опубликован Сборник руководящих принципов и стандартов ВОЗ: обеспечение оптимального оказания медицинских услуг пациентам с туберкулезом (второе издание) [1]. Настоящий документ посвящен первому базовому элементу Стратегии ВОЗ по ликвидации туберкулеза, т.е. мероприятиям, связанным с комплексным лечением и профилактикой туберкулеза, в целях ранней диагностики, лечения и оказания медицинской помощи всем пациентам, включая детей.
Для лечения туберкулеза с подтвержденной или предполагаемой лекарственной чувствительностью возбудителя применяют препараты первого ряда: изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E), а более удобной для применения формой могут быть комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозировками (КПФД), особенно в детском возрасте.
Применение КПФД с детскими дозировками по первому и третьему режиму химиотерапии прописано и в обновленных национальных клинических рекомендациях [2].
Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что КПФД не уступают отдельным лекарственным формам противотуберкулезных препаратов в плане эффективности по таким показателям, как результативность лечения, приверженность лечению и нежелательные явления, о чем мы ранее писали в обзоре доступных публикаций по применению комбинированных препаратов [3]. Использование у детей КПФД (желательно в виде сиропов, жевательных и диспергируемых форм) помогает существенно упростить способ введения противотуберкулезных препаратов [4], снизить психоэмоциональную нагрузку за счет сокращения числа принимаемых таблеток пациентом, тем самым обеспечивая более высокую комплаентность [3, 5].
Одним из важных факторов при лечении больных туберкулезом является биодоступность противотуберкулезных препаратов.
Биодоступность лекарственных средств служит одним из существенных параметров, применяемых в фармакокинетике. Биодоступность в широком смысле – это доля лекарственного вещества, доходящая до места его действия в организме человека (способность препарата усваиваться), т.е., чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при использовании организмом [6].
Для изучения биодоступности (БД) лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче. На БД лекарственных средств влияет масса различных факторов, в том числе возраст, пути введения препарата, прием пищи до и после введения препарата.
Фармакокинетические исследования противотуберкулезных препаратов у детей за последнее десятилетие показали, что дети младшего возраста имеют более низкий уровень максимальной концентрации противотуберкулезных препаратов первого ряда, чем дети старшего возраста или взрослые пациенты [7–10]. Однако в этих публикациях не приводятся данные по изучению биодоступности этих препаратов в комбинированных формах.
Из немногочисленных исследований известно, что биодоступность рифампицина в КПФД у детей по сравнению со взрослыми относительно низкая и до достижения желаемой концентрации необходимо увеличение дозы рифампицина до 15 мг/кг [11–13].
Цель исследования: изучить особенности фармакокинетики рифампицина и изониазида в составе комбинированного препарата с фиксированной дозой (H 150 мг + Z 375 мг + R 150 мг) для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза у детей.
Материалы и методы исследования
Проведено сравнительное исследование фармакокинетики рифампицина и изониазида (как наиболее активных противотуберкулезных препаратов для лечения лекарственно-чувствительного туберкулеза) в виде монопрепаратов и в составе КПФД (H 150 мг + Z 375 мг + R 150 мг).
В исследование были включены 22 пациента с впервые выявленным туберкулезом органов дыхания с установленной или предполагаемой чувствительностью микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам первого ряда в возрасте от 2 до 17 лет включительно. Все пациенты получили назначение на лечение по первому (I) или третьему (III) режиму химиотерапии. Пациенты условно были разделены на основную и контрольную группы.
Контрольную группу составили 11 пациентов, которые в соответствии с I или III режимом химиотерапии получали противотуберкулезные препараты первого ряда изониазид (H), рифампицин (R), пиразинамид (Z), этамбутол (E), а при противопоказаниях к этамбутолу – амикацин (Am) внутримышечно. В этой группе препараты дети принимали раздельно по времени. Так, изониазид дети получали после приема пищи, а рифампицин – до приема пищи.
В исследование не входили больные туберкулезом с установленной или предположительной (из контакта) лекарственной устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам.
Основная и контрольная группы были сопоставимы по возрасту, полу, клинико-рентгенологическим данным.
Забор венозной крови (4 мл) для фармакокинетического анализа производили у пациентов обеих групп до приема препаратов (в первую очередь интересовала концентрация рифампицина), а также через 2, 4, 24 ч после приема препаратов. Образцы крови центрифугировали в течение 20 мин при 2500 об/мин. Полученную сыворотку замораживали при температуре –30 о С и далее перевозили в сумке-холодильнике в Федеральный исследовательский центр Биотехнологии РАН.
В ФИЦ Биотехнологии РАН использовали изониазид фирмы Sigma-Aldrichкат. номер I-3377 и рифампицин фирмы Sigma-Aldrichкат. номер R-7382. Стоковые растворы с концентрацией 1 мг/мл готовили растворением навески изониазида в 50%-ном метаноле, а навески рифампицина – в 100%-ном метаноле. Стоковые растворы хранили при температуре –80 0 С. Промежуточные растворы с концентрацией 100 мкг/мл хранили в морозильной камере при температуре –20 0 С не более 1 недели.
Для проведения хроматографического анализа пробоподготовку опытных образцов сыворотки крови человека проводили следующим образом: к 100 мкл сыворотки добавляли 200 мкл ацетонитрила, встряхивали на вортексе 30 с и через 5 мин добавляли 500 мкл 50%-ного раствора метанола. Снова встряхивали и через 5 мин центрифугировали 10 мин при 14000 об/мин и температуре ротора +5 0 С. Затем 200 мкл супернатанта переносили в виалу для дальнейшего хроматографического анализа.
Для определения концентраций таргетных антибиотиков в сыворотке крови пациентов использовали комбинацию хроматографического комплекса, состоящего из бинарного насоса Agilent Infinity 1290 BinPump, диодно-матричного детектора 1290 DAD, колоночного термостата 1290 TTC и автосамплера 1290 Sampler, и тройного квадрупольного детектора 6460 Triple Quad LC/MS фирмы Agilent. Для разделения использовали колонку фирмы Agilent SB-C18 диаметром 2,1 мм, длиной 10 см и размером частиц неподвижной фазы 3 мкм.
Параметры проведения анализа: автосамплер – объем вводимой пробы 5 мкл, с 3-секундной промывкой иглы 10%-ным водным раствором ацетонитрила для уменьшения эффекта переноса. Температура при анализе проб – 6 0 С. Колоночный термостат – температура 30 0 С. Диодно-матричный детектор – длина волны 263 нм при ширине щели 4 нм. Сканирование спектра поглощения в диапазоне от 190 до 400 нм. Бинарный насос: в качестве подвижной фазы А использовали метанол с 0,1% муравьиной кислоты, в качестве подвижной фазы В – деионизированную воду с 0,1% муравьиной кислоты.
Приготовление стандартных растворов
Использовали изониазид фирмы Sigma-Aldrich кат. номер I -3377 и рифампицин той же фирмы кат. номер R-7382.
Стоковые растворы с концентрацией 1 мг/мл готовили растворением навески изониазида в 50%-ном метаноле, а навески рифампицина – в 100%-ном метаноле. Стоковые растворы хранили при температуре –80 0 С. Промежуточные растворы с концентрацией 100 мкг/мл хранили в морозильной камере при температуре –20 0 С не более 1 недели.
Для калибровки использовали следующий диапазон по концентрации.
- Изониазид – 0,25 мкг/мл Рифампицин – 2,5 мг/мл.
- Изониазид – 0, 5 мкг/мл Рифампицин –5 мг/мл.
- Изониазид – 0,75 мкг/мл Рифампицин – 7,5 мг/мл.
- Изониазид – 1 мкг/мл Рифампицин – 10 мг/мл.
- Изониазид – 1,25 мкг/мл Рифампицин – 12,5 мг/мл.
Калибровочные стандарты готовили следующим образом: к 100 мкл контрольной сыворотки крови человека добавляли необходимое количество промежуточного раствора изониазида и рифампицина, встряхивали на вортексе 30 с и через 5 мин добавляли 10 мкл ацетонитрила. Снова перемешивали на вортексе и через 5 мин добавляли 50%-ный раствор метанола до конечного объема 1000 мкл. После этого полученные пробы центрифугировали 10 мин при 14000 об/мин. Супернатант переносили в виалу для дальнейшего хроматографического анализа.
Проведение хроматографического анализа
Пробоподготовку опытных образцов сыворотки крови человека проводили следующим образом: к 100 мкл сыворотки добавляли 200 мкл ацетонитрила, встряхивали на вортексе 30 с и через 5 мин добавляли 500 мкл 50%-ного раствора метанола. Снова встряхивали и через 5 мин центрифугировали 10 мин при 14000 об/мин. Затем 200 мкл супернатанта переносили в виалу для дальнейшего хроматографического анализа.
Для определения концентраций таргетных антибиотиков в сыворотке крови пациентов использовали комбинацию хроматографического комплекса, состоящего из бинарного насоса Agilent Infinity 1290 Bin Pump, диодно-матричного детектора 1290 DAD, колоночного термостата 1290 TTC и автосамплера 1290 Sampler, и тройного квадруполного детектора 6460 Triple Quad LC/MS фирмы Agilent.
Для разделения использовали колонку фирмы Agilent SB-C18 диаметром 2,1 мм, длиной 10 см и размером частиц неподвижной фазы 3 мкм.
Параметры проведения анализа
Автосамплер – объем вводимой пробы 5 мкл, с 3-секундной промывкой иглы 10%-ным водным раствором ацетонитрила для уменьшения эффекта переноса. Температура при анализе проб –6 0 С.
Колоночный термостат – температура 30 0 С.
Диодно-матричный детектор – длина волны 263 нм при ширине щели 4 нм. Сканирование спектра поглощения в диапазоне от 190 до 400 нм.
Бинарный насос – в качестве подвижной фазы А использовали метанол с 0,1% муравьиной кислоты, в качестве подвижной фазы В использовали деионизованную воду с 0,1% муравьиной кислоты.
Особенности взаимодействия организма и лекарства у детей и людей пожилого и старческого возраста.
Теперь нам уже известно, что деятельность органов и систем нашего организма оказывает существенное влияние на всасывание, воздействие и выведение принимаемого нами препарата. Такое влияние может носить как общий, так и частный характер. К числу факторов частного характера относятся индивидуальные особенности организма, которые в значительной степени влияют на действие лекарств и требуют определенного подхода в каждом конкретном случае. К числу общих факторов, которые учесть значительно легче, относится возраст пациента. Чувствительность по отношению к лекарствам меняется в зависимости от возраста. Поэтому выделяют две категории пациентов – дети (до 14 лет) и пожилые люди (старше 65 лет), для которых в силу возрастных особенностей организма отдельно устанавливают дозировки и частоту приема лекарств.
Для пациентов моложе 14 лет и старше 65 лет в силу возрастных особенностей организма отдельно устанавливают дозировки и частоту приема лекарств.
Воздействие лекарства на организм, то есть его фармакодинамические свойства, практически не зависят от возраста пациента. Поэтому специальных лекарств для пожилых людей или для детей не существует. Исключение делается только для детей младшего возраста, лечение которых предъявляет особые требования не столько к самому лекарству, сколько к лекарственной форме. Детям чаще дают сиропы, эликсиры, порошки, то есть лекарственные формы, которые им легче принимать или которые можно добавлять в пищу при кормлении ребенка.
Тем не менее, физиологические процессы, влияющие на фармакокинетику лекарств (всасывание, выведение и другие) у детей и у пациентов пожилого возраста, имеют свои особенности, и в большинстве случаев требуется изменение дозировки препарата в сторону уменьшения.
Дети и подростки до 14 лет. Одним из факторов, влияющих на изменение дозировок препаратов, назначаемых детям, является постоянное изменение массы тела быстро растущего организма.
Помимо массы тела, по мере взросления у детей значительно изменяются и особенности протекания физиологических процессов, которые определяют фармакокинетику лекарств. Этот фактор играет особенно существенную роль в первые несколько месяцев жизни. Период развития плода от 28 недель до родов и по 7-е сутки жизни ребенка называют перинатальным периодом. В этот период влияние лекарств на организм ребенка особенно велико. Это связано с недостаточностью ферментов, незрелостью многих систем, в том числе центральной нервной системы. Некоторые из этих особенностей остаются и на протяжении всего первого года жизни.
Как мы уже упоминали в главе 2.4, весь путь лекарства в организме человека любого возраста можно разделить на четыре этапа: всасывание, распределение, превращение (биотрансформация) и выведение (экскреция). И каждый из этих этапов в детском организме имеет свои особенности, которые врач учитывает при назначении лекарств.
Всасывание лекарств у детей происходит по тем же законам, что и у взрослых, однако имеет некоторые особенности. Например, из-за малой мышечной массы и недостаточности периферического кровообращения трудно предсказать, какие результаты могут дать внутримышечное и подкожное введение лекарств. Препарат может оставаться в мышце и всасываться медленнее, чем ожидалось. Но в какой-то момент возможна активация кровообращения (использование грелки, физические упражнения), и тогда в общий кровоток быстро и неожиданно поступает большое количество лекарства. Это может привести к созданию высоких и даже токсических концентраций лекарственного вещества в организме. Примерами препаратов, наиболее опасных в таких ситуациях, являются: сердечные гликозиды, антибиотики аминогликозидного ряда и противосудорожные средства.
В первые годы жизни большие изменения происходят в желудочно-кишечном тракте ребенка. Увеличивается выделение (секреция) желудочного сока, меняются скорость удаления содержимого из кишечника, активность ферментов, концентрация желчных кислот и другие факторы, определяющие скорость и полноту всасывания лекарства из желудочно-кишечного тракта. Интенсивность перистальтики и, следовательно, время прохождения пищи по кишечнику трудно предсказать, поэтому, если перистальтика ослаблена, то всасывание лекарственных средств в тонком кишечнике увеличивается, и стандартная доза может оказаться токсичной. При поносе, сопровождающемся усилением перистальтики, время прохождения пищи, следовательно, и лекарственных средств по кишечнику сокращается, это ведет к уменьшению всасывания. Пониженная активность пищеварительных ферментов и желчных кислот уменьшает всасывание жирорастворимых лекарств.
| ! | У новорожденных (до 4 недель) и грудных детей (до 1 года) наблюдается повышенная проницаемость кожи, поэтому местное применение лекарств или их случайное попадание на тело ребенка могут вызвать системные и токсические эффекты из-за всасывания препарата прямо через кожные покровы. |
Свои особенности у детей, в том числе раннего возраста, имеет и распределение лекарств. Детский организм отличается повышенным содержанием воды.
У новорожденного вода составляет 70-75% массы тела, в то время как у взрослых этот показатель равен лишь 50-55%. Межтканевой жидкости у детей также больше – 40% массы тела, по сравнению с 20% у взрослых.
Это следует учитывать при определении дозировок. В меньшей степени это относится к жирорастворимым лекарствам, хотя и содержание жира в организме меняется с возрастом.
Другим фактором, влияющим на распределение лекарств, является их связывание с белками плазмы крови. Как правило, у новорожденных связывание с белками ослаблено, поэтому концентрация свободного препарата в плазме повышается. Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказывает фармакологическое действие, это может привести к усилению действия лекарства или даже к проявлениям токсичности. Например, если назначить диазепам в рассчитанной в соответствии с массой тела дозе, но не учитывать низкого связывания его с белками плазмы, то можно получить концентрацию свободного препарата, которая в пять раз превысит концентрацию у взрослых при той же суммарной (связанный плюс несвязанный препарат) концентрации в крови. Такая доза может с самого начала оказаться токсичной.
Биотрансформация большинства лекарств происходит в печени. У новорожденных и детей до 4 лет активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие препараты медленно разрушаются и долго циркулируют в организме. Период полувыведения, который характеризует время нахождения лекарства в организме, у детей раннего возраста в 2-3 раза выше, чем у взрослых. Особенно это касается фенитоина, анальгетиков, сердечных гликозидов, барбитуратов.
Например, у новорожденных теофиллин выводится из крови крайне медленно, достигая уровня выведения у взрослых только через несколько месяцев жизни ребенка. А вот к 1-2 годам этот показатель начинает даже превышать взрослый, но к школьному возрасту нормализуется. Поэтому для поддержания концентрации теофиллина в крови на терапевтическом уровне новорожденному нужна очень низкая доза, а детям от 4 месяцев до 6 лет – более высокая, чем даже для взрослых (в пересчете на массу тела).
Выведение лекарств из организма происходит главным образом с участием почек. Мочевыделительная система у новорожденных детей развита недостаточно, ее функция достигает значений, характерных для взрослых (из расчета на единицу площади поверхности тела), только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарств почками у грудничков происходит медленнее, чем у детей постарше и у взрослых, что также учитывается при подборе дозы.
Другой особенностью раннего детского возраста является незрелость гематоэнцефалического барьера, защищающего центральную нервную систему, что создает опасность проникновения лекарств из крови через этот барьер и, соответственно, повышает вероятность токсического воздействия на центральную нервную систему, которая и так еще не до конца сформировалась. Например, по этой причине детям до 5 лет противопоказано применение морфина.
Как видно из приведенных выше примеров, число факторов, влияющих на выбор препаратов и их дозировку для детей, чрезвычайно велико. Поэтому не следует пытаться самостоятельно решить такую сложную проблему.
Нет никаких универсальных правил расчета дозы, которые могли бы гарантировать эффективность и безопасность применения лекарств у детей, особенно новорожденных, и правильно назначить препарат может только врач-педиатр.
Рациональный подход заключается в расчете дозировки на основе знаний фармакокинетики детского организма с поправкой на ожидаемую ответную реакцию и индивидуальные особенности каждого ребенка. Такими знаниями и опытом располагает врач-педиатр, поэтому родителям не следует подменять его и пытаться самостоятельно назначать лечение ребенку. Это может привести к печальным последствиям.
Пациенты старше 65 лет. Другую возрастную группу, физиологические особенности которой требуют корректировки доз в сторону уменьшения, составляют люди пожилого и старческого возраста. Это связано с тем, что функциональные возможности большинства систем и органов постепенно снижаются в течение всей жизни. Большая часть связанных с возрастом объективных биологических изменений не оказывает практического влияния на повседневную активность, но в период болезни или существования в условиях стресса эти изменения становятся очень важным фактором. Разумеется, это только определенная тенденция, нельзя считать возрастные изменения решающим фактором, определяющим качество жизни каждого человека старше определенного возраста. Приблизительно у трети здоровых людей возрастного ослабления функций не происходит. Однако со временем накапливается все больше “мелких поломок”. Во многом они обусловлены образом жизни, привычками, характером питания и воздействием окружающей среды. Часть из них являются последствиями перенесенных ранее заболеваний.
С возрастом люди начинают также по-другому использовать лекарства. Во-первых, их принимают значительно чаще, поскольку чаще болеют. Во-вторых, увеличивается число взаимосвязанных друг с другом заболеваний. Лечение каждого из них требует назначения особых препаратов, которые должны правильно сочетаться друг с другом.
Какие же возрастные особенности организма в наибольшей степени влияют на фармакокинетику лекарств? Наиболее важными изменениями являются снижение выделительной способности почек, ухудшение кровоснабжения различных органов и тканей, в том числе печени из-за склерозирования сосудов и снижения величины сердечного выброса, уменьшение мышечной массы и содержания альбумина плазмы, накопление жировой ткани, уменьшение содержания воды в тканях, вероятно ограничение компенсаторных возможностей в связи с возрастными изменениями в мозге. Все эти нарушения могут замедлять всасывание лекарств, уменьшать интенсивность биотрансформации и скорость выведения. В пожилом возрасте переносимость нагрузок, в том числе и фармакологических, значительно снижена, в связи с чем даже незначительная интоксикация представляет серьезную опасность. Также возрастает вероятность того, что накопление в организме лекарства дойдет до токсического уровня при назначении обычных терапевтических доз. Это требует уменьшения доз и увеличения интервалов между их приемом.
Дополнительным фактором риска для пациентов пожилого возраста является употребление большего (почти в три раза) количества лекарств по сравнению с представителями всех остальных возрастных групп. Причем женщины используют большое число препаратов в 2 раза чаще, чем мужчины. В среднем пожилой человек получает около 18 рецептов в год, при этом более 50% пациентов не соблюдают в точности предписанный врачом режим приема, а примерно 25% совершают ошибки, приводящие к развитию побочных действий. Известно, что число пациентов с проявлениями побочных действий возрастает от 10%, когда принимается один препарат, и до 100%, если в арсенале больного 10 лекарственных средств.
Частота побочных действий у пожилых людей более чем в 2 раза выше, чем у молодых. Число пациентов с проявлениями побочных действий возрастает от 10%, когда принимается один препарат, до 100%, если в арсенале больного 10 лекарственных средств.
С возрастом, по-видимому, истощаются и некоторые механизмы регуляции гомеостаза – способности к сохранению постоянства внутренней среды организма в условиях непрерывно меняющегося состояния внешней среды. А ведь гомеостатические реакции являются важным компонентом общей реакции на лекарство, они могут менять характер или интенсивность ответа на введение препарата. Например, увеличение сердечного выброса, необходимое при слабой или умеренной физической нагрузке, происходит у пожилых людей не за счет повышения частоты сердечных сокращений, как у молодых людей, а в результате увеличения ударного объема (количество крови, выбрасываемое сердцем при очередном сокращении). В старости у большинства пожилых людей развитых стран повышается кровяное давление, нарушается температурная регуляция (поэтому старые люди плохо переносят понижение температуры), повышается чувствительность к снотворным и успокаивающим средствам, анальгетикам. С другой стороны, уменьшается выраженность реакций на стимуляторы и блокаторы бета-адренорецепторов, что связано с изменением свойств и числа этих рецепторов.
Выяснением особенностей действия и применения лекарств у людей пожилого и старческого возраста занимаются гериатрическая фармакология и гериатрическая медицина (от греческого geron – старик и iatros – врач), приобретающие в последнее время все большее значение в связи со значительным увеличением числа пожилых людей.
1. Всасывание лекарственных средств, поступающих в организм ребенка, непредсказуемо. Из-за малой мышечной массы ребенка и недостаточности периферического кровообращения трудно предсказать, какие результаты может дать внутримышечное, подкожное введение лекарств. Это может привести к высоким и даже токсическим концентрациям лекарственных средств в организме. Наиболее опасными в таких ситуациях являются сердечные гликозиды, антибиотики, противосудорожные средства.
Правило 3
Сильнодействующие вещества назначают малышам в крайнем случае и непременно под наблюдением врача.
Оральное введение лекарств также непредсказуемо. У новорожденных отсутствует секреция желудочного сока, понижены активность ферментов, концентрация желчных кислот и другие факторы, определяющие скорость и полноту всасывания лекарств. Пониженная активность пищеварительных ферментов и желчных кислот уменьшает всасывание жирорастворимых лекарств.
2. Превращение (биотрансформация) лекарственных средств замедлено. В период развития плода от 28 нед до родов по 7-е сутки жизни ребенка (перинатальный период) влияние лекарств на организм ребенка особенно велико. Это связано с недостаточностью ферментов, недоразвитием многих систем, в том числе центральной нервной системы. Поэтому лекарственные средства находятся в организме ребенка в неизменном виде. У детей до 4 лет активность ферментов печени, ускоряющих и облегчающих превращение лекарств, более низкая, чем у взрослых, поэтому многие препараты медленно разрушаются и долго циркулируют в организме.
Как правило, у новорожденных связывание с белками крови ослаблено, поэтому наблюдается высокая концентрация свободного препарата в плазме. Поскольку именно свободное (несвязанное) вещество оказывает действие, это может привести к усилению эффекта лекарства или даже к проявлениям токсичности.
3. Воздействие лекарственного средства на организм практически не зависит от возраста пациента. Поэтому специальных лекарственных средств для детей не существует. Фармацевту следует помнить, что только 5% всех лекарственных средств досконально испытаны на детях и имеют соответствующее одобрение федеральных органов для применения в педиатрии.
4. Выведение (экскреция) лекарственных средств из организма ребенка замедлено, так как имеется недостаточная функция печени и почек. Выведение лекарств из организма происходит, главным образом, с участием почек. Почечная система у новорожденных развита недостаточно, ее функция достигает значений, характерных для взрослых, только к концу первого года жизни. Поэтому выведение лекарств почками у грудных детей происходит медлен- нее, чем у детей постарше и у взрослых, что также учитывается при подборе дозы.
Правило 4
В большинстве случаев принадлежность пациента к особой возрастной группе требует изменения дозировки препарата в сторону уменьшения. Поправка на каждый год жизни ребенка составляет примерно 1/20 дозы взрослого человека.
Особенное внимание необходимо уделять новорожденным и пациентам в возрасте до 1 года, лечение которых предъявляет особые требования не только к самому лекарственному средству и его дозировке, но и к его лекарственной форме. В виду малой дозировки (1/20 от дозы взрослого) детям чаще дают сиропы, эликсиры, растворы и тому подобные формы, которые легче дозировать, принимать и которые можно добавлять в пищу при кормлении ребенка (табл. 31.1).
Журнал имени Г.Н. Сперанского
издается с мая 1922 года
Каталог
2005 / Том 84 / № 3
Мархулия Х.М., Кушнарева М.В., Дементьева Г.М., Шагинян И.A., Чернуха М.Ю., Алексеева Г.В., Саакьянц Э.А., Герасимов А.Ю., Черноног И.Н.
Щербакова М.Ю., Самсыгина Г.А., Пронина Л.А., Неижко Л.Ю., Щербаков П.Л., Потапов А.Х., Полякова С.И.
Искать статью, автора
СТАТЬИ ПО НАЗВАНИЯМ
Архив журнала
РУМЯНЦЕВ Александр Григорьевич - ЗАСЛУЖЕННЫЙ ВРАЧ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Обновление разделов сайта
Вышел свежий номер журнала, 2021/том 100/№6
Материалы сайта предназначены для лиц 18 лет и старше.
Адрес для корреспонденции: 115054, Москва, М-54, а/я 32.
Индексы для индивидуальных подписчиков: 71458, 71695 (год)
Индексы для предприятий и организаций: 71459, 71696 (год)
Международный индекс:
ISSN 0031-403X (Print)
ISSN 1990-2182 (Online)
Импакт-фактор журнала можно уточнить на сайте: www . elibrary . ru
Читайте также: