Перечислите и кратко охарактеризуйте этапы лимфопоэза т клеток
Обновлено: 05.07.2024
1. Алмазов В.А., Петрищев Н.И., Шляхто Е.В., Леонтьева И.В. Клиническая патофизиология. – М.: ВУНМЦ, 1999. – 464 с.
2. Белоцкий С.М., Авталион Р.Р. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты. – М.: Изд-во БИНОМ, 2008. – 240 с.
5. Маянский А.Н. Лекции по иммунологии. – Изд-во Нижегородской медицинской академии.- Н. Новгород, 2003. – 200 с.
9. Типовые реакции иммунной системы на действие антигенов–аллергенов / Под общей ред. проф. Чесноковой Н.П. – Изд-во Саратов. мед. ун-та. Саратов, 2014. – 154 с.
10. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. – СПб.: Наука, 2000. – 231 с.
11. Фрейдлин И.С. Регуляторные Т–клетки: происхождение и функции / И.С. Фрейдлин / Медицинская иммунология. – 2005. – Т. 7, № 4. – С. 347–354.
12. Хаитов Р.М. Оценка иммунного статуса в норме и патологии / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // иммунология. – 2001. – № 4. – С. 4–6.
13. Ярилин А.А. Цитокины в тимусе. Биологическая активность и функции цитокинов в тимусе // Цитокины и воспаление. – 2003. – Т. 2, № 2. – С. 3–11.
14. Ярилин А.А., Донецкова А.Д. Регуляторные Foxp3+ – Т– клетки и их роль при аллергии // Росс. Аллергол. Журнал. – 2005. – № 2. – С. 22–26.
В-система лимфоцитов (лимфопоэз)
В костном мозге поддерживается пул кроветворных стволовых клеток, являющихся источником образования всех клеток крови, в том числе и лимфоцитов.
Подавляющее большинство костномозговых лимфоцитов относится к бурсазависимым или В-лимфоцитам, обеспечивающим развитие иммунных или аллергических реакций гуморального типа.
В костном мозге под влиянием микроокружения стромальных костно-мозговых клеток осуществляется дифференцировка большей части В-лимфоцитов, относящихся к В2-субпопуляции клеток.
В1-субпопуляция лимфоцитов еще в эмбриональном периоде покидает костный мозг. Физиологическая регенерация В1-лимфоцитов в течение жизни человека поддерживается преимущественно в брюшной и плевральных полостях.
В1- и В2-субпопуляции лимфоцитов отличаются по своей функциональной значимости и экспонируемым на поверхности мембраны маркерам.
В процессе дифференцировки В2-лимфоцитов на их мембране экспонируются рецепторы иммуноглобулиновой природы, причем, незрелые В2-лимфоциты экспрессируют IgМ и небольшое количество молекул главного комплекса гистосовместимости класса II. По мере созревания В2-лимфоцитов на их поверхности экспрессируются молекулы иммуноглобулинов всех 5 классов. В то же время появляются рецепторы для различных компонентов комплемента и другие маркерные молекулы, в частности, СD19, СD21, СD23, СD35. Антигенчувствительными рецепторами В-лимфоцитов являются мембраносвязанный мономер IgМ, а возможно, и IgD.
Степень зрелости В-лимфоцитов определяется наличием на их мембране следующих рецепторов: антигенспецифических иммуноглобулиновой природы, к Fc-фрагменту Ig, к комплементу, к поликлональным В-активаторам, липополисахаридам и монопротеинам. В2-лимфоциты являются предшественниками клеток – плазмоцитов, обеспечивающих синтез иммуноглобулинов в ответ на антигенную стимуляцию. Необходимым условием их трансформации в клетки-продуценты антител является их взаимодействие с Т-лимфоцитами-хелперами.
В связи с этим очевидно, что В2-лимфоциты ответственны за развитие гуморального ответа на тимусзависимые антигены.
В настоящее время определена структура рецепторов В2 лимфоцитов, включающих помимо иммуноглобулина еще 4 полипептидные цепи, расположенные попарно с каждой стороны молекулы иммуноглобулина, обозначаемые как Ig-a и Ig-b. Назначение указанных пептидных компонентов заключается в проведении сигнала о связывании антигена иммуноглобулиновой частью рецептора в глубь клетки.
Как указывалось выше, дифференцировка и поддержание жизненного пула В1-лимфоцитов осуществляются за пределами костного мозга в основном в плевральной и брюшной полостях. В1-лимфоциты обеспечивают синтез антител только класса IgМ без взаимодействия с Т-хелперами. Особенностью иммуноглобулинов, продуцируемых В1-лимфоцитами, является их широкая перекрестная реактивность в ответ на воздействие бактериальных антигенов полисахаридной структуры.
Не доказана возможность реакции В1-лимфоцитов на антигены белковой природы. Характерно наличие на поверхности В1-лимфоцитов маркерной молекулы CD5, поэтому указанную субпопуляцию В-лимфоцитов нередко именуют CD5-лимфоциты.
В2-лимфоциты после созревания в костном мозге поступают в системный кровоток, а затем заселяют периферические лимфоидные органы (селезенку, лимфатические узлы, лимфоидную ткань кишечника, миндалин и других органов).
Незначительная часть лимфоцитов периферической крови имеет на своей поверхности маркеры Т- и В-лимфоцитов (D клетки).
В лимфатических узлах В-лимфоциты располагаются в тимуснезависимых зонах фолликулов, составляя лишь 35 % всех лимфоцитов. В-лимфоциты находятся в кортикальной зоне в покоящемся состоянии и образуют так называемые первичные фолликулы. На фоне антигенной стимуляции они формируют вторичные фолликулы.
Важным компонентом системы иммунопоэза является селезенка, в которой содержание В-лимфоцитов достигает 65 %, что обеспечивает быстрое накопление антителпродуцирующих плазматических клеток на фоне антигенной стимуляции.
При внутривенном введении антигена антитела образуются преимущественно в селезенке.
Лимфоидные образования червеобразного отростка, а также групповые лимфатические фолликулы – пейеровы бляшки – участвуют в синтезе антител класса IgA, тем самым обеспечивая иммунитет слизистых.
В миндалинах глоточного кольца имеются Т- и В-лимфоциты, обеспечивающие клеточный и гуморальный механизмы защиты, в частности, синтез антител класса IgA и IgG. В связи с этим тонзиллэктомия, проведенная в раннем возрасте, снижает противоинфекционную защиту глоточного кольца.
Т-система лимфоцитов
Продвигаясь из коркового вещества в мозговое, предшественники Т-лимфоцитов дифференцируются в Т-лимфоциты под влиянием тимических гормонов. В то же время секретируемые в кровь гормоны тимуса обеспечивают дозревание Т-лимфоцитов в периферических лимфатических органах – селезенке и лимфатических узлах.
Долгое время полагали, что дифференцировка всех Т-лимфоцитов происходит на территории тимуса. Однако в настоящее время обнаружены Т-лимфоциты с рецептором, большая часть которых дифференцируется экстратимически, преимущественно в стенке кишечника. В тимусе Т-лимфоциты составляют менее 0,5 % от общего числа тимоцитов.
Тимические Т-лимфоциты приобретают способность распознавать антигены в комплексе с собственными продуктами главного комплекса гистосовместимости.
На мембране тимических Т-лимфоцитов экспрессируется специфический рецептор для распознавания антигена. В отличие от антигенраспознающего рецептора В-лимфоцитов иммуноглобулиновой природы специфический рецептор Т-лимфоцита является гетеродимером, состоящим из a- и b-цепей, обеспечивающих распознавание специфичности антигена, а также молекулы CD3. Последняя состоит из трех пептидных цепей и обеспечивает передачу сигнала о взаимодействии антигенраспознающих пептидных цепей a, b с антигеном в глубь клетки. Таким образом, полная структура рецептора Т-лимфоцитов представляется комплексом из пяти пептидов, включающих гетеродимер и молекулу CD3. Поверхностными антигенными маркерами Т-лимфоцитов являются CD3-рецепторы.
Помимо дифференцировки Т-лимфоцитов в тимусе осуществляются процессы элиминации и позитивной селекции указанных клеток. Элиминации подвергаются Т-лимфоциты, не связавшие или чрезвычайно сильно связавшие своим рецептором антигены системы МНС I и II класса, укомплектованные на клеточной мембране дендритных клеток тимуса. Такие тимоциты способны реагировать против собственных антигенов организма. Позитивная селекция проявляется в защите от апоптоза тех Т-лимфоцитов, которые связали своим антигенчувствительным рецептором антигены I и II класса МНС (HLA) со средней аффинностью.
Содержание Т-лимфоцитов в периферической крови достигает 50-65 % всех лимфоцитов крови, в грудном лимфатическом протоке – 85 % лимфоцитов.
Уровень Т-лимфоцитов в селезенке составляет 35 %, в лимфатических узлах – 65 %, где они занимают паракортикальные или тимус-зависимые зоны.
Главный комплекс гистосовместимости – группа генов, играющих важную роль не только в регуляции контроля иммунного ответа на аллотрансплантаты, но и в контроле клеточных взаимодействий.
Установлено, что система HLA (МНС) локализуется на коротком плече справа от центромеры VI аутосомной пары хромосом, включает примерно 105-106 генов. Продукты этих генов поставляются на мембраны клеток и являются антигенами гистосовместимости.
Гены, кодирующие антигены системы HLA, делят на IV класса.
Гены I класса – А, В, С, а кодируемые ими продукты – HLA-А, HLA-B, HLA-C. Гены II класса включают D-область, в которой, в свою очередь, выделяют 4 сублокуса: HLA-D, HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP. В состав III класса входят гены компонентов комплемента С2, С4а, С4в, пропердиновый фактор Вf. Антигены III класса присутствуют в сыворотке, на мембранах клеток их нет. К IV классу условно отнесены гены, связь которых с системой HLA требует дальнейших доказательств. Антигены HLA-системы I–II классов имеют гликопротеидную структуру. Антигены I класса присутствуют практически на всех ядросодержащих клетках организма, за исключением ранних эмбриональных и злокачественных клеток; в наибольшем количестве представлены на мембранах лимфоцитов, эпителиальных клетках, эндотелии, дендритных антигенпредставляющих клетках. Антигены А, В, С локусов системы HLA занимают примерно около 1 % клеточной поверхности.
Антигены II класса есть только на В-лимфоцитах, Т-лимфоцитах, макрофагах, дендритных антигенпредставляющих клетках.
Антигены I–II классов системы HLA выступают в качестве рецепторов для чужеродных антигенов. Антигенам I класса отводится главная роль во взаимодействии между клеткой-мишенью и Т-киллером в реакциях гиперчувствительности замедленного типа, в развитии инфекционного иммунитета. Между тем, Т-хелперы как предшественники, так и зрелые, распознают антигены II класса системы HLA в комплексе с негидролизованной частью антигена, в результате чего синтезируется интерлейкин-2. В свою очередь, интерлейкин-2 стимулирует созревание эффекторных клеток – Т-киллеров.
В связи с этим очевидна важная роль активности генов I и II классов в механизмах развития иммунных и аллергических реакций.
Следует отметить, что в системе HLA в структуре DR, т.е. генах II класса, предполагается наличие генов иммунного ответа (immune response).
HLA-DR-антигены экспонируются на В-лимфоцитах, макрофагах, эндотелии сосудов, сперматозоидах. На Т-клетках HLA-DR антигены в обычном состоянии не обнаруживаются, экспонируются лишь на фоне антигенной стимуляции.
Таким образом, HLA (МНС)- система представляет собой полиморфную систему генов и кодируемых ими продуктов- антигенов, экспонированных на мембранах различных клеток, участвующих в развитии иммунологических реакций.
Субпопуляционная характеристика T-лимфоцитов
Как указывалось выше, все Т-лимфоциты имеют на своей поверхности молекулу CD3, представленную 3 полипептидными цепями. Эти цепи армируют по бокам рецептор Т-лимфоцитов для антигена. У Т-лимфоцитов млекопитающих есть два молекулярных типа рецепторов для связывания антигена. Каждая из 4 пептидных цепей антигенсвязывающего рецептора Т-лимфоцитов кодируется отдельным геном. На каждом лимфоците есть только одна из двух пар полипептидных цепей.
В то же время, на мембранах Т- и В- лимфоцитов располагаются поверхностные антигенные маркеры, обозначаемые символом CD (Claster definion). В настоящее время идентифицировано всего свыше 130 маркерных молекул клеточных мембран лимфоцитов.
Субпопуляция CD4 Т-лимфоцитов
Характерная особенность субпопуляции CD4 Т-лимфоцита состоит в том, что антигенраспознающий рецептор представлен a- и b-полипептидными цепями. Последний способен распознавать только пептидные антигены в комплексе с молекулами МНС-II, экспрессируемыми на антигенпредставляющих дендритных клетках, В-лимфоцитах, макрофагах, эндотелии сосудов. Свободный антиген не распознается CD4-лимфоцитами.
Основными функциональными субпопуляциями CD4 лимфоцитов являются Т-хелперы (Th0, Th1, Th2, Th3) , выделена также минорная субпопуляция цитотоксических лимфоцитов с мембранным маркером CD4.
Разделение ТCD4-лимфоцитов на отдельные субпопуляции обусловлено их способностью к синтезу тех или иных лимфокинов с различной степенью интенсивности.
Ниже представлена функциональная характеристика отдельных субпопуляций CD4-лимфоцитов, используемая в нашей стране на протяжении ряда лет.
Th0 отличаются незначительной интенсивностью экспрессии генов, кодирующих цитокины всех других трех субпопуляций (Th1, Th2, Th3).
Th1 продуцируют лимфотоксин, интерлейкин-2, g-интерферон, туморнекротизирующий фактор (ФНО).
Th2 на фоне антигенной стимуляции продуцируют интерлейкин-4, интерлейкин-5, интерлейкин –9, интерлейкин-10, интерлейкин-13.
Th3 выделяют интерлейкин-4, интерлейкин-10, трансформирующий фактор роста В.
Однако, в последние годы в отечественной и зарубежной литературе предложено, наряду с представленными выше субпопуляциями Th1 и Th2, выделить субпопуляцию Th17, ответственную за развитие аутоиммунных воспалительных реакций за счет продукции провоспалительных и гемопоэтических цитокинов (TNFα, IL–6, IL–1β, IL–10, GCSF и др.
И, наконец, к числу Th относятся так называемые регуляторные Т–лимфоциты с маркерными молекулами CD4 + , CD25 + , Fox 3 , оказывающие иммуносупрессирующее действие за счет IL–10 , TGFB. Treg составляют около 10 % периферической крови, подавляют гиперактивность иммунной системы.
Следует отметить, что на поверхности всех лимфоцитов помимо антигенчувствительных рецепторов, CD-рецепторов различных категорий к малоизученным лигандам, имеются рецепторы к интерлейкинам, С3- и С4-компонентам комплемента, к Fc-фрагментам иммуноглобулинов и другим антигенам. Установлено, что продуцируемые Th цитокины обеспечивают межклеточное взаимодействие не только между отдельными субпопуляциями лимфоцитов, но и клетками мононуклеарной фагоцитирующей системы, костномозговыми клетками и другими клеточными элементами.
В настоящее время идентифицировано около 300 цитокинов, а история их изучения началась в 40-е годы 20 в. с описания биологических эффектов кахектина. Термин цитокины предложен N. Cohen в 1974 г.
Цитокины – белково-пептидные факторы с ММ от 5 до 50 кДа, участвующие в формировании и регуляции защитных реакций в ответ на действие экзогенных или эндогенных патогенов инфекционной или неинфекционной природы.
Цитокины включают следующие группы пептидов: интерлейкины, интерфероны, ростовые факторы, факторы некроза опухоли, колониестимулирующие факторы, хемокины.
К особенностям биологического действия действия цитокинов относят аутокринную стимуляцию, паракринную регуляцию межклеточного взаимодействия, а также системное действие. Цитокины обеспечивают одномоментное вовлечение иммунной, эндокринной и нервной систем в формирование реакций адаптации в ответ на действие стрессорного раздражителя.
Цитокины не являются антигенспецифическими факторами, но мониторинг показателей их содержания в крови позволяет сделать заключение об интенсивности антигенной стимуляции моноцитарно–макрофагальной и лимфоидной систем, степени активности патологических процессов или заболеваний.
На фоне антигенной стимуляции прежде всего возникает секреция цитокинов 1-го поколения с выраженной провоспалительной активностью (IL–1, IL–6, TNFα), которые индуцируют биосинтез центрального регуляторного цитокина IL–2, а затем противовоспалительных цитокинов IL–4, IL–10, TGFB и др.
Такое разделение цитокинов на про– и противоспалительные соединения далеко не всегда оправдано: так, IL–4 обеспечивает развитие IgЕ–зависимых атопических воспалительных реакций, а IL–10 подавляет продукцию ряда провоспалительных цитокинов, обеспечивающих формирование защитных реакций в зоне воспаления.
Достаточно четко определено участие Th в продукции цитокинов. Так Th1 продуцируют IFNγ, IL–2, TNFα, а Th2 – IL4, IL–5, Il–9,IL–10, IL–13.
Th17 – участники аутоиммунных реакций, синтезируют IL–17, а также GCSF, TNF, IL–6, IL–10, IL–12 и др.
Treg CD4 + , CD25 + являются источниками IL–10, TGFB, подавляющих суперэкспрессию ряда про– и противовоспалительных цитокинов.
Таким образом, в связи с гетерогенностью структуры лимфоидной ткани и многогранностью функций лимфоцитов становится очевидной значимость этих клеточных элементов в обеспечении не только специфических иммунологических механизмов защиты, развитии аллергических реакций гуморального и клеточного типов, но и в формировании синдрома системного воспалительного ответа за счет продукции цитокинов. Последние обладают способностью регулировать не только межклеточные взаимодействия в лимфоидной и моноцитарно-макрофагальной системах и, соответственно, интенсивность развития адаптивных реакций, но и дистантным действием на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, обеспечивая реализацию стресс-реакций, а также интенсивность продукции острофазных белков, изменение функциональной активности жизненно важных органов и систем.
Читайте также: