Фосфатидилинозитоловая система кратко и понятно

Обновлено: 05.07.2024

В этой системе активация рецептора в результате взаимодействия с лигандом вызывает в свою очередь активацию фосфоинозитидазы (фосфолипазы С) с последующим гидролизом фосфолипидов мембраны и образованием фосфатидил-инозитола-4, 5-дифосфата, который служит источником для образования двух посредников: инозитол-1,4,5-трифосфата и диацилглицерола.

А. Инозитол-1, 4, 5-трифосфат дает начало следующей цепи процессов:

выход ионов кальция из эндоплазматического ретикулума

(рецепторный белок для кальция)

фосфорилирование клеточных белков

Б. Диацилглицерол с участием кальция активирует протеинкиназу С, модулирующую проницаемость ионных каналов мембран, и является источником эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов), которые могут быть вторичными мессенджерами для внутриклеточных процессов и участвуют в межклеточной сигнализации.

Таким образом, практически все эффекты этой системы связаны с участием ионов кальция, которые играют роль универсального вторичного мессенджера.

Через фосфатидилинозитоловую систему осуществляется действие ангиотензина-2 на синтез альдостерона, действие факторов, активирующих лейкоциты, и другие эффекты.

3. Тирозиновые протеинкиназы

Некоторые клеточные рецепторы содержат тирозинкиназную активность в своем составе. Лиганд, связываясь с внеклеточным доменом рецептора, приводит к аллостерической активации внутриклеточного белкового домена с тирозинкиназной активностью, которая опосредует все биологические эффекты. В частности, этот класс энзимов может опосредовать процессы роста клеток. Мембранные рецепторы для инсулина, инсулиноподобного фактора роста, эпидермального фактора роста, колоний-стимулирующего фактора макрофагов могут быть примером использования такого механизма.

Внутриклеточная рецепция

Различают два вида внутриклеточной рецепции: цитозольный и ядерный.

1. Цитозольный тип рецепции характерен для стероидных гормонов, хорошо растворимых в липидах. Они взаимодействуют с мембраной, вызывая специфические конформационные и функциональные изменения, и проникают внутрь клетки. Дальнейшая последовательность событий:

взаимодействие гормона со специфическим рецептором

транслокация комплекса в ядро и связывание с хроматином

регуляция транскрипции специфических генов

2. Ядерный тип рецепции установлен для тиреоидных гормонов. После проникновения через цитоплазматическую мембрану они достигают ядра, взаимодействуют с рецептором и усиливают экспрессию генетической информации. При этом увеличивается синтез специфических нуклеиновых кислот, кодирующих энзимы и обеспечивающих специфичность биологического ответа.

Особенности тканевой реактивности и резистентности высших организмов зависят также от количества в ткани сульфгидрильных групп (глутатион, цистеин и др.), которые связаны с процессами окисления и активируют ферменты, участвующие в процессах роста и размножения. От количества сульфгидрильных групп зависит чувствительность тканей к действию химических веществ и их устойчивость к этому действию.

Многие гормоны (амины, пептиды, белки, простагландины F_2α, тромбоксан А₂, лейкотриены) через Gq-белок включают фосфотидилинозитольную систему. Здесь работают липидкиназы, они вводят фосфат в 4 и 5 положение инозитола с образованием ФИФ₂(фосфатидилбисфосфата) и ФИ(3)киназы (фосфорилируют 3 положение с образованием фосфатидилтрисфосфата – ФИФ₃). Липидкиназы отличаются от ПК не только субстратом, но и тем, что образуют вторые посредники, а не реализуют их действие._. При связывании гормона со своим рецептором через Gq-белок активируется фосфолипаза С (ФЛС). Она гидролизуетФИФ₂ с образованием двух вторых посредников: инозитолтрифосфата (ИФ₃₎и диацилглицерина (ДАГ).

ИФ₃мобилизует Са 2+ из ЭПР и увеличивает поступление в цитозоль Са 2+ через медленные кальциевые каналы плазматической мембраны. Он является внутриклеточным посредником ряда гормонов. При мобилизации Са 2+ под действием ИФ₃ он связывается со своим рецепторным белком кальмодулином. Комплекс Са 2+ -КМ (кальмодулин) активирует многие цитозольные ферменты либо прямо, либо через КМПК (кальмодулин-зависимую протеинкиназу). Ионы Са 2+ – один из наиболее универсальных вторых посредников. Он необходим для метаболизма, сокращения мышц, пролиферации, активации многих ферментов, секреции желез, возбудимости мембран, агрегации тромбоцитов. Комплекс Са 2+ -КМ проникает в ядро и активирует ядерную КМПК, в результате происходит транскрипция многих генов.

ДАГ при физиологических концентрациях ионов Са 2+ активирует ПКС (транслокация в ядро и ее активирование), фосфорилирующую белки, существенные для экспрессии генов, деления и дифференцировки клеток, воспаления, иммунных реакций, клеточного шока, трансформации клеток. Активаторами ПКС являются промоторы канцерогенеза – форболовые эфиры и вирусы гепатитов В, С и Е, вызывающие рост и деление клеток. Показано улучшение результатов лечения рака молочной железы и легких при добавлении к химиотерапии ингибитора ПКС.

ФИФ₃ образуется при активации фермента ФИ(3)киназы некоторыми гормонами или другими сигналами (инсулин, лейкотриены, тромбоксаны, продукты распада бактерий). ФИФ₃, не выходя из мембраны, запускает каскад своих протеинкиназ, они фосфорилируют белки, а фосфорилированные белки вызывают эффекты.

Для ингибиторных нейромодуляторов ацетилхолина (М-рецепторы), норадреналина и адреналина (a₂-рецепторы), дофамина (D_2-рецепторы), ГАМК (В-рецепторы), аденозина (А₁-рецепторы), опиоидов (m-рецепторы) характерно использование различных G_i-,белок-зависимых механизмов. Это снижение активности АЦ (аденилилциклазы) и уровня цАМФ, ингибирование Са 2+ -каналов со снижением концентрации ионов Са 2+ в цитозоле, открытие К-каналов, вызывающее выход К + из клетки и её гиперполяризацию (торможение). Эти механизмы снижают активность клетки.

Фосфатидилинозиты. Влияние и обмен фосфатидилинозитов

В последние годы во многих странах мира наблюдается интенсивный рост исследований, связанных с изучением на молекулярном и клеточном уровнях роли фосфоинозитидов и продуктов их метаболизма в процессах нормального функционирования живой клетки. Кроме того, выясняется их участие в малоизученных механизмах возникновения и развития патологических явлений в организме.

Интерес к роли фосфоинозитидов в жизнедеятельности клеток связан с их непосредственным участием в регуляторной, транспортной, энергетической, рецепторной, пролиферативной и других функциях биологических мембран клеток.

В настоящее время доказано, что метаболизм фосфоинозитидов тесно связан со многими физиологически активными веществами, такими как гормоны, нейромедиаторы, простагландины, и что пути метаболизма фосфоинозитидов, вторичных мессенджеров, многократно пересекаются.

Роль метаболизма клеток в контроле скорости регенерации, пролиферации изучается не столь интенсивно, как эффекты биологически активных веществ, однако имеются работы, в которых представлены результаты исследований митогенной стимуляции, стимуляции пролиферации специфической сывороткой и пролиферогенной клеточной трансформации различными вирусами и микробами. Доказано увеличение скорости обмена фосфатидилинозита в клетках, находящихся в состоянии пролиферации, по сравнению с покоящимися клетками того же типа.

В процессах репарации большую роль играет арахидоновая кислота, так как из нее образуются активные метаболиты. Считается, что высвобождение арахидоно-вой кислоты из фосфоинозитидов происходит под действием различных факторов (нейромедиаторы, гормоны, Са-ионофор, механический и электрический стимул), хотя до настоящего времени детали этого процесса окончательно не выяснены.

Участие простагландинов в механизме репарации может состоять в том, что они расширяют микрососуды и повышают их проницаемость в очаге воспаления, вызывают агрегацию тромбоцитов, а также обладают пирогенным свойством.

Ряд исследователей подтверждают существование взаимосвязи между процессами пролиферации клеток и метаболизма фосфоинозитидов, скорость обмена которых в пролиферирующих клетках возрастает в сравнении с другими фосфолипидами, а также участие различных простагландинов в этих процессах.

Таким образом, анализ данных литературы показывает, что фосфоинозитиды и продукты их метаболизма, принимая непосредственное участие в регуляторной, транспортной, энергетической, рецепторной и пластической функциях биологических мембран, играют важную роль в жизнедеятельности клеток. Существование взаимосвязи между процессами пролиферации клеток и метаболизмом фосфоинозитидов, скорость обмена которых в пролиферирующих клетках возрастает, а также участие различных простагландинов в этих процессах служат обоснованием для изучения этих биохимических показателей в целях объективации состояния тканей пародонта и прогнозирования эффективности лечения.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Функционирование инозитолфосфатной системы трансмембранной передачи сигнала (рис. 5-42) обеспечивают: R (рецептор), фосфолипаза С, G_р|с — белок, активирующий фосфолипазу С, белки и ферменты мембран и цитозоля.

Последовательность событий, приводящих к активации фосфолипазы С:

• связывание сигнальной молекулы, например гормона с рецептором (R), вызывает изменение конформации и увеличение сродства к G_р|с-белку.

• образование комплекса [Г][R][G_р|с.-ГДФ] приводит к снижению сродства α-протомера G_р|с -белка к ГДФ и увеличению сродства к ГТФ. ГДФ заменяется на ГТФ.

• это вызывает диссоциацию комплекса; отделившаяся α-субъединица, связанная с молекулой ГТФ, приобретает сродство к фосфолипазе С.

α-ГТФ взаимодействует с фосфолипазой С и активирует её. Под действием фосфолипазы-С происходит гидролиз липида мембраны фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфата(ФИФ₂). В ходе гидролиза образуется и выходит в цитозоль гидрофильное вещество инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ₃). Другой продукт реакции диацилглицерол (ДАГ) остаётся в мембране и участвует в активации фермента протеинкиназы С (ПКС). инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ₃) связывается специфическими центрами Са 2+ -канала мембраны ЭР, это приводит к изменению конформации белка и открытию канала — Са 2+ поступает в цитозоль. В отсутствие в цитозоле ИФ₃ канал закрыт.

Активация протеинкиназы С

• Повышение концентрации Са 2+ в цитозоле клетки увеличивает скорость взаимодействия Са 2+ с неактивным цитозольным ферментом протеинкиназой С (ПКС) и белком кальмо-дулином, таким образом сигнал, принятый рецептором клетки, раздваивается.

• На внутренней стороне мембраны образуется ферментативный комплекс — [ПКС][Са 2+ ][ДАГ][ФС] — активная протеинкиназа С, фосфорилируюшая специфические ферменты по серину и треонину.

Участие белка кальмодулина в инозитолфосфатной передаче сигнала

В клетках многих тканей присутствует белок кальмодулин, который функционирует как внутриклеточный рецептор Са 2+ , он имеет 4 центра для связывания Са 2+ . Комплекс [кальмодулин]-[4 Са 2+ ] не обладает ферментативной активностью, но взаимодействие комплекса с различными белками и ферментами приводит к их активации.

Саморегуляция системы

Как и большинство систем трансмембранной передачи сигналов, инозитолфосфатная система имеет не только механизм усиления, но и механизм подавления сигнала. Присутствующие в цитозоле инозитол-1,4,5-трифосфат (ИФ₃) и диацилглицерол (ДАГ) в мембране могут в результате серии реакций опять превращаться в фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат (ФИФ₂). Ферменты, катализирующие восстановление фосфолипида, активируются фосфорилированием протеинкиназой С.

Концентрация Са 2+ в клетке снижается до исходного уровня при действии Са 2+ -АТФ-аз цитоплазматической мембраны и ЭР, а также Na + /Са 2+ -и Н + /Са 2+ -транслоказ (активный антипорт) клеточной и митохондриальной мембран.

Функционирование транслоказ Са 2+ и Са 2+ -АТФ-аз может активироваться:

• комплексом [кальмодулин][4 Са 2+ ];

• протеинкиназой А (фосфорилированием);

• протеинкиназой С (фосфорилированием).

Понижение концентрации Са 2+ в клетке и диаиилглицерола в мембране приводит к изменению конформации протеинкиназы С, снижению её сродства к фосфатидилсерину, фермент диссоциирует в цитозоль (неактивная форма). Фосфорилированные протеинкиназой С ферменты и белки под действием фосфопротеинфосфатазы переходят в дефосфорилированную форму.

К. передача сигнала с помощью ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ РЕЦЕПТОРОВ

Передача сигнала липидорастворимых стероидных гормонов и тироксина возможна только при прохождении этих гормонов через плазматическую мембрану клеток -мишеней (рис. 5-43)

Рис. 5-43. Передача сигнала на внутриклеточные рецепторы.

Последовательность событий, приводящих к активации транскрипции:

• гормон проходит через двойной липидный слой клеточной мембраны.

• взаимодействие гормона с рецептором (R) приводит к изменению конформации рецептора и снижению сродства к белкам-шаперонам, отделяющимся от комплекса гормон-рецептор.

• комплекс гормон-рецептор проходит в ядро, взаимодействует с регуляторной нуклеотидной последовательностью в ДНК — энханером или сайленсером.

• увеличивается (при взаимодействии с энхансером) или уменьшается (при взаимодействии с сайленсером) доступность промотора для РНК-полимеразы.

• соответственно увеличивается или уменьшается скорость транскрипции структурных генов.

• увеличивается или уменьшается скорость трансляции.

• изменяется количество белков, которые могут влиять на метаболизм и функциональное состояние клетки.

Эффекты гормонов, которые передают сигнал через внутриклеточные рецепторы, нельзя наблюдать сразу, так как на протекание матричных процессов (транскрипцию и трансляцию) требуются часы

Однако в большинстве случаев процесс активации какого-либо метаболического процесса находится под контролем не одной, а нескольких систем внутриклеточной сигнализации, поэтому важным фактором ответа клеток служит взаимосвязь этих систем.

Сегодня внедряемся в научные изыскания. Статья будет сложной для прочтения. Я максимально упрощала материал, но проще - некуда. На написание меня как всегда "вдохновила" всеобщая бесконечная жалоба - "слабость, ничего не помогает, ваших капельниц, таблеток хватило на 2 недели. ". Сегодня рассмотрим самый сложный случай дефицита Энергии - дисфункция Митохондрий. Это еще малоизученная и сложная часть медицинской науки. Дисфункция митохондрий может быть врожденная и в нашем (рассматриваемом случае) - приобретенная.

Энергия в нашем организме представлена в следующем виде - молекула АТФ.

АТФ-аденозинтрифосфат, является основным источником энергии для клеток в частности и организма в целом. Представляет собой - эфир аденозина (пурин). Кроме того, является источником синтеза нуклеиновых кислот, для образования структуры ДНК!(наш генетический код)и посредником передачи в клетку гормонально сигнала! Вывод: нехватка АТФ - чревата извращение/недостатком гормонального ответа и не только. АТФ образуется в митохондриях (это маленькие структурные компоненты любой клетки, митохондрия имеет собственную ДНК!, как и ядро клетки. это высокоорганизованная структура ). Вот почему заболевания с нарушением синтеза АТФ - называются митохондриальные дисфункции.

В сутки в организме образуется 40 кг АТФ. Органы с максимальной выработкой АТФ: мозг 22%, печень 22%, мышцы 22 %, сердце 9%, жировая ткань всего - 4%, заметьте - ЩЖ с в этот перечень даже не вошла. Мозг и печень лидеры !

Теперь о самом процессе образования энергии. Смотрим на картинку.

Процесс образования энергии можно разделить на 3 этапа.

1 этап - это получение более простых молекул( в цикл образования энергии) из углеводов(У), жиров(Ж) и белков пищи(Б). Углеводы расщепляются до моносахаров(глюкоза,фруктоза), жиры до жирных кислот, белки до аминокислот. "Расщепление" Б,Ж,У происходит как к кислородной среде(аэробной), так и в бескислородной(анаэробной) среде. Это крайне важно! Так как из анаэробного гликолиза 1 молекулы глюкозы образуется - 2 молекулы АТФ, из аэробного (кислородного) гликолиза 1 молекулы глюкозы - образуются 36 молекул АТФ, из аэробного окисления 1 молекулы жирной кислоты - 146 молекул АТФ, ( жиры и белки в бескислородной среде вообще не расщепляются!, вывод - например, при нелеченной анемии(дефицитО2) снижение веса почти невозможно). Так, и усвоение 1 молекулы глюкозы требует 6 молекул О2, а 1 молекулы жирных кислот -23 молекулы О2. Вывод - жиры основной источник энергии, и всем нужен О2.

2 этапом - образуется из всех молекул У, Ж, Б - АцетилКоА - промежуточный метаболит. Суть этого этапа, что кол-во выработанного АцетилКоА зависит от уровня многих витаминов и микроэлементов (витамина С, группы В, цинка, меди, железа и др). Почему так важно для образования энергии - восполнение дефицита этих элементов!

3 этап - этот самый АцетилКоА поступает в 2 основных биохимических пути выработки АТФ - это цикл Кребса( лимонной кислоты) и цикл окислительного фосфорилирования ( передачи электронов, "дыхательная цепь";), происходит образование НАД- и НАДН+. Связь между этими двумя б/х циклами - и "есть узкое горлышко", "слабое место" в образовании АТФ. И зависит от рН среды клетки - при развитии в/клеточной гипоксии = в/клеточного ацидоза и ухудшается процесс образования АТФ - организм захлебывается в избытке НАДН, а НАДН сопряжен с "утечкой кислорода из клетки"( механизм не буду расшифровывать) и образованием активных(агрессивных) форм кислорода ( свободных радикалов) - а это повреждающие агенты для клетки при образовании в избыточном количестве.

Метаболический ацидоз - это следствие первичного дефицита О2 в организме (сам ацидоз становится причиной вторичного дефицита О2-утечки кислорода). Ацидоз выражается накоплением промежуточного продукта обмена - лактата, избытком Н+(иона водорода), митохондрии "начинают задыхаться и стареть и гибнуть"! А в месте со старением митохондрий - стареет организм, вот почему так молодеют некоторые заболевания - раньше развиваются атеросклероз, б-нь Альцгеймера, сахарный диабет (да-да , это митохондриальное заболевание), рак, артериальная гипертензия, АИТ, синдром хр усталости, даже НЯК и болезнь Крона (как одна из теорий) и др.

Как цикл лимонной кислоты (цикл Кребса) , например, связан с ожирением? - активное поступления с пищей жирных кислот- приводят к истощению транспортных карнитиновых (всем известен для сравнения Карнитин для спорт -питания) систем( переносчиков жирных кислот, их и так немного) и снижения активности работы "дыхательной цепи" , снижается чувствительность тканей к инсулину- развивается многим известная инсулинорезистентость! Исход - метаболическая печалька - метаболический синдром.

Соответственно: причинами снижения синтеза АТФ прежде всего являются дефицит О2!(как бывает в больших городах, где мало зелени. загазованность - продукт сгорания бензина это не О2-а СО2 . люди не выходят из помещений, мало двигаются - "мелкие сосуды закрыты для доступа О2", причинами могут быть болезни органов дыхания и сердечно-сосудистые патологии), ацидоз = "закисление организма" (накопление лактата, избыток Н+), полидефицит витаминов и микроэлементов для улучшения усвоения Ж, Б, У. Для лечение дефицита О2 даже был придуман аппарат - в основе которого интервальная гипоксическая тренировка. Это новая эра в лечении многих патологий.

Как же заподозрить митохондриальные проблемы? Они сложны как для понятия, так и для диагностики.

Из "простых анализов", которые можно набрать любой лаборатории - снижение рН крови, О2, повышение: лактата, СРБ, фибриногена, холестерина, ЛПНП, триглицеридов, гомоцистеина, мочевой кислоты, (клинически - повышение Ад, учащение ЧСС в покое, одышка в покое), снижение ферритина, из редких - снижение глутатиона, витаминов крови, снижение Q10, нарушение в системе антиоксидантов (по крови).

Из более редких , но все же доступных анализов (более специфических) - органические кислоты мочи ( благодаря этому анализу можно определить примерно на каком уровне идет нарушение и чем его скорректировать).
Если патология так сложно выявляемая - "как это лечить?",- спросите вы

Прежде всего меняем образ жизни - улучшаем доставку О2!, бросаем курить! чаще дышим в парке и не только.. Лечим и приводим в ремиссию хронические дыхательные заболевания , восполняем дефицит витаминов и минералов!, добавляем антиоксиданты, сосудистые препараты(!) очень важно улучшить кровоток (слабость всегда сопровождается рассеянностью, снижением памяти и внимания, - правильно, максимальная сосудистая сеть в головном мозге!!), реже добавляем "энергетики" - янтарная кислота, Q10, карнитин, НАДН и др. Я не говорю здесь про врожденные митохондриальные дисфункции - это следствие генетической поломки,а мы говорим сейчас больше о приобретенных причинах. Будем ждать новых научных материалов по этой теме.

Читайте также: