Передача гормональных сигналов через мембранные рецепторы план урока

Обновлено: 04.07.2024

Межклеточная сигнализация в иммунной системе осуществляется путем непосредственного контактного взаимодействия клеток или с помощью медиаторов межклеточных взаимодействий.

Важное свойство мембран - способность воспринимать и передавать внутрь клетки сигналы из внешней среды. "Узнавание" сигнальных молекул осуществляется с помощью белков-рецепторов, встроенных в клеточную мембрану клеток-мишеней или находящихся в клетке. Клетку-мишень определяют по способности избирательно связывать данную сигнальную молекулу с помощью рецептора.

Если сигнал воспринимается мембранными рецепторами, то схему передачи информации можно представить так:

-взаимодействие рецептора с сигнальной молекулой (первичным посредником);

-активация мембранного фермента, ответственного за образование вторичного посредника;

-образование вторичного посредника цАМФ, цГМФ, ИФ3, ДАТ или Са2+;

-активация посредниками специфических белков, в основном протеинкиназ, которые, в свою очередь, фосфорилируя ферменты, оказьюают влияние на активность внутриклеточных процессов.

Несмотря на огромное разнообразие сигнальных молекул, рецепторов и процессов, которые они регулируют, существует всего несколько механизмов трансмембранной передачи информации: с использованием аденилатциклазной системы, инозитолфосфатной системы, каталитических рецепторов, цитоплазматических или ядерных рецепторов.

К 1ТМС-рецепторам относятся гуанилатциклазы, которые образуют цГМФ из ГТФ.

1й тип: Гуанилатциклаз локализуется в плазматической мембране, активируется внеклеточными Лигандами (Атрионатрийуретический фактор)

2 тип: цитозольный, активируемый оксидом азота, который вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов, в т.ч. коронарных.

Присоединение гормона активирует 1ТМС рецептор. Гормонорецепторный комплекс проявляет гуанилатциклазную активность, которая помогает добиться получения цГМФ из ГТФ. цГМФ как вторичный посредник активирует протеинкиназу С, которая фосфолирирует (Ф) остатки серина и треонина в белках-мишенях, что активирует белки. цГМФ является активатором фосфодиэстераз, которыее катализируют их распад. цАМФ, тоесть ЦГМФ и цАМФ являются антагонистами. Конечный эффект цГМФ проявляется в изменении транспорта ионов и воды в почках и кишечнике. цГМФ способствует расслаблению миокарда, а в палочках и колбочках стимулирует открытие ионных каналов.

Самая распространенная группа 1ТМС рецепторов являются рецепторные тирозин-киназы, в их структуре имеется 4 домена ( внеклеточный (связывает гормон), трансмембранный, внутриклеточный (с тирозин-киназной активностью), регуляторный)

Важнейшей Т-К являеся рецептор инсулина, его присоединение вызывает автофосфолирирование киназного домена, что приводит к усилению Ф и активации инсулинрецепторного субстрата (IRS-1) Далее включается каскад реакций, усиливается гормональный сигнал, происходит повышение активности протеинкиназ и изменение активности многих ферментов.

Передача сигнала с участие 1ТМС рецепторов, в рецепторе имеются выключатели, это –RAS белки, которые относятся к семейству мономерных ГТФаз, они м.б. активны, если связаны с ГТФ, и дезактивируются при его гидролизе. Активность регулируют белки –БАГ (белок, активирующий ГТФазу) –SOS ( белок, высвобождающий гуаниловые нуклеотиды)

Механизм действия гормонов, взаимодействующих с внутриклеточными рецепторами

Вит Д, ретиноевая к-та, стероидные гормоны и териоидные гормоны взаимодействуют с внутриклеточными рецепторами, поскольку их гидрофобные молекулы свободно диффундируют через плазматическую мембрану

Рецепторы делят на:

-рецепторы стероидных гормонов (минералкортикоидов, андрогенов, прогестерона)

-рецепторы тиреоидных гормонов в т.ч. вит Д и ретиноевой к-ты (находятсяся в цитозоле) они образуют комплексы с белками теплового шока, которые присоединяются к рецептору т.о. что закрывают его ДНК-связывающий домен. Сам рецептор представляет собой комплекс из основного и кислого белка, каждый белок связывает 1 молекулу гормона. Комплекс основного белка и гормона облегчает процесс транскрипции, связываясь с некодирующей цепью ДНК. Рецепторы тиреоидных гормонов находятся в ядре, связанном в хроматиновом состоянии (за исключением рецепторов эстрогенов, которые образуют в ядре комплексы с белками теплового шока) после взаимодействия с рецептором образуется активный комплекс, способный временно блокировать экспрессию генов.

Механизмы действия гормонов

Гормоны оказывают влияние на клетки-мишени.

Клетки-мишени- это клетки, которые специфически взаимодействуют с гормонами с помощью специальных белков-рецепторов. Эти белки-рецепторы располагаются на наружной мембране клетки, или в цитоплазме, или на ядерной мембране и на других органеллах клетки.

В зависимости от строения гормона существуют два типа взаимодействия. Если молекула гормона липофильна, (например, стероидные гормоны), то она может проникать через липидный слой наружной мембраны клеток-мишеней. Если молекула имеет большие размеры или является полярной, то ее проникновение внутрь клетки невозможно. Поэтому для липофильных гормонов рецепторы находятся внутри клеток-мишеней, а для гидрофильных - рецепторы находятся в наружной мембране.

Надежность передачи сигнала обеспечивает очень высокое сродство гормона к своему белку-рецептору.

Что такое посредники, которые участвуют во внутриклеточной передаче гуморальных сигналов?

Существует два главных способа передачи сигнала в клетки-мишени от сигнальных молекул с мембранным механизмом действия:

-аденилатциклазная (или гуанилатциклазная) системы;

Основные компоненты: мембранный белок-рецептор, G-белок, фермент аденилатциклаза, гуанозинтрифосфат, протеинкиназы.

Кроме того, для нормального функционирования аденилатциклазной системы, требуется АТФ.

Белок-рецептор, G-белок, рядом с которым располагаются ГТФ и фермент (аденилатциклаза) встроены в мембрану клетки. До момента действия гормона эти компоненты находятся в диссоциированнном состоянии, а после образования комплекса сигнальной молекулы с белком-рецептором происходят изменения конформации G-белка. В результате одна из субъединиц G-белка приобретает способность связываться с ГТФ. Комплекс "G-белок-ГТФ" активирует аденилатциклазу. Аденилатциклаза начинает активно превращать молекулы АТФ в ц-АМФ. ц-АМФ обладает способностью активировать особые ферменты - протеинкиназы, которые катализируют реакции фосфорилирования различных белков с участием АТФ. При этом в состав белковых молекул включаются остатки фосфорной кислоты. Главным результатом этого процесса фосфорилирования является изменение активности фосфорилированного белка. В различных типах клеток фосфорилированию в результате активации аденилат-циклазной системы подвергаются белки с разной функциональной активностью. Например, это могут быть ферменты, ядерные белки, мембранные белки. В результате реакции фосфорилирования белки могут становятся функционально активными или неактивными.

Активация аденилатциклазной систтемы длится очень короткое время, потому что G-белок после связывания с аденилатциклазой начинает проявлять ГТФ-азную активность. После гидролиза ГТФ G-белок восстанавливает свою конформацию и перестает активировать аденилатциклазу. В результате прекращается реакция образования цАМФ.

Некоторые вещества, обладающие ингибирующим действием на фосфодиэстеразу, (например, алкалоиды кофеин, теофиллин), способствуют сохранению и увеличению концентрации цикло-АМФ в клетке. Под действием этих веществ в организме продолжительность активации аденилатциклазной системы становится больше, т. е. усиливается действие гормона.

Кроме аденилатциклазной или гуанилатциклазной систем существует также механизм передачи информации внутри клетки-мишени с участием ионов кальция и инозитолтрифосфата.

Инозитолтрифосфат- это вещество, которое является производным сложного липида - инозитфосфатида. Оно образуется в результате действия специального фермента - фосфолипазы "С", который активируется в результате конформационных изменений внутриклеточного домена мембранного белка-рецептора.

Этот фермент гидролизует фосфоэфирную связь в молекуле фосфатидил-инозитол-4,5-бисфосфата и в результате образуются диацилглицерин и инозитолтрифосфат.

В работе фосфоинозитидного механизма передачи сигналов в клетке-мишени принимает участие специальный кальций-связывающий белок - кальмодулин. Это низкомолекулярный белок, на 30 % состоящий из отрицательно заряженных аминокислот (Глу, Асп) и поэтому способный активно связывать Са+2. Одна молекула кальмодулина имеет 4 кальций-связывающих участка. После взаимодействия с Са+2 происходят конформационные изменения молекулы кальмодулина и комплекс "Са+2-кальмодулин" становится способным регулировать активность (аллостерически угнетать или активировать) многие ферменты - аденилатциклазу, фосфодиэстеразу, Са+2,Мg+2-АТФазу и различные протеинкиназы.

В разных клетках при воздействии комплекса "Са+2-кальмодулин" на изоферменты одного и того же фермента (например, на аденилатциклазу разного типа) в одних случаях наблюдается активация, а в других - ингибирование реакции образования цАМФ. Такие различные эффекты происходят потому, что аллостерические центры изоферментов могут включать в себя различные радикалы аминокислот и их реакция на действие комплекса Са+2-кальмодулин будет отличаться.

Принято различать два механизма взаимодействия гормонов с клетками-мишенями:

-мембранный механизм - когда гормон связывается с рецептором на поверхности наружной мембраны клетки-мишени;

-внутриклеточный механизм - когда рецептор для гормона находится внутри клетки, т. е. в цитоплазме или на внутриклеточных мембранах.

Гормоны обладающие мембранным механизмом действия:

-все белковые и пептидные гормоны, а также амины (адреналин, норадреналин).

Внутриклеточным механизмом действия обладают:

-стероидные гормоны и производные аминокислот - тироксин и трийодтиронин.

Передача гормонального сигнала на клеточные структуры происходит по одному из механизмов. Например, через аденилатциклазную систему или с участием Са+2и фосфоинозитидов. Это справедливо для всех гормонов с мембранным механизмом действия. Но стероидные гормоны с внутриклеточным механизмом действия, которые обычно регулируют скорость биосинтеза белков и имеют рецептор на поверхности ядра клетки-мишени, не нуждаются в дополнительных посредниках в клетке.

Биологическое действие гормонов проявляется через их взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней. Для проявления биологической активности связывание гормона с рецептором должно приводить к образованию химического сигнала внутри клетки, который вызывает специфический биологический ответ, например изменение скорости синтеза ферментов и других белков или изменение их активности (см. раздел 5).

Мишенью для гормона могут служить клетки одной или нескольких тканей. Воздействуя на клетку-мишень, гормон вызывает специфическую ответную реакцию. Например, щитовидная железа — специфическая мишень для тиреотропина, под действием которого увеличивается количество ацинарных клеток щитовидной железы, повышается скорость биосинтеза тиреоидных гормонов. Глюкагон, воздействуя на адипоциты, активирует липолиз, в печени стимулирует мобилизацию гликогена и глюконеогенез. Характерный признак клетки-мишени — способность воспринимать информацию, закодированную в химической структуре гормона.

А. Рецепторы гормонов

Начальный этап в действии гормона на клет-ку-мишень — взаимодействие гормона с рецептором клетки. Концентрация гормонов во внеклеточной жидкости очень низка и обычно колеблется в пределах 10 -6 —10 -11 ммоль/л. Клетки-мишени отличают соответствующий гормон от множества других молекул и гормонов благодаря наличию на клетке-мишени соответствующего рецептора со специфическим центром связывания с гормоном.

1. Общая характеристика рецепторов

Рецепторы пептидных гормонов и адреналина располагаются на поверхности клеточной мембраны. Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов находятся внутри клетки. Причём внутриклеточные рецепторы для одних гормонов, например глюкокортикоидов, локализованы в цитозоле, для других, таких как андрогены, эстрогены, тиреоидные гормоны, расположены в ядре клетки (см. раздел 5).

Рецепторы по своей химической природе являются белками и, как правило, состоят из нескольких доменов.

В структуре мембранных рецепторов можно выделить 3 функционально разных участка. Первый домен (домен узнавания) расположен в N-концевой части полипептидной цепи на внешней стороне клеточной мембраны; он содержит гликозилированные участки и обеспечивает узнавание и связывание гормона. Второй домен — трансмембранный. У рецепторов одного типа, сопряжённых с G-белками, он состоит из 7 плотно упакованных α -спиральных полипептидных последовательностей. У рецепторов другого типа трансмембранный домен включает только одну α -спирализованную полипептидную цепь (например, обе β-субъединицы гетеротетрамерного рецептора инсулина α ₂β₂).

Третий (цитоплазматический) домен создаёт химический сигнал в клетке, который сопрягает узнавание и связывание гормона с определённым внутриклеточным ответом. Цитоплазматический участок рецептора таких гормонов, как инсулин, фактор роста эпидермиса и инсулиноподобный фактор роста-1 на внутренней стороне мембраны обладает тирозинки-назной активностью, а цитоплазматические участки рецепторов гормона роста, пролактина и цитокинов сами не проявляют тирозинкиназ-ную активность, а ассоциируются с другими цитоплазматическими протеинкиназами, которые их фосфорилируют и активируют.

Рецепторы стероидных и тиреоидных гормонов содержат 3 функциональные области. На С-концевом участке полипеггщдной цепи рецептора находится домен узнавания и связывания гормона. Центральная часть рецептора включает домен связывания ДНК. На N-концевом участке поли-пептидной цепи располагается домен, называемый вариабельной областью рецептора, отвечающий за связывание с другими белками, вместе с которыми участвует в регуляции транскрипции.

2. Регуляция количества и активности рецепторов

Концентрация рецепторов внутри клетки или на её поверхности и их сродство к данному гормону в норме регулируются различными способами, а также могут меняться при заболеваниях или при использовании гормонов или их агонистов в качестве лекарственных средств. Например, при воздействии β-адренергических агонистов на клетки в течение нескольких минут в ответ на новое добавление агониста прекращается активация аденилатциклазы, и биологический ответ исчезает. Такое снижение чувствительности рецептора к гормону (десенситизация) может происходить в результате изменения количества рецепторов по механизму понижающей регуляции.

Гормон связывается с рецептором, комплекс гормон-рецептор путём эндоцитоза проникает в клетку (интернализуется), где часть рецепторов подвергается протеолитическому расщеплению под действием ферментов лизосом, а часть инактивируется, отделяясь от других мембранных компонентов. Это приводит к уменьшению количества рецепторов на плазматической мембране. Например, в случае инсулина, глюкагона, катехоламинов это происходит в течение нескольких минут или часов. При снижении концентрации гормона рецепторы возвращаются на поверхность клетки, и чувствительность к гормону восстанавливается. Активность рецептора, т.е. его сродство к гормону, может изменяться также в результате ковалентной модификации, главным образом путём фосфорилирования. Концентрация внутриклеточных рецепторов может также регулироваться по механизму индукции и репрессии.

Б. Механизмы передачи гормональных сигналов в клетки

По механизму действия гормоны можно разделить на 2 группы. К первой группе относят гормоны, взаимодействующие с мембранными рецепторами (пептидные гормоны, адреналин, а также гормоны местного действия — цитокины, эйкозаноиды). Вторая группа включает гормоны, взаимодействующие с внутриклеточными рецепторами.

в результате изменения активности ферментов;
в результате изменения количества ферментов (табл. 11-3).

Таблица 11-3. Основные этапы передачи гормональных сигналов

1. Передача гормональных сигналов через мембранные рецепторы

Гормоны (первичные посредники), связываясь с рецепторами на поверхности клеточной мембраны, образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменение концентрации особых молекул внутри клетки — вторичных посредников. Вторичными посредниками могут быть следующие молекулы: цАМФ, цГМФ, ИФ₃, ДДГ, Са 2+ , NO.

Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трёхкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А, фосфорилирую-щую ферменты и другие белки (см. раздел 5). Известно более 200 различных G-белков, в структуре которых обнаружены 3 субъединицы α, β и γ (см. раздел 5). В отсутствие гормона α-субъединица G-белка связана с ГДФ. Образование комплекса гормон-рецептора приводит к конформационным изменениям α-субъединицы, замене ГДФ на ГТФ и отщеплению димера βγ от α-ГТФ. В случае рецепторов, сопряжённых с G_s-белком, субъединица α-ГТФ активирует аденилатциклазу (рис. 11-3).

Рис. 11-3. Передача гормональных сигналов через мембранные рецепторы. ИФ₃ — инозитол-3-фосфат; ДАГ — диацилглицерол; ФИФ₂ — фосфоинозитолбисфосфат; СТГ — соматотропный гормон

В случае рецепторов, сопряжённых с G_sбелком, субъединица α₁-ГТФ ингибирует аденилатциклазу. В таблице 11-4 приведены примеры гормонов, взаимодействие которых с соответствующим рецептором активирует или ингибирует аденилатциклазу.

Таблица 11-4. Активация и ингибирование аденилатциклазы гормонами

Другая система, генерирующая цГМФ как вторичный посредник, сопряжена с гуанилат-циклазой. Цитоплазматический домен такого типа рецепторов обладает активностью гуани-латциклазы, которая катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ (подобно аденилат-циклазе). Молекулы цГМФ могут активировать ионные каналы либо активировать цГМФ-зависимую протеинкиназу G, участвующую в фосфорилировании других белков в клетке. Например, фосфодиэстераза, которая гидролизует цАМФ до АМФ, активируется в результате фосфорилирования цГМФ-зависимой протеин-киназой.

Некоторые гормоны (например, вазопрессин или адреналин), образуя комплекс с соответствующими рецепторами (рецептор V₁ для вазопрессина и α,-рецептор для адреналина), через активацию соответствующих G-белков активируют фосфолипазу С₁ в результате чего в клетке появляются вторичные посредники ИФ₃, ДАТ. Молекула ИФ₃ стимулирует высвобождение Са 2+ из ЭР. Кальций связывается с белком кальмодулином. Этот комплекс активирует Са 2+ -кальмодулинзависимую протеинкиназу. Ионы кальция и ДАГ участвуют в активации протеинкиназы С (см. раздел 5).

Многие гормоны передают сигнал в клетку через рецепторы, которые либо обладают тирозинкиназной активностью, либо связываются с цитоплазматическими белками, проявляющими активность тирозинкиназы. Связывание инсулина с мембранным рецептором, который является тирозинкиназой и имеет центр фосфорилирования, инициирует аутофосфорилирование и последующее фосфорилирование субстратов рецептора инсулина и других белков (см. разделы 5 и ниже подраздел III, Ж).

В случае взаимодействия, например, эпидермального фактора роста или инсулиноподобного фактора роста -1с мембранным рецептором сначала происходят димеризация рецептора и его активация. Активированный таким образом гомодимер рецептора, участок которого на внутренней стороне мембраны обладает активностью тирозинкиназы, фосфорилируется сам (аутофосфорилирование) и вызывает фосфорилирование других белков и ферментов, которые участвуют в активации факторов транскрипции генов.

Рис. 11-4. Механизм передачи сигнала через мембранные рецепторы, ассоциированные с Янус-киназами (JAK). 1 — гормон взаимодействует с мембранным рецептором и вызывает димеризацию рецептора. Янус-киназы (цитоплазматические тиро-зинкиназы, имеющие два активных центра) связываются с димером мембранного рецептора, что приводит к их активации и ауто-фосфорилированию; 2 — янус-киназы (JAK) фосфорилируют димер рецептора по остаткам тирозина; 3 — комплекс фосфорилированного димера рецептора с Янус-киназами связывает особые цитоплазматические белки (STAT), которые фосфорилируются Янус-киназами; 4 — фосфорилированные белки STAT активируются, образуя димер; 5 — димер STAT перемещается из цитозоля в ядро, связывается с промоторным участком ДНК и индуцирует транскрипцию генов

В клетках-мишенях, например, эндотелиальных клетках NO взаимодействует с входящим в активный центр гуанилатциклазы ионом железа (см. раздел 5), способствуя тем самым быстрому образованию цГМФ. Увеличение концентрации цГМФ в клетках гладких мышц вызывает активациюкиназ, что в конечном итоге приводит к расслаблению ГМК сосудов и последующему их расширению. Механизм действия оксида азота объясняет использование нитроглицерина в качестве лекарственного препарата для снятия острых болей в сердце, поскольку нитроглицерин — источник образующихся молекул NO, которые и вызывают расслабление кровеносных сосудов и увеличение притока крови в миокард.

2. Передача сигналов через внутриклеточные рецепторы

Стероидные и тиреоидные гормоны связываются с рецепторами внутри клетки и регулируют скорость транскрипции специфических генов (рис. 11-5).

Рис. 11-5. Передача гормональных сигналов через внутриклеточные рецепторы (рецепторы стероидных гормонов могут находиться в цитоплазме и ядре)

В отсутствие гормона внутриклеточные рецепторы связаны обычно с другими белками в цитозоле или ядре. Например, рецепторы глюко-кортикоидов образуют в цитозоле комплекс с шапероном, что препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК (рис. 11-6).

Рис. 11-6. Регуляция активности рецептора стероидных гормонов. 1 — в отсутствие гормона рецептор через гормонсвязывающий домен образует комплекс с шапероном, что препятствует связыванию рецептора с молекулой ДНК; 2 — в присутствии гормона рецептор освобождается от шаперо-на, образуется димер рецептора, который присоединяется к молекуле ДНК и вызывает активацию транскрипции

Рецепторы тиреоидных гормонов всегда связаны с ДНК. В отсутствие гормонов соответствующие рецепторы ингибируют экспрессию генов. Напротив, взаимодействие с гормоном превращает их в активаторы транскрипции.

3. Передача сигналов через рецепторы, сопряжённые с ионными каналами

Рецепторы, сопряжённые с ионными каналами, являются интегральными мембранными белками, состоящими из нескольких субъединиц. Они действуют одновременно как ионные каналы и как рецепторы, которые способны специфически связывать с внешней стороны эффектор, изменяющий их ионную проводимость. Эффекторами такого типа могут быть гормоны и нейромедиаторы (см. рис. 11-3).

Известны рецепторы для ряда гормонов, ассоциированных с ионными каналами, и большинства медиаторов, среди которых наиболее изучен рецептор ацетилхолина. Рецептор ацетилхолина состоит из пяти цилиндрообразных субъединиц, расположенных в мембране параллельно друг другу: α₂, β, γ, δ. Между ними вдоль оси цилиндров находится заполненный молекулами воды канал. Каждая субъединица рецептора состоит из большого количества гидрофобных аминокислотных остатков. Кроме этого, все субъединицы содержат один спирализованный трансмембранный фрагмент, аминокислотные радикалы которого (полярные незаряженные аминокислотные остатки, в основном серин и треонин) выстилают центральный канал рецептора изнутри.

В средней части субъединиц, обращённой к каналу, локализованы остатки лейцина. В присутствии ацетилхолина боковые взаимодействия между субъединицами поддерживают канал в открытом состоянии и создают возможность для транспорта ионов. В отсутствие ацетилхолина в результате изменения ориентации субъединиц относительно друг друга канал закрывается, так как выступающие внутрь канала остатки лейцина образуют плотное гидрофобное кольцо, блокируя движение гидратированных ионов в этой области (рис. 11-8).

Рис. 11-8. Схема строения рецептора ацетилхолина. А — закрытый канал рецептора в отсутствие ацетилхолина; Б — открытый канал рецептора в присутствии ацетилхолина. Трансмембранные спирализованные участки всех 5 субъединиц содержат полярные незаряженные радикалы аминокислот; гидрофобные остатки лейцина (Л), локализованные в середине каждого спирализованного гидрофильного участка, выступают в центральную часть канала и препятствуют движению ионов

Гормоны (первичные посредники) связываются с рецепторами на поверхности клеточной мембраны и образуют комплекс гормон-рецептор. Этот комплекс трансформирует сигнал первичного посредника путем изменения концентрации внутри клетки вторичных посредников. Вторичными посредниками являются: циклический АМФ (цАМФ), цГМФ, инозитолтрифосфат (ИФ3), диацилглицерол (ДАГ); Са 2+ , NO (оксид азота II).

Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ действуют через систему, включающую: белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу.

Известно более 200 различных G-белков. В отсутствие гормона G-белок связан с ГДФ и неактивен. Образование комплекса гормон-рецептор приводит к конформационным изменениям G-белка, замене ГДФ на ГТФ и активации G-белка. Существуют GS-стимулирующий и GI-ингибирующий аденилатциклазу белки.

Последовательность событий, приводящих к изменению активности аденилатциклазы:

1. связывание гормона с рецептором;

2. комплекс гормон-рецептор взаимодействует с G-белком, изменяя его конформацию;

3. вследствие изменения конформации G-белка происходит замена ГДФ на ГТФ;

4. комплекс GS-белок•ГТФ активирует аденилатциклазу (комплекс GI-белок•ГТФ ингибирует аденилатциклазу);

5. активация аденилатциклазы приводит к увеличению скорости образования цАМФ из АТФ.

Далее образовавшийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А. Активированная протеинкиназа А фосфорилирует ферменты и другие белки, что сопровождается изменением функциональной активности белков-ферментов (активацией или ингибированием).

Протеинкиназа – это внутриклеточный фермент, который может существовать в двух формах. В отсутствие цАМФ протеинкиназа представлена тетрамером, состоящим из двух каталитических (2С) и двух регуляторных (2R) субъединиц (неактивный фермент). В присутствии цАМФ протеинкиназный комплекс обратимо диссоциирует на одну 2R-субъединицу и две свободные каталитические субъединицы С. Субъединицы С обладают ферментативной активностью.

Эта система, генерирующая цГМФ как вторичный посредник, сопряжена с гуанилатциклазой. Этот фермент катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ (подобно аденилатциклазе). Молекулы цГМФ могут активировать транспортные системы мембран клеток или активируют цГМФ-зависимую протеинкиназу G, которая участвует в фосфорилировании других белков в клетке.

Снятие гормонального сигнала достигается уменьшением концентрации вторичного посредника. Реакции превращения цАМФ или цГМФ в неактивные метаболиты АМФ или ГМФ катализируют ферменты фосфодиэстеразы.

Оксид азота образуется из аминокислоты аргинина при участии сложной Са 2+ -зависимой ферментной системы, названной NO-синтазой, которая присутствует в нервной ткани, эндотелии сосудов, тромбоцитах и других тканях. В клетках-мишенях NO взаимодействует с входящим в активный центр гуанилатциклазы ионом железа и способствует быстрому образованию цГМФ. Образовавшийся цГМФ вызывает расслабление гладклй мускулатуры сосудов. Однако действие NO кратковременно, несколько секунд. Подобный эффект, но более длительный оказывает нитроглицерин, который медленнее освобождает NO.

Са 2+ -мессенджерная система.

Ионам Са 2+ принадлежит центральная роль в регуляции многих клеточных функций: регуляция метаболизма, сократительная и секреторная активность, адгезия и клеточный рост. Содержание ионов Са 2+ в клетке в 5000 – 10 000 раз ниже, чем во внеклеточной жидкости, и этот Са 2+ связан с митохондриями или эндоплазматическим ретикулумом. Гормональный сигнал приводит к резкому повышению концентрации Са 2+ , поступающего через мембраны из внеклеточной жидкости или из внутриклеточных источников (митохондрии и ЭПР). Са 2+ связывается с внутриклеточным регуляторным белком кальмодулином, имеющим 4 центра для связывания Са 2+ . Комплекс Са 2+ -кальмодулин, активирует специфическую Са 2+ -кальмодулинзависимую протеинкиназу, которая фосфорилирует ферменты и регулирует их активность. Отмена эффектов, опосредованных ионами Са 2+ , осуществляется с помощью кальцийсвязывающих белков типа кальциневрина.

Функционирование инозитолтрифосфатной системы передачи гормонального сигнала обеспечивают: рецептор, фосфолипаза С, белки и ферменты мембран и цитозоля:

1. связывание гормона с рецептором приводит к активации фосфолипазы С;

2. фосфолипаза С катализирует расщепление мембранного фосфатидилинозитол-4,5-бифосфата на два вторичных посредника – диацилглицерол и инозитолтрифосфат (ИФ3);

3. ИФ₃ усиливает поступление Са 2+ в цитозоль и обеспечивает его регуляторные эффекты (см. раздел 4);

4. диацилглицерол активирует протеинкиназу С;

5. конечный эффект обоих посредников – фосфорилирование внутриклеточных белков и ферментов и изменение их активности.

Данный текст является ознакомительным фрагментом.

Продолжение на ЛитРес

§ 13. Рецепторы и органы чувств

§ 13. Рецепторы и органы чувств Органы чувств по источникам воздействий можно разделить на эндогенные и экзогенные. Первые специализируются на рецепции внутренней среды и органов животного, а вторые информируют о внешней среде. Оба источника информации крайне важны для

Глава 3 ПЕРЕДАЧА И ПЕРЕРАБОТКА СЕНСОРНЫХ СИГНАЛОВ

Глава 3 ПЕРЕДАЧА И ПЕРЕРАБОТКА СЕНСОРНЫХ СИГНАЛОВ Сенсорные сигналы несут в мозг внешнюю информацию, необходимую для ориентации во внешней среде и для оценки состояния самого организма. Эти сигналы возникают в воспринимающих элементах (рецепторах) и передаются в мозг

1. ОБНАРУЖЕНИЕ И РАЗЛИЧЕНИЕ СИГНАЛОВ

1. ОБНАРУЖЕНИЕ И РАЗЛИЧЕНИЕ СИГНАЛОВ Сенсорная рецепция Рецептором называют специализированную клетку, эволюционно приспособленную к восприятию из внешней или внутренней среды определённого раздражителя и к преобразованию его энергии из физической или химической

2. ПЕРЕДАЧА И ПРЕОБРАЗОВАНИЕ СИГНАЛОВ

2. ПЕРЕДАЧА И ПРЕОБРАЗОВАНИЕ СИГНАЛОВ Процессы передачи и преобразования сигналов обеспечивают поступление в высшие сенсорные центры наиболее важной (существенной) информации о сенсорном событии в такой форме, которая удобна для надёжного и быстрого анализа. Что

4. ДЕТЕКТИРОВАНИЕ СИГНАЛОВ

4. ДЕТЕКТИРОВАНИЕ СИГНАЛОВ Детектированием называют избирательное выделение сенсорным нейроном того или иного признака раздражителя, имеющего поведенческое значение. Осуществляют такой анализ нейроны-детекторы, избирательно реагирующие лишь на определённые свойства

4.4. Основные афферентные пути и проекции вестибулярных сигналов

4.4. Основные афферентные пути и проекции вестибулярных сигналов Два основных пути поступления вестибулярных сигналов в кору мозга обезьян следующие: прямой – через вентральное постлатеральное ядро и непрямой – через вентролатеральное ядро. В коре основные афферентные

ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ОПИОИДЫ МОЗГА

ОПИАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ И ОПИОИДЫ МОЗГА Морфин и кодеин – два активных ингредиента морфия. Морфин был очищен в XIX веке и стал широко применяться в медицине. Механизм действия морфина на мозг довольно хорошо изучен благодаря тому, что было синтезировано вещество налоксон,

Рецепторы гормонов

Рецепторы гормонов Биологическое действие гормонов проявляется через их взаимодействие с рецепторами клеток-мишеней. Клетки, наиболее чувствительные к влиянию определенного гормона, называют клеткой-мишенью. Специфичность гормонов по отношению к клеткам-мишеням

Механизм передачи гормонального сигнала через внутриклеточные рецепторы

Механизм передачи гормонального сигнала через внутриклеточные рецепторы Передача сигнала гормонов с липофильными свойствами (стероидные гормоны) и тироксина возможна при прохождении их через плазматическую мембрану клеток-мишеней. Рецепторы гормонов находятся в

Передача сигналов через рецепторы, сопряженные с ионными каналами

Передача сигналов через рецепторы, сопряженные с ионными каналами Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, являются интегральными мембранными белками, состоящими из нескольких субъединиц. Они действуют одновременно как ионные каналы и как рецепторы, которые

2.2. Механизм

2.2. Механизм Современная механистическая теория морфогенеза приписывает главную роль ДНК по следующим четырем причинам. Во-первых, было обнаружено, что многие случаи наследственных различий между животными или растениями данного вида зависят от генов, которые

Марина Бутовская. Этология любви (стенограмма передачи А. Гордона)

Марина Бутовская. Этология любви (стенограмма передачи А. Гордона) Участник: Бутовская Марина Львовна – доктор исторических наукАлександр Гордон: …те же вопросы, которые волнуют аудиторию. Но давайте все-таки начнем сначала. Почему вы этим занимаетесь?Марина Бутовская:

Механизмы гормональных влияний на поведение

Механизмы гормональных влияний на поведение Взаимодействие гормонов имеет большое практическое значение, поскольку, как уже говорилось, любая функция организма находится под контролем нескольких гормонов (рис. 2.9). Рис. 2.9. Множественность регуляции функций ткани и

6.4. Характеристика гормональных функций желудочно-кишечного тракта, полученная методом изолированного абдоминального препарата ex vivo

6.4. Характеристика гормональных функций желудочно-кишечного тракта, полученная методом изолированного абдоминального препарата ex vivo В течение последних лет были достигнуты значительные успехи в исследовании кишечной гормональной системы благодаря применению

6.4. Характеристика гормональных функций желудочно-кишечного тракта, полученная методом изолированного абдоминального препарата ex vivo

Электрические рецепторы рыб

Электрические рецепторы рыб По степени развития электрической чувствительности рыб можно подразделить на две группы. К первой относятся почти все виды, имеющие электрогенераторные органы (исключение составляют электрический сом и звездочеты, у которых

Гормоны (первичные посредники), связываясь с рецепторами на поверхности клеточной мембраны, образуют комплекс гормон-рецептор, который трансформирует сигнал первичного посредника в изменение концентрации особых молекул внутри клетки - вторичных посредников. Вторичными посредниками могут быть следующие молекулы: цАМФ, цГМФ, ИФ₃, ДАГ, Са 2+ , NO.

Гормоны, взаимодействие которых с рецептором клетки-мишени приводит к образованию цАМФ, действуют через трёхкомпонентную систему, которая включает белок-рецептор, G-белок и фермент аденилатциклазу. Образующийся под действием аденилатциклазы цАМФ активирует протеинкиназу А, фосфорилируюшую ферменты и другие белки. Известно более 200 различных G-белков, в структуре которых обнаружены 3 субъединицы α, β и γ. В отсутствие гормона α-субъединица G-белка связана с ГДФ. Образование комплекса гормонрецептора приводит к конформационным изменениям α-субъединицы, замене ГДФ на ГТФ и отщеплению димера βγ от α-ГТФ. В случае рецепторов, сопряжённых с G_s-белком, субъединица α_s-ГТФ активирует аденилатциклазу.

Передача гормональных сигналов через мембранные рецепторы. ИФ₃ - инозитол-3-фосфат; ДАГ - диацилглицерол; ФИФ₂ - фосфоинозитолбисфосфат; СТГ - соматотропный гормон, ИФ₃ - инозитол-3-фосфат; ДАГ - диаципглицерол; ФИФ₂ - фосфоинозитолбифосфа.

В случае рецепторов, сопряжённых с G_iбелком, субъединица α_i-ГТФ ингибирует аденилатциклазу. В таблице приведены примеры гормонов, взаимодействие которых с соответствующим рецептором активирует или ингибирует аденилатциклазу.

Другая система, генерирующая цГМФ как вторичный посредник, сопряжена с гуанилатциклазой. Цитоплазматический домен такого типа рецепторов обладает активностью гуанилатциклазы, которая катализирует реакцию образования цГМФ из ГТФ (подобно аденилатциклазе). Молекулы цГМФ могут активировать ионные каналы либо активировать цГМФ-зависимую протеинкиназу G, участвующую в фосфорилировании других белков в клетке. Например, фосфодиэстераза, которая гидролизует цАМФ до АМФ, активируется в результате фосфорилирования цГМФ-зависимой протеинкиназой.

Некоторые гормоны (например, вазопрессин или адреналин), образуя комплекс с соответствующими рецепторами (рецептор V₁ для вазопрессина и α_i-рецептор для адреналина), через активацию соответствующих G-белков активируют фосфолипазу С, в результате чего в клетке появляются вторичные посредники ИФ₃, ДАГ. Молекула ИФ₃ стимулирует высвобождение Са 2+ из ЭР. Кальций связывается с белком кальмодулином. Этот комплекс активирует Са 2+ -кальмодулинзависимую протеинкиназу. Ионы кальция и ДАГ участвуют в активации протеинкиназы С.

Активация и ингибирование аденилатциклазы гормонами

Катехоламины (через α₂-рецепторы)

Вазопрессин (через V2-рецепторы)

Некоторые гормоны (например, гормон роста, пролактин, интерферон, цитокины) взаимодействуют с мембранными рецепторами, ассоциированными с цитоплазматическими протеинкиназами (так называемыми "Янус-киназами", или киназами семейства JAK). Присоединение гормона вызывает димеризацию рецептора, присоединение Янус-киназ, их аутофосфорилирование и активацию. Янус-киназы, в свою очередь, фосфорилируют рецептор по остаткам тирозина, в результате чего рецептор связывается с другими белками, например, особыми белками - переносчиками сигнала и активаторами транскрипции (ПСАТ, или STAT - от англ, signal transducer and activator of transcription - переносчик сигнала и активатор транскрипции). Далее следует инициируемый тирозинкиназой каскад реакций фосфорилирования. Белки STAT фосфорилируются, образуют димеры, транспортируются в ядро, где, связываясь со специфическими участками ДНК, участвуют в регуляции транскрипции.

Механизм передачи сигнала через мембранные рецепторы, ассоциированные с Янус-киназами (JAK). 1-гормон взаимодействует с мембранным рецептором и вызывает димеризацию рецептора. Янус-киназы (цитоплазматические тирозинкиназы, имеющие два активных центра) связываются с димером мембранного рецептора, что приводит к их активации и аутофосфорилированию; 2 - янус-киназы (JAK) фосфорилируют димер рецептора по остаткам тирозина; 3 - комплекс фосфорилированного димера рецептора с Янус-киназами связывает особые цитоплазматические белки (STAT), которые фосфо-рилируются Янус-киназами; 4 - фосфорилированные белки STAT активируются, образуя димер; 5 - димер STAT перемещается из цитозоля в ядро, связывается с промоторным участком ДНК и индуцирует транскрипцию генов.

Сигнальной молекулой в клетке может служить также оксид азота NO, образующийся в организме из аргинина при участии фермента NO-синтазы, присутствующего в нервной ткани, эндотелии сосудов, тромбоцитах и других тканях. Молекула NO может быстро диффундировать через мембрану эндотелиальных клеток, где она синтезируется, в соседние клетки. Действие оксида азота кратковременно, так как Т_1/2 NO колеблется в пределах 5-10 с. В крови молекула существует примерно 100 мс, поскольку быстро взаимодействует с молекулярным кислородом, образуя нитрит, который далее превращается в нитрат и экскретируется с мочой. В клетках-мишенях, например, эндотелиальных клетках NO взаимодействует с входящим в активный центр гуанилатциклазы ионом железа, способствуя тем самым быстрому образованию цГМФ. Увеличение концентрации цГМФ в клетках гладких мышц вызывает активацию киназ, что в конечном итоге приводит к расслаблению ГМК сосудов и последующему их расширению. Механизм действия оксида азота объясняет использование нитроглицерина в качестве лекарственного препарата для снятия острых болей в сердце, поскольку нитроглицерин - источник образующихся молекул NO, которые и вызывают расслабление кровеносных сосудов и увеличение притока крови в миокард.

Читайте также: