Сообщение на тему сигнальные белки

Обновлено: 07.07.2024

Формы сигнальных белков клетки

• Существование отдельных форм сигнальных белков (изоформ) расширяет возможности регуляторных механизмов, участвующих в системах передачи сигналов

• Изоформы белков могут различаться по своим функциям, чувствительности к регуляторным воздействиям и по степени экспрессии

• В зависимости от сигнальных систем, клетки могут экспрессировать одну или несколько изоформ

Количество систем передачи сигналов, их способность к адаптации и регулируемость увеличиваются при экспрессии множества форм отдельных сигнальных белков, проявляющих различные биохимические свойства.

Эти формы могут кодироваться несколькими генами или несколькими иРНК одного гена при альтернативном сплайсинге или процессинге иРНК, и их количество впечатляет. Рассмотрим нейромедиатор серотонин: у животных имеется тринадцать серотониновых рецепторов, каждый из которых стимулирует определенный набор G-белков семейств Gi, Gs и Gq. (Четырнадцатый серотониновый рецептор представляет собой ионный канал.) На представлена связь этих серотониновых рецепторов с семействами G-белка.

Существует также большое разнообразие между G-белками и аденилатциклазами. Известны три гена, кодирующие Ga и по одному для родственных белков Ga7 и Ga0. Более того, мРНК Ga0 образует несколько продуктов сплайсинга. Существует четыре белка Gq. К этому надо добавить пять генов, кодирующих Gb, и двенадцать для Gy. Также большая часть образующихся димеров, Gby, экспрессируется в клетке.

Существует десять генов аденилатциклазы, которые являются прямыми мишениями Gs и служат прямыми или непрямыми мишенями для других G-белков. Хотя все девять изоформ мембранной аденилатциклазы стимулируются белком Gas, в ответ на действие Gby, Gai, Са2+, калмодулина, и нескольких протеинкиназ у них проявляется различный стимулирующий и ингибирующий эффект.

Таким образом, стимуляция серотонином может приводить к различным ответам в зависимости от вида белков, в определенное время, локализованных в определенных местах клетки.

Иногда для изоформ сигнальных белков характерны совершенно разные формы входных сигналов. Например, все представители семейства фосфолипазы С (PLC) гидролизуют фосфатидилинозитол-4,5-бисфосфат, образуя два вторичных мессенджера, диацилглицерин и инозитол-1,4,5-трифосфат. Различные изоформы могут регулироваться разными комбинациями Gaq, Gby, фосфорилирования, мономерными G-белками или ионами Са2+.

Поскольку при экспрессии формы сигнального белка у клетки есть возможность выбора, она может использовать экспрессию конкретных изоформ для того, чтобы изменить во всем остальном одинаковые сигнальные функции. Различные клетки экспрессируют одну или несколько изоформ, определяющих соответствующий ответ, и экспрессия может меняться в соответствии с другими входными сигналами или метаболическим статусом клетки.

Системы передачи сигнала относительно устойчивы к мутациям и другим нарушениям, поскольку утрата одной изоформы сигнального белка часто компенсируется увеличением экспрессии или активности другой его изоформы. Аналогичным образом, искусственная гиперэкспрессия может приводить к пониженной экспрессии эндогенного белка Таким образом, наличие множества рецепторов существенно способствует адаптации и устойчивости сигнальных сетей к повреждениям.

У млекопитающих серотониновые рецепторы представлены семейством, включающим 13 генов,
которые регулируют три из четырех основных классов G-белков.
Хотя все они чувствительны к природному лиганду серотонину, сайты связывания у них различаются настолько существенно,
что были разработаны лекарства, специфическими мишениями которых являются одна или более изоформ.
Серотониновые рецепторы типа 3, не показанные здесь, представляют собой ионные каналы,
открытие которых регулируется лигандами и которые не похожи на другие. Все мембранные аденилатциклазы клеток млекопитающих являются структурными гомологами, катализируют одну и ту же реакцию, и стимулируются Gas.
Их ответ на воздействие других стимулов (протеинкиназ СаМК, РКА и PKC; Са2+; калмодулин (СаМ); N0) для каждой изоформы специфичен,
что обеспечивает множество комбинаций входных сигналов, опосредованных цАМФ.
По данным Пола Стернвайса. Объединение по изучению клеточных сигнальных систем.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Среди органических веществ клетки самыми разнообразными по свойствам и выполняемым функциям являются белки , или протеины . В белках, в отличии от углеводов и липидов, кроме углерода, кислорода и водорода содержится азот, а также могут присутствовать атомы серы, фосфора и железа.

Белки — это биополимеры, мономерами в которых служат аминокислоты . В образовании всего разнообразия белков участвует \(20\) α -аминокислот. Молекулы аминокислот имеют две функциональные группы: карбоксильную (кислотную) и аминогруппу (основную).

Аминогруппа и карбоксильная группа способны взаимодействовать между собой с отщеплением воды и образованием пептидной связи CO − NH . Пептидными связями молекулы аминокислот соединяются друг с другом в длинные цепи. Число остатков аминокислот в цепи может составлять несколько сотен и даже тысяч. Такие большие молекулы называют макромолекулами.

Порядок соединения аминокислот в макромолекуле белка называют первичной структурой. Для каждого типа белка эта структура уникальна. Она определяет структуры высших уровней, свойства белка и его функции.

Полипептидная цепь сворачивается в спираль за счёт образования водородных связей между группировками атомов − NH и − CO , расположенными на разных участках макромолекулы. Эту спираль называют вторичной структурой белка.

Третичная структура белка возникает при взаимодействии радикалов аминокислот, а также за счёт дисульфидных мостиков, водородных и ионных связей. Молекула белка принимает форму глобулы (шарика).

У некоторых белков формируется четвертичная структура. Она представляет собой комплекс нескольких макромолекул, имеющих третичную структуру. Четвертичную структуру удерживают непрочные ионные и водородные связи, а также гидрофобные взаимодействия.

Белки могут соединяться с углеводами, жирами и нуклеиновыми кислотами с образованием комплексных соединений: гликопротеинов, липопротеинов, нуклеопротеинов.

Под действием внешних факторов: облучения, нагревания, некоторых химических веществ и др. — происходит нарушение пространственной структуры белковых молекул. Этот процесс называется денатурацией.

Сначала происходит разрушение четвертичной структуры, потом третичной и вторичной. Первичная структура при денатурации сохраняется, но белок утрачивает свои свойства и функции.

Разрушение первичной структуры необратимо. Оно происходит при гидролизе белка — макромолекулы распадаются на отдельные аминокислоты. Такой процесс идёт в органах пищеварения животных и в лизосомах клеток под действием гидролитических ферментов.

1. Важнейшей функцией белков является каталитическая, или ферментативная. Белки-ферменты участвуют во всех биохимических реакциях, протекающих в клетке, и повышают скорость этих реакций во много раз. Для каждой реакции существует особый фермент.

2. Белки выполняют структурную (строительную) функцию. Они входят в состав плазматических мембран, образуют соединительные ткани (эластин и коллаген), волосы и ногти (кератин).

3. Сигнальную функцию также осуществляют белки, встроенные в мембрану. Под действием внешних факторов эти белки изменяют третичную структуру, что отражается на функционировании клетки.

4. Транспортная функция белков проявляется в переносе ионов через клеточные мембраны, транспорте гемоглобином крови кислорода и углекислого газа, альбуминами плазмы — жирных кислот и т. д.

5. Двигательную функцию обеспечивают белки актин и миозин, способные сокращаться и растягиваться. Они приводят в движение реснички и жгутики одноклеточных организмов, сокращают мышцы у животных.

6. Защитная функция обеспечивается антителами иммунной системы организма, белками системы свёртывании крови (фибриногеном, протромбином и др.).

7. Регуляторную функцию выполняют белки-гормоны (инсулин, тиреотропин, соматотропин, глюкагон и др.).

8. Энергетическую функцию белки выполняют после израсходования запасов углеводов и жиров. При полном расщеплении \(1\) г белка до конечных продуктов выделяется \(17,6\) кДж энергии.

Благодаря сложности, разнообразию форм и состава, белки играют важную роль в жизнедеятельности клетки и организма в целом.

Белок — это отдельный полипептид или агрегат нескольких полипептидов, выполняющий биологическую функцию.

Полипептид — понятие химическое. Белок — понятие биологическое.

В биологии функции белков можно разделить на следующие виды:

1. Строительная функция

Белки участвуют в образовании клеточных и внеклеточных структур. Например:

кератин – из него состоят волосы, ногти, перья, копыта
коллаген – главный компонент хрящей и сухожилий;
эластин (связки);
белки клеточных мембран (в основном – гликопротеиды)

2. Транспортная функция

Некоторые белки способны присоединять различные вещества и переносить их к различным тканям и органам тела, из одного места клетки в другое. Например:

липопротеины — отвечает за перенос жира.
гемоглобин — транспорт кислорода, белок крови гемоглобин присоединяет кислород и транспортирует его от легких ко всем тканям и органам, а от них в легкие переносит углекислый газ;
гаптоглобин — транспорт гема),
трансферрин — транспорт железа.

Белки транспортируют в крови катионы кальция, магния, железа, меди и другие ионы.

В состав клеточных мембран входят особые белки, которые обеспечивают активный и строго избирательный перенос некоторых веществ и ионов из клетки во внешнюю среду и обратно. Транспорт веществ через мембраны осуществляют белки - Na + ,К + -АТФаза (антинаправленный трансмембранный перенос ионов натрия и калия), Са 2+ -АТФаза (выкачивание ионов кальция из клетки), глюкозные транспортеры.

3. Регуляторная функция

Большая группа белков организма принимает участие в регуляции процессов обмена веществ. Гормоны белковой природы принимают участие в регуляции процессов обмена веществ. Например:

гормон инсулин регулирует уровень глюкозы в крови, способствует синтезу гликогена.

4. Защитная функция

В ответ на проникновение в организм чужеродных белков или микроорганизмов (антигенов) образуются особые белки — антитела, способные связывать и обезвреживать их.
Фибрин, образующийся из фибриногена, способствует остановке кровотечений.

5. Двигательная функция

Сократительные белки актин и миозин обеспечивают сокращение мышц у многоклеточных животных, движений листьев у растений, мерцание ресничек у простейших и т.д.

6. Сигнальная функция

В поверхностную мембрану клетки встроены молекулы белков (рецепторы), способных изменять свою третичную структуру в ответ на действие факторов внешней среды, таким образом осуществляя прием сигналов из внешней среды и передачу команд в клетку.

7. Запасающая функция

В организме животных белки, как правило, не запасаются, исключение: альбумин яиц, казеин молока. У животных и человека при длительном голодании используются белки мышц, эпителиальных тканей и печени.
Но благодаря белкам в организме могут откладываться про запас некоторые вещества, например, при распаде гемоглобина железо не выводится из организма, а сохраняется, образуя комплекс с белком ферритином.

8. Энергетическая функция

При распаде 1г белка до конечных продуктов выделяется 17,6 кДж. Сначала белки распадаются до аминокислот, а затем до конечных продуктов — воды, углекислого газа и аммиака. Однако в качестве источника энергии белки используются только тогда, когда другие источники (углеводы и жиры) израсходованы (по словам одного из биохимиков: использовать белки для получения энергии – все равно, что топить печь долларовыми купюрами).

9. Каталитическая (ферментативная) функция

Одна из важнейших функций белков. Обеспечивается белками — ферментами, которые ускоряют биохимические реакции, происходящие в клетках.

Ферменты, или энзимы, — особый класс белков, являющихся биологическими катализаторами. Благодаря ферментам биохимические реакции протекают с огромной скоростью. Вещество, на которое оказывает свое действие фермент, называют субстратом.

Обзор

Дилемма стрелочника

Автор

Редакторы

Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific.

Введение от редакции

Wnt-путь — один из важнейших молекулярных сигнальных путей, который регулирует эмбриональное развитие и дифференцировку клеток. Весь путь назван по имени одного из лигандов, который активирует путь в клетках — Wnt. Это сокращение произошло от слияния названий двух генов — Wg + Int. Прототип гена был открыт у дрозофилы, где мутация в гене Wg (wingless) подавляла развитие крыльев. Гомологичный ген у позвоночных — Int — связан с развитием раковых опухолей.

На сегодняшний день известно, что Wnt-путь регулирует развитие многих органов во время эмбриогенеза и отвечает за билатеральную симметрию организма. Его функции — все то, что формирует из массы эмбриональных клеток сформированный организм. У взрослых особей нарушения Wnt-пути ведут к повышенному риску раковых заболеваний. Также недавние работы показали важную роль компонентов Wnt в пролиферации и дифференциации стволовых клеток.

Гликопротеины Wnt — это семейство секретируемых клетками сигнальных молекул, которые участвуют в координации поведения клеток в организме. Эти белки, открытые еще в начале 1980-х в качестве маркеров многих видов раковых заболеваний, оказались ключевыми регуляторами эмбрионального развития, процессов регенерации, роста костей, дифференцировки стволовых клеток и массы других процессов, связанных с морфогенезом и определением клеточной судьбы.

Структура Wnt белков

Рисунок 1. Структура Wnt. а — Объемная модель Wnt8. Желтым цветом обозначены гликозилированные участки. б — Вторичная структура Wnt. Оранжевым цветом обозначены и пронумерованы 22 остатка цистеина, которые образуют парные дисульфидные мостики. Розовым цветом обозначена ковалентно присоединенная ацильная группа: жирная кислота.

Секреция Wnt

Рисунок 2. Биогенез и секреция Wnt. Молекулы Wnt в процессе созревания в эндоплазматическом ретикулуме подвергаются гликозилированию, а затем ацилированию. Затем в сопровождении белка Wntless из аппарата Гольджи они попадают в секреторные везикулы, внутри которых пересекают плазматическую мембрану, после чего секретируются. Wntless извлекается из отработанных секреторных везикул и переносится обратно в аппарат Гольджи с помощью комплекса Retromer.

Регуляция пути Wnt: с секретируемыми молекулами Wnt непосредственно связываются их антагонисты: Wnt-ингибирующий фактор (WIF) и Фрайззлед-узнающий белок 1 (sFRP). Кроме того, для предотвращения образования комплекса Фрайззлед—Wnt—LRP, c белками LRP5/LRP6 могут связаться DKK и склеростин. Белки Shisa, захватив рецептор Фрайззлед, мешают ему выйти на поверхность клетки. Если Wnt образует комплекс с LRP5/6 и Фрайззлед, сигнализация активируется. Белок R-spondin 2 (RSPO), стабилизируя рецепторы Фрайззлед и LRP5/6, повышает сигнализацию по пути Wnt. В эндоплазматическом ретикулуме для созревания LRP5/6 необходим сопровождающий белок MESD.

Мембранные рецепторы Wnt

Для того чтобы воздействовать на клетку-мишень, Wnt должен связаться с клеточными рецепторами. В качестве таких рецепторов на поверхности клетки выступают трансмембранный белок Фрайзлед Frizzled (Fz) и липопротеиды низкой плотности LRP5/LRP6. Связаться с ними молекуле Wnt активно мешают различные антагонисты, которым противостоят агонисты (рис. 3). Помимо этих рецепторов Wnt может связываться с рецепторными тирозинкиназами Ror и Ryk . Ror, связавшись с Wnt5a, фосфорилирует белок Дишевеллед и таким образом контролирует морфогенез тканей, тогда как Ryk, фосфорилируя мембранный белок Vangl2, контролирует полярность клетки.

Кстати, Frizzled и уже упомянутый рецептор GPR177 относятся к семейству рецепторов GPCR, за исследование которых в 2012 году была вручена Нобелевская премия по химии [7]. Рецепторные тирозинкиназы также представляют важный класс сигнальных рецепторов мембраны клетки (см., например, [8]). — Ред.

Механизмы воздействия Wnt на клетку

По традиции механизмы воздействия Wnt на клетку подразделяют на:

канонический (β-катенин—зависимый) путь, который, в конечном счете, контролирует программы генной экспрессии, связанные с определением судьбы клетки и морфогенезом [9];
неканонические (β-катенин—независимые) пути [10], которые регулируют полярность клетки, стимулируя реорганизацию цитоскелета [11], [12] и метаболизм кальция [13].

В основе канонического пути Wnt-сигнализации лежит стабилизация цитоплазматического белка β-катенина (рис. 3). В отсутствие сигнала β-катенин не активен и быстро деградирует. Когда клетки активируются Wnt, скорость деградации β-катенина снижается. Избежавший деградации β-катенин накапливается в цитоплазме и входит в ядро.

Влияние Wnt-сигнализации на клеточный цикл и пролиферацию клеток

Стволовые клетки в основном характеризуются двумя свойствами: способностью к самообновлению и дифференцировке в различные типы клеток . Эти процессы регулируются различными факторами роста, в том числе белками Wnt [19]. Накопленные данные показывают, что сигнальный путь Wnt/β-катенина играет ключевую роль в поддержании плюрипотентности, а также в процессах перепрограммирования соматических клеток. В то же время сигнализация Wnt/β-катенин играет важную роль и в процессе дифференцировки.

Обнаружено, что добавление белка Wnt или же, наоборот, ингибитора Wnt (малой молекулы IWP2) снижает неоднородность популяции клеток. При этом образуются либо клетки со стабильно высоким уровнем синтеза Wnt, либо клетки с низким уровнем синтеза Wnt. При дифференцировке эмбриональные клетки с высоким уровнем синтеза Wnt преимущественно образуют энтодермальные и сердечные клетки, а с низким — в первую очередь нейроэктодермальные клетки [23]. Знание того, что сигнализация Wnt на ранних стадиях дифференцировки повышает, а на поздних стадиях наоборот угнетает развитие сердца, позволило путем правильной стратегии использования малых молекул и механизмов сигнализации Wnt получить in vitro из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток человека кардиомиоциты с недостижимой до сих пор эффективностью — до 98% [24]!

Перспективы

Читайте также: