Реферат на тему макролиды

Обновлено: 05.07.2024

Макролиды оказывают бактериостатическое действие и преимущественно активны в отношении внутриклеточных возбудителей (хламидии, микоплазмы, легионеллы) и грамположительных кокков (кроме MRSA и энтерококков). В последние годы резко снизилась активность в отношении пневмококков и стрептококков, что необходимо учитывать при выборе ЛС для респираторных инфекций. Грамотрицательные микроорганизмы семейства Enterobacteriaceae, Р. aeruginosa и грамотрицательные анаэробы к макролидам природно резистентны. Из других грамотрицательных бактерий определенную чувствительность к макролидам проявляют моракселлы, бордетеллы, нейссерии, кампилобактеры и хеликобактеры. Практически важное значение имеет активность некоторых макролидов в отношении атипичных микобактерий и простейших (токсоплазм). Среди макролидов умеренной активностью против Н. influenzae in vitro обладают только азитромицин и кларитромицин.

Макролиды удовлетворительно всасываются при пероральном приеме (пища снижает биодоступность) и распределяются во многих тканях и секретах (плохо проникают через ГЭБ). Создают высокие тканевые и внутриклеточные концентрации. Метаболизируются в печени, выводятся в основном через ЖКТ. При почечной недостаточности коррекцию доз не проводят (исключение — кларитромицин).

Наиболее частые нежелательные реакции — диспептические явления. Аллергические реакции наблюдаются редко. При в/в введении может развиваться флебит. Эритромицин у новорожденных может способствовать развитию пилоростеноза.

Преимущества спирамицина, кларитромицина, азитромицина, рокситромицина, мидекамицина и джозамицина перед эритромицином: улучшенная фармакокинетика, переносимость и меньшая кратность применения. 16-членные макролиды (спирамицин, джозамицин и мидекамицин) в меньшей степени ингибируют изоферменты цитохрома Р450, не обладают прокинетическими свойствами и активны в отношении некоторых штаммов стрептококков и пневмококков, устойчивых к 14- и 15-членным макролидам.

Макролиды — большая группа антибиотиков (природных и полусинтетических), основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин).

По спектру и степени антибактериальной активности представители этой группы близки, исключение составляют новые полусинтетические макролиды (азитромицин и кларитромицин), которые проявляют большую активность в отношении многих внутриклеточных бактерий, некоторых возбудителей опасных инфекций (бруцеллы, риккетсии), грамположительных и грамотрицательных неспорообразующих анаэробов и др. По механизму действия макролиды являются ингибиторами синтеза белка. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в некоторых условиях: при изменении рН среды, снижении плотности инокулума, высоких концентрациях в среде могут действовать бактерицидно [1].

Большинство клинически значимых представителей макролидов относится к 14- или 16-членным макролидам. Азитромицин является полусинтетическим производным эритромицина А, в котором метильная группа замещена атомом азота, образуя новую 15-членную структуру, выделенную в новую подгруппу, получившую название азалиды. По ряду свойств (большая активность против некоторых грамотрицательных бактерий, наибольшая пролонгированность действия, клеточная направленность фармакокинетики и др.) азитромицин отличается от своих предшественников [2].

Спектр антимикробного действия

Спектр действия базового антибиотика группы макролидов эритромицина во многом соответствует спектру других представителей этой группы. Эритромицин обладает преимущественной активностью против грамположительных кокков: он активен против стрептококков групп А, В, С, G, Streptococcus pneumoniae. Штаммы последних, устойчивые к бензилпенициллину, устойчивы и к макролидам. Штаммы Staphylococcus aureus обычно чувствительны к макролидам, однако возросшая их устойчивость к беталактамам не позволяет рекомендовать макролиды при стафилококковой инфекции как альтернативную группу антибиотиков без данных лабораторного исследования. Эритромицин активен против коринебактерий, сибиреязвенного микроба, клостридий, листерий, внутриклеточных бактерий (хламидий, микоплазм, легионелл) и атипичных микобактерий туберкулеза. К нему чувствительны некоторые спорообразующие грамположительные и грамотрицательные неспорообразующие анаэробы (табл. 1) [2].

Таблица 1.
Антимикробный спектр эритромицина [1]

Минимальная подавляющая концентрация, мг/л

Streptococcus pyogenes (гр. А) (чувствительные к бензилпенициллину)

Streptococcus pneumoniae (чувствительные к бензилпенициллину)

Streptococcus agalactiae (гр. В)

Streptococcus гр D (Enterococcus)

МПК), то такой подход неприемлем для азитромицина. Это обусловлено тем, что клиническая эффективность азитромицина определяется в основном соотношением площади под фармакокинетической кривой AUC и чувствительностью возбудителя к нему в значениях МПК антибиотика (т. е. AUC/МПК). В связи с низкими концентрациями азитромицина в крови (Стах 0,4—0,7 мг/л, в зависимости от дозы), показатель Т > МПК не может служить мерой измерения его эффективности in vivo (т. е. быть предиктором эффективности). Для кларитромицина оцениваемым показателем, как и в случае эритромицина, остается Т > МПК. Значения Сmax кларитромицина в зависимости от величины принимаемой дозы — 250 и 500 мг колебались от 0,6—1 мг/л до 2—3 мг/л соответственно, превышая значения МПК90 для основных возбудителей ВВП (S.pneumoniae, H.infleuenzae, M.catarrhalis) при условии двухкратного введения препарата в сутки (каждые 12 часов) [17, 18].

Сопоставление результатов клинической эффективности азитромицина с данными in vivo (при экспериментальных инфекциях) показывает, что они являются более значимыми, чем получаемые при определении чувствительности выделенного возбудителя in vitro. Наиболее важную роль при прогнозе эффективности азитромицина (в меньшей степени кларитромицина, рокситромицина) играет продолжительность экспозиции возбудителя с высокими внутриклеточными концентрациями антибиотика в очаге инфекции, в нейтрофилах, моноцитах периферической крови. Причем концентрации антибиотика в тканях значительно превышают значение его МПК90 практически для всех возбудителей ВВП в течение 8 дней и более после однократного приема внутрь в сутки в стандартном режиме дозирования [19].

Высокий уровень тканевого проникновения новых макролидов, особенно азитромицина, и длительное их пребывание в очаге инфекции позволяют оптимизировать режимы их применения на основе фармакодинамических показателей [20].

Тканевая и клеточная кинетика макролидов

Таблица 5.
Отличительные характеристики азалидов и макролидов [24]

15-членное кольцо содержит азот, кислород и углерод Двухосновное соединение

14 и 16-членные кольца содержат углерод и кислород Одноосновные соединения

Интенсивное внутриклеточное проникновение Пролонгированный период полувыведения (однократное введение в сутки)

Слабая или умеренная тканевая и клеточная пенетрация T1/2 средней продолжительности (2-кратное введение в сутки)

Грамположительные микроорганизмы и некоторые грамотрицательные аэробы Атипичные бактерии Анаэробы

Рис. 1.
Концентрация макролидов в сыворотке крови.

Здесь и на рис. 2, 3: — азитромицин (Az), — кларитромицин (Clar).

Рис. 2. Концентрация макролидов в гранулоцитах.

Рис. 3.
Концентрация макролидов в моноцитах.

В противоположность кларитромицину концентрация азитромицина в крови редко превышала средние значения его МПК даже в отношении чувствительных к антибиотику штаммов S.pneumoniae, что приводило к выводу о его недостаточной клинической эффективности при пневмококковой инфекции. Однако, в связи с определяющей ролью высоких клеточных концентраций новых макролидов в реализации клинического эффекта, становится понятным отсутствие корреляции между выявляемой резистентностью S.pneumoniae к макролидам in vitro и проявлением их клинической эффективности. Несмотря на низкие значения концентраций азитромицина в крови, обнаруживаемые после завершения введения, резистентность возбудителей к нему не развивается. Больной полностью излечивается клинически и бактериологически при полной эрадикации возбудителя благодаря бактерицидному действию высоких внутриклеточных концентраций антибиотика (рис. 1—3) [23].

В противоположность низким уровням азитромицина и умеренным кларитромицина в сыворотке крови, содержание их в гранулоцитах, моноцитах, лимфоцитах и фибробластах обнаруживается в концентрациях, многократно превышающих значения МПК антибиотиков для многих микроорганизмов.

Макролиды проникают и концентрируются в кислых органеллах фагоцитов, причем азитромицин в наиболее высоких концентрациях. Более высокие уровни азитромицина в клетках обусловлены особенностями его химической структуры — наличием в его 15-членном кольце, наряду с кислородом и углеродом, атома азота, отсутствующего в 14- и 16-членных макролидах (рис. 4). В результате модификации молекулы азитромицин ведет себя как двухосновное соединение в отличие от моноосновных макролидов (табл. 5) [13]. Для него характерна продолжительная задержка в клетках в высоких концентрациях в течение 7—10 и более дней после окончания лечения и пролонгированный Т1/2 (68 ч). Более высокие внутриклеточные концентрации азитромицина по сравнению с 14- и 16-членными макролидами обусловлены его прочной связью с кислыми органеллами клеток [24]. При этом клеточная кинетика имитирует подъемы и падение концентраций в крови перед каждым повторным введением, как это имеет место при лечении кларитромицином [25].

Рис. 4.
Структура макролидов.

Низкие концентрации современных азалидов, обнаруживаемые в сыворотке крови, являются причиной опасений неудач при лечении бактериемии. Однако все макролиды, особенно азитромицин, присутствуют в высоких концентрациях в очаге инфекции, в циркулярующих ПМЯЛ, которые фагоцитируют и освобождают организм от возбудителя при его контакте с высокими бактерицидными концентрациями антибиотика в клетке. Высокие концентрации азитромицина в ПМЯЛ обеспечивают его присутствие в них в высоких концентрациях в течение нескольких дней после завершения курса лечения [24]. С точки зрения активности азитромицина в очаге инфекции важными являются данные о зависимости накопления его от наличия воспаления в тканях. Сравнительное изучение интерстициальной жидкости очага воспаления на модели инфицированного или интактного блистеров у волонтеров показало, что концентрация азитромицина в инфицированном блистере значительно выше, чем в неинфицированном (рис. 5) [26]. Показано также, что концентрация азитромицина в ткани легких при воспалении в 5—10 раз выше, чем обнаруживаемая при биопсии здоровой легочной ткани в диагностических целях.

Рис. 5.
Значения AUC 0- 24 азитромицина в сыворотке крови и блистере при воспалении и его отсутствии.

В отсутствие воспаления — I, при воспалении — II.

Длительное сохранение в высоких концентрациях азитромицина внутриклеточно в воспаленных тканях важно с клинической точки зрения, поскольку позволяет оптимизировать его активность в очаге инфекции за счет максимальных показателей AUC/МПК и Т > МПК.

ПМЯЛ, другие клетки крови и тканей участвуют в клиренсе бактерий из очагов инфекции или крови. Лизосомы с накопленным в них антибиотиком и фагосомы с фагоцитированными бактериями формируют в клетке фаголизосомы, где происходит контакт возбудителя с очень высокими концентрациями препарата (см. рис. 2, 3). Здесь активность азитромицина максимальная не только в отношении чувствительных патогенов, но и умеренно чувствительных, МПК антибиотика для которых составляет 32 мг/л. Высокий пиковый уровень азитромицина в ПМЯЛ (> 80 мг/л), в моноцитах (100 мг/л) и длительное его сохранение (> 12 дней) на уровне 16— 32 мг/л обеспечивают быстрое освобождение клеток от возбудителей. В пределах этих концентраций возможна оптимизация режимов применения антибиотика по фармакодинамическим критериям AUC/МПК и Т > МПК.

Максимальные внутриклеточные концентрации кларитромицина значительно ниже, обнаруживаемых при приеме азитромицина, его пиковые концентрации составляют 20—25 мг/л, снижаясь до 5 мг/л перед повторным введением (через 8—12 ч). При значениях МПК этого антибиотика до 4—8 мг/л в отношении S.pneumoniae фармакодинамические показатели могут быть неблагоприятными и сопровождаться клиническими неудачами.

Анализ фармакодинамических критериев устойчивости к макролидам и азитромицину свидетельствует о наибольшем значении в реализации клинического эффекта концентраций этих антибиотиков в ПМЯЛ и других клетках. Ошибки и просчеты при лечении макролидами наблюдаются при низких внутриклеточных концентрациях таких препаратов, как эритромицин и другие природные макролиды, причем применение первого из них с наибольшей частотой сопровождается развитием резистентности. Наиболее благоприятными Ф/К и Ф/Д показателями характеризуется азитромицин, который обладает наилучшим внутриклеточным проникновением, наибольшим временем сохранения в клетке в высоких концентрациях, что обусловливает быстрый клиренс возбудителя из организма больного, и предупреждает развитие резистентности. То есть тканевая и клеточная направленность фармакокинетики макролидов и аза л ид ов является важным отличием их от других групп антибиотиков. Если для беталактамов основным параметром, определяющим их клиническую эффективность, является степень чувствительности бактерий к их действию (выраженная в значениях МПК), то для новых макролидов предиктором эффективности являются Ф/Д показатели: время (Т) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC), превышающие значения МПК антибиотиков для выделенных возбудителей (Т > МПК и AUC/МПК). Простое определение степени превышения МПК в отношении возбудителя и сопоставление ее значения с концентрацией антибиотика в крови, как это имеет место для беталактамов и аминогликозидов, в случае макролидов является недостаточным. Для них необходимо рассчитывать Ф/Д критерии с учетом концентраций препаратов в иммунокомпетентных клетках, обнаруживаемых при стандартных режимах применения, позволяющие гарантировать клиническую эффективность или положительную клиническую динамику заболевания и эрадикацию возбудителя [25].

Выводы

2. Новые макролиды (особенно азитромицин) обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами: пролонгированной фармакокинетикой (Т1/2 азитромицина, в зависимости от дозы, составляет 48—60 часов), способностью накапливаться и длительно задерживаться в иммунокомпетентных клетках в течение 8—12 суток после завершения 3—5-дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе.

3. Тканевая и клеточная направленность кинетики, пролонгированное действие новых макролидов, возможность их эффективного применения короткими курсами без опасности развития серьезных побочных реакций обусловливают невысокий риск развития и распространения антибиотикоустойчивости.

4. Полусинтетические макролиды характеризуются высокой комплаентностью, улучшенными показателями стоимость эффективность (меньшая стоимость койко-дня, меньшие затраты на лекарственное и лабораторное обеспечение, на зарплату персонала и др.)

Макролидные антибиотики занимают одно из ведущих мест в антибактериальной терапии самого широкого круга заболеваний. Они наименее токсичны среди антимикробных средств и хорошо переносятся больными. По фармакокинетическим характеристикам макролиды относятся к тканевым антибиотикам. К особенностям фармакокинетики наиболее часто назначаемых антибиотиков относится способность макролидов к большей концентрации в очаге инфекции, чем в плазме крови.

Исторически первым макролидом является обнаруженный в 1952 году природный антибиотик эритромицин, выделенный из стрептомицета вида Streptomyces erythreus (позже реклассифицированный как вид Saccharopolyspora erythraea).

Первый полусинтетический макролид — рокситромицин. Наиболее часто применяемый в настоящее время в клинике макролид — кларитромицин. И эритормицин, и рокситромицин, и кларитромицин — антибиотики и имеют в составе молекулы 14-членное лактонное кольцо.

В группе макролидов выделяют подгруппу азалидов, у которых в состав лактонного кольца дополнительно между 9-м и 10-м атомами углерода включён атом азота (кольцо таким образом становится 15-членным). Самый известный азалид — полусинтетический антибиотик азитромицин.

Из 16-членных наиболее известен антибиотик природного происхождения джозамицин.

14-членные макролиды, у которых к лактонному кольцу при 3 атоме углерода присоединена кетогруппа, относят к подгруппе кетолидов. Кетолиды разрабатывались для борьбы с резистентных к макролидам возбудителями инфекций дыхательных путей и в гастроэнтерологии распространения не получили.

Природный макролид с 23-членным кольцом такролимус, впервые полученный от стрептомицетов вида Streptomyces tsukubaensis, — иммуносупрессивный препарат, не являющийся антибиотиком. Благодаря присущему макролидам качеству стимулировать моторно-эвакуаторную функцию желудочно-кишечного тракта, такролимус является наиболее эффективным препаратом среди имунносупрессоров при лечении гастропареза, возникающего после трансплантации аллогенного костного мозга и в других аналогичных ситуациях (Галстян Г.М. и др.).

Макролидные антибиотики отличаются высокой биодоступностью (30-65%), длительным периодом полувыведения (Т½), способностью легко проникать в ткани (особенно азитромицин). Характеризуются прямым противовоспалительным действием. Оказывают преимущественно бактериостатическое влияние на грамположительные кокки (стрептококки, стафилококки) и на внутриклеточные микроорганизмы (легионеллы, микоплазмы, хламидии). Кларитромицин характеризуется высокой активностью в отношении инфекции Helicobacter pylori, кислотоустойчивостью, высокой концентрацией в тканях, длительным Т½ (3-7 часа) и хорошей переносимостью. Доза: 500 мг 2 раза в сутки; курс лечения 7-10 дней. Азитромицин отличается высокой биодоступностью (40%), высоким содержанием в тканях, длительным Т½ (до 55 часов), что позволяет назначать его 1 раз в сутки и использовать короткие курсы лечения (1-5 дней); характеризуется продолжительным постантибиотическим эффектом (5-7 дней после отмены), хорошей переносимостью; активен в отношении Helicobacter pylori. Доза: 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней (Циммерман Я.С.).

Применение макролидов при эрадикации Helicobacter pylori

Эффективность применения схем, включающих макролиды, для эрадикации Helicobacter pylori показана в многочисленных работах. Макролиды обеспечивают максимальный бактерицидный эффект в отношении Helicobacter pylori среди всех применяемых в схемах антибиотиков. Этот эффект является дозозависимым и реализуется при применении, например, кларитромицина в дозе 1000 мг в сутки. Макролиды также имеют достоверный выраженный противовоспалительный эффект, что очень важно для коррекции неспецифического вторичного хронического дуоденита у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (ДПК), обычно сохраняющегося и после рубцевания язвы.

Макролиды обладают высокой способностью проникать в клетки и накапливаться в слизистой оболочке желудка и ДПК, что увеличивает их эффективность против Helicobacter pylori. Кроме того, у макролидов меньше противопоказаний к применению и побочных эффектов и более высокая частота эрадикации, чем у тетрациклинов, которые также могут накапливаться в клетках.

Наиболее часто побочные эффекты дают такие антибиотики, как тетрациклин и фуразолидон. Макролиды характеризуются хорошей переносимостью, а необходимость прекращения терапии отмечена не чаще чем в 3% случаев (Маев И.В., Самсонов А.А.).

Из всех макролидов наибольшей активностью в отношении Helicobacter pylori обладает кларитромицин. Это делает его основным лекарственным средством из данной группы, рекомендованным для лечения хеликобактерной инфекции. Сравнительные результаты эффективности азитромицина и кларитромицина на частоту эрадикации свидетельствуют о наибольшей эффективности последнего почти на 30% (Маев И.В. и др.).

Публикации для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы применения макролидов при эрадикации Helicobacter pylori

Макролиды как прокинетики

Эритромицин и другие макролиды взаимодействуют с рецепторами мотилина, имитируя действие физиологического регулятора гастродуоденального мигрирующего моторного комплекса. Эритромицин способен вызывать мощные перистальтические сокращения, подобные аналогичным мигрирующего моторного комплекса, ускоряя опорожнение желудка от жидкой и твёрдой пищи, однако широкого применения при лечении пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) эритромицин не нашёл, поскольку его эффект на моторику пищевода практически отсутствует. Кроме того, обнаружено значительное снижение эффективности действия эритромицина на фоне атонии желудка при длительном его применении, что создает препятствия для использования данного препарата при ГЭРБ (Маев И.В. и др.).

Азитромицин в дозе 250 мг в сутки у больных с ГЭРБ может смещать постпрандиальный кислотный карман в дистальном направлении, что уменьшает кислотный рефлюкс, не влияя на общее количество рефлюксов. Однако азитромицин не нашёл широкого применения в качестве прокинетика из-за побочных эффектов (Авдеев В.Г.).

Публикации для профессионалов здравоохранения, затрагивающие вопросы применения макролидов в качестве прокинетиков

Приложение 1. Макролиды в АТХ

J01FA01 Эритромицин
J01FA02 Спирамицин
J01FA03 Мидекамицин
J01FA05 Олеандомицин
J01FA06 Рокситромицин
J01FA07 Джозамицин
J01FA08 Тролеандомицин
J01FA09 Кларитромицин
J01FA10 Азитромицин
J01FA11 Миокамицин
J01FA12 Рокитамицин
J01FA13 Диритромицин
J01FA14 Флуритромицин
J01FA15 Телитромицин
J01FA16 Солитромицин

A02BD04 Пантопразол в комбинации с амоксициллином и кларитромицином
A02BD05 Омепразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD06 Эзомепразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD07 Лансопразол, амоксициллин и кларитромицин
A02BD09 Лансопразол, кларитромицин и тинидазол
A02BD11 Пантопразол, амоксициллин, кларитромицин и метронидазол

Такролимусу присвоены два кода АТХ:

Приложение 2. Торговые наименования лекарств с действующими веществами — макролидами

международное непатентованное наименование (МНН) кларитромицин (полусинтетический антибиотик, 14-чл.): Арвицин, Бактикап, Биотерицин, Зимбактар, Киспар, Клабакс, Клабакс ОД, Кларбакт, Кларитромицин-Акрихин, Кларитромицин-Верте, Кларитромицин-Дж, Кларитромицин Зентива, Кларитромицин Протекх, Кларитромицин Пфайзер, Кларитромицин ретард-OBL, Кларитромицин Санофи, Кларитромицин СР, Кларитромицин-Тева, Кларитромицин Экозитрин, Кларитромицин-OBL, Кларитросин, Кларицин, Кларицит, Кларомин, Класине, Клацид, Клацид СР, Клеримед, Коатер, Лекоклар, Мицетинум, Ромиклар, Сейдон-Cановель, СР-Кларен, Фромилид, Фромилид Уно, Экозитрин
МНН эритромицин (природный антибиотик, 14-чл.): Эритромицин, Эритромицин-АКОС, Эритромицин-ЛекТ, Эритромицин-Ферейн; комплексное действующее вещество:
- эритромицин + цинка ацетат: Зинерит
- эритромицин + изотретиноин: Изотрексин
У лекарственных препаратов-макролидов имеются противопоказания, побочные действия и особенности применения, необходима консультация со специалистом.

АКТУАЛЬНОСТЬ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МАКРОЛИДОВ И АЗАЛИДОВ В МЕДИЦИНЕ

Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF

Актуальность использования макролидов и азалидов в медицине

Сложная эпидемиологическая ситуация на рубеже XX–XXI веков возникает из-за прогрессирующей значимости внутриклеточных возбудителей бронхолегочных инфекций. В последнее время наблюдается рост резистентности микроорганизмов к активно используемым антибактериальным средствам

В борьбе со всевозможными инфекционными бактериальными заболеваниями особое место отводится антибиотикам.

В данный момент известно более шести тысяч антибиотиков разных групп. Но только 10% из них являются наиболее безопасными и высокоэффективными для лечения разных видов инфекций [1].

Антибактериальные лекарственные средства из группы макролидов уже длительное время широко используются в клинической практике и показали себя высокоэффективными и безопасными антибиотиками, причем с минимальным числом противопоказаний к их назначению. За последний период времени увеличился интерес к их применению в медицинской практике. Они активно используются ЛОР- врачами и пульмонологами при лечении инфекций. Данные антибиотики включены в список отечественных рекомендаций по лечению больных, страдающих заболеваниями, вызванными внебольничными инфекциями, в особенности воспалительными процессами дыхательных путей; они не только являются средствами лечения вышеперечисленных заболеваний, но и, по сути, занимают центральное место в реальных повседневных назначениях.

Макролиды представляют собой группу антибиотиков природного или полусинтетического происхождения, основой химической структуры которых является макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеводными остатками [2].

Таблицы 1. Классификациямакролидов

Механизм действия

Макролиды, которые отличаются друг от друга по своей структуре (линкозамиды и стрептограмины), объединены в группу MLS антибиотиков, так как они обладают одинаковым механизмом действия. Он заключается в связывании с различными доменами каталитического пептидилтрансферазного центра 50S-субъединицы рибосом, причем процесс является обратимым. В итоге нарушаются такие процессы как транслокация и транспептидация, что ведет к преждевременному отщеплению растущей тРНК-полипептидной цепи, которая в свою очередь обусловливает прекращение сборки молекулы белка.

Чаще всего макролиды описываются, как препараты бактериостатического типа действия, хотя при определенных условиях, в зависимости от вида возбудителя заболевания, концентрации антибиотика и размера инокулюма, можно заметить и бактерицидное действие (к примеру, отношении Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, возбудителей коклюша, дифтерии) [4].

Самым первым из используемых в медицинской деятельности стал препарат эритромицин А, полученный из почвенного грибка Streptomyces erythreus и открытый в 1952 году Дальнейшее улучшение этих антибактериальных препаратов происходило путем изменения величины макролактонного кольца и длины за счет изменения боковых цепей. Это проводилось с целью синтеза новых лекарственных препаратов с уже более широким количеством лекарственного средства, доходившего до места его действия в организме человека или животных.

Эритромицин А оказывает действие на гeмолитические стрептококки группы А, пневмококки (кроме пенициллинорезистентных), стафилококки (включая PRSA), внутриклеточные микроорганизмы (хламидий, микоплазмы, легионеллы, кампилобактерии), возбудителей коклюша, дифтерии. Но малоактивен в отношении Haemophilus influenzae. При употреблении per os препарат частично утрачивает активность в кислой среде желудка, создаваемой соляной кислотой. Следовательно, биодоступность может изменяться от 31% до 61%, из чего делаем вывод, что наполнение желудка пищей играет значительную роль при приеме препарата. Плохо проникает через гематоэнцефалитический барьер, метаболизируясь в печени, выводится через желудочно-кишнчный тракт. Т(1/2) находится в интервале от 1,5 до 2ч. Используют при инфекциях, вызванных стрептококками, если у больного имеются аллергические реакции, которые проявляются ринитом, крапивницей, зудом и прочими неприятными симптомами на препараты группы пенициллинов [2].

Макролиды применяются при лечении заболевания верхних и нижних дыхательных путей, включая ХОБЛ. Почему же эти антибактериальные препараты так широко используются? Это связано с обнаружением противовоспалительных и иммуномодулирующих фармакологических эффектов. Вышеперечисленные свойства были подтверждены исследованиями у пациентов, страдающих муковисцидозом и бронихиальной астмой, возникшей из-за приема стероидов.

Противовоспалительные свойства макролидов тесно связаны с их структурой – иммуномодулирующая активность была выявлена только у 14-членных (эритромицин, кларитромицин и рокситромицин) и 15-членных (азитромицин) макролидов, но не у 16-членных макролидов (спирамицин, джозамицин). Сегодня в терапии хронических воспалительных заболеваний ДП (ВЗДП) используются преимущественно макролиды нового поколения – азитромицин или кларитромицин. Несмотря на сходные иммуномодулирующие и противовоспалительные свойства предпочтение чаще всего отдают азитромицину. Связано это с тем, что азитромицин в отличие от кларитромицина практически не подавляет Р гликопротеин и оксидазную систему CYP3A4 (изоформа цитохрома Р450), которые участвуют в абсорбции, распределении и элиминации многих лекарств. Эритромицин и кларитромицин оказывают сильное ингибирующее влияние на Р гликопротеин и CYP3A4, приводя к повышению концентрации лекарственных препаратов, метаболизм которых связан с этими ферментными системами (например, циклоспорина или такролимуса) [1].

Азалиды. Азитромицин

Исходя из классификации, азитромицин является азалидом, так как вместо одного атома углерода у него появляется атом азота. Благодаря отличающимся друг от друга химическим структурам соединения обладают различными фармакокинетическими свойствами, различным взаимодействием с другими лекарственными средствами, имеют определенную антимикробную активность. Также будут отличаться списком побочных эффектов.

Данное противомикробное средство эффективно при лечении заболеваний органов дыхания, вызываемых различными возбудителями. Особенностью препарата является активность против H. influenzae, включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы. Применение азитромицина связано с большой активностью против Mycoplasma pneumoniae.

Также фармакокинетика позволила выделить препарат от других лекарственных средств этого класса, в частности, это связано с тканенаправленной фармакокинетикой. Метаболизм происходит в печени. Имеет 10 метаболитов, не имеющих фармакологической активности. Выделяется с мочой, каловыми массами. Еще одним отличием является то, что препарат в малой степени ингибирует микросомальную систему цитохрома Р-450.

Как и другие макролиды азитромицин является препаратом выбора в педиатрии, а так же терапии атипичной пневмонии.

Лекарственная форма препарата - микросфера, обеспечивающая замедленное высвобождение. Разовая доза для лечения заболеваний дыхательных путей легкой и средней степени тяжести составляет 2,0.

Оправдано назначение азитромицина в качестве препарата выбора и для терапии обострений хронического бронхита, возбудителями которых, как правило, являются S. pneumoniae, M. catarrhalis, H. influenzae. Применение других макролидов считается нецелесообразным в силу отсутствия клинически значимой активности против H. influenzae.

Макролиды занимают особую роль в лечении инфекций нижних дыхательных путей, так как обладают достаточно широким спектром действия и высокой безопасностью, благодаря чему и являются препаратами выбора. Кроме того, доказано, что макролиды оказывают дополнительные терапевтические эффекты, не зависящие от их антибактериальной активности. Противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства макролидов могут быть востребованы при ведении больных с хроническими воспалительными бронхолегочными заболеваниями. Противовоспалительные эффекты макролидов были продемонстрированы при муковисцидозе, бронхоэктазиях и ХОБЛ – хронических заболеваниях дыхательных путей, характеризующихся выраженной воспалительной реакцией, бактериальной колонизацией и частыми обострениями.

Список литературы

Красильникова А.В. Сравнительная эффективность генериков азитромицина при внебольничной пневмонии у взрослых (клинические и фармакоэкономические аспекты). Автореферат диссертации на соискание уч. степени к. м. н. Волгоград.2004г.

Schito G.C., Debbia E.A., Marchese A. The evolving threat of antibiotic resistance in Europe: new data from the Alexander Project // J Antimicrob Chemother. 2000 г.

European countries and the USA. The Alexander Project [abstract C2-1624]. In: Abstracts from the 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, USA: American Society of Microbiology, 2002; 108 с .

Читайте также: