Реферат на тему цефалоспорины

Обновлено: 28.06.2024

К этой группе относятся природные антибиотики и многочисленные группы полусинтетических препаратов, полученных на основе 7-аминоцефалоспорановой кислоты, содержащей β-лактамное и дигидротиазиновое кольца.

Спектр действия у них более широкий, чем у природных пенициллинов. Они действуют на грамположительную и грамотрицательную флору, активны в отношении пенициллинорезистентных микроорганизмов, так как устойчивы ко многим β-лактамазам.

К цефалоспоринам 1 поколения более чувствительна грамположительная флора. Цефалотин, цефазолин (кефзол), цефалексин (кефлекс, цепорекс) применяются при генерализованных гнойных инфекциях, заболеваниях дыхательных и мочевыводящих путей.

Цефалоспорины II поколения (цефуроксим, цефамандол, цефаклор) действуют на грамположительные, грамотрицательные микроорганизмы и анаэробы. Применяются при инфекциях легких, кожи, соединительной ткани, при перитоните, сепсисе, менингите. Они проникают в костную ткань и синовиальную жидкость, что позволяет их использовать при лечении остеомиелитов и артритов.

Цефалоспорины III поколения (цефотаксим или клафоран, цефтриаксон, цефиксим, цефоперазон и др.) более активны в отношении грамотрицательной флоры (например, лизис гонококка они вызывают в разведении 1 : 2,5 миллиарда), действуют на синегнойную палочку, некоторые штаммы протея. Стабильны к цефалоспориназе. Применяются при тяжелых бронхолегочных и урогенитальных инфекциях, миокардите, менингите, сепсисе, заболеваниях суставов и кожи.

Цефалоспорины IV поколения (цефпиром или кейтен) обладают высокой активностью в отношение грамположительной и грамотрицательной флоры, к ним чувствительны многие штаммы протея, синегнойная палочка, псевдомонады.

Большинство цефалоспоринов плохо всасываются из желудочно- кишечного тракта и применяются инъекционно. Внутрь можно назначать цефалексин, цефаклор, цефиксим.

Цефалоспорины токсичнее пенициллинов, но аллергические реакции вызывают реже (2-4%). Иногда наблюдается перекрестная аллергия к пенициллинам и цефалоспоринам.

В процессе лечения цефалоспоринами может наблюдаться повышенная утомляемость, обратимая лейкопения, понижаться свертываемость крови (только III генерация). Они раздражают ткани. в связи с чем при инъекционном введении могут наблюдаться инфильтраты и флебиты, а при приеме внутрь - тошнота, рвота, боли в подложечной области, диарея, снижение массы тела. Возникновение стоматитов при использовании этой группы препаратов может быть обусловлено их раздражающими свойствами или аллергизирующей активностью. Цефалоспорины, как и другие химиопрепараты, являются причиной развития дисбактериоза и суперинфекции.

Определение термина "антибиотик". История создания и внедрения в клиническую практику антибиотиков класса цефалоспоринов. Химическая структура и антимикробная активность цефалоспоринов I-V поколений. Фармакологическое действие и показания к применению.

Рубрика	Медицина
Вид	курсовая работа
Язык	русский
Дата добавления	07.02.2016
Размер файла	4,9 M

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования

Первый московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова

Кафедра фармацевтической и токсикологической химии

Курсовая работа

Выполнила: студентка 5 курса, гр. №1

Сидорко Ирина Васильевна

Содержание

Введение

1. История развития

2. Химическая структура цефалоспоринов

3. Классификация

3.1 Цефалоспорины I поколения

3.2 Цефалоспорины II поколения

3.3 Цефалоспорины III поколения

3.4 Цефалоспорины IV поколения

3.5 Цефалоспорины V поколения

4. Мини исследование

Заключение

Литература

Растущая устойчивость возбудителей инфекций к антимикробным препаратам является глобальной экологической проблемой и частным вопросом антимикробной терапии. Эти проблемы толкают ученых к открытию новых антибиотиков.

Антибиотики занимают особое место в современной медицине. Они являются объектом изучения различных биологических и химических дисциплин. За последние годы резко возросло значение антибиотиков в решении важнейших теоретических проблем биохимии.

Наука об антибиотиках развивается бурно. Если это развитие началось с микробиологии, то теперь проблему изучают не только микробиологи, но и фармакологи, биохимики, химики, радиобиологи, физико - химики, технологи, врачи всех специальностей.

Антибиотики - вещества природного происхождения, обладающие выраженной биологической активностью. Они могут быть получены из микробов, растений, животных тканей и синтетическим путем.

За последние 35 лет открыты тысячи антибиотиков с различным спектром действия, однако в клинике применяется ограниченное число препаратов. Это объясняется главным образом тем, что большинство антибиотиков не удовлетворяет требованиям практической медицины.

Первый период развития науки об антибиотиках связан с эмпирическими поисками веществ из различных природных источников. Успешное развитие биологии, химии, физики привело к тому, что на смену эмпирическому периоду пришло рациональное направление. За короткий, срок удалось расшифровать строение многих антибиотиков, найти пути химических превращений, позволяющих изменять фармакологические и другие свойства антибиотиков.

Изучение строения антибиотиков позволило подойти к раскрытию механизма их действия, особенно благодаря огромным успехам в области молекулярной биологии. Расширение знаний о структуре и синтезе клеточных оболочек, о роли нуклеиновых кислот позволило выяснить точки приложения действия антибиотиков в бактериальной клетке.

Наибольшее число антибиотиков различного строения получено из актиномицетов (лучистые грибы), плесневых грибов, некоторых бактерий. Производство большинства антибиотиков в промышленном масштабе осуществляется путем биосинтеза. Значительных успехов достигла селекция продуцентов антибиотиков; при ферментации применяются высокопродуктивные штаммы и специально разработанные питательные среды.

Определение активности антибиотиков в основном осуществляется микробиологическим путем с использованием чувствительных тест - микробов, но все большее место начинают занимать химические методы.

По спектру антимикробного действия различают антибиотики, активные а относительно грамположительных микроорганизмов (пенициллины, макролиды и др.), активные в отношения грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов (аминоглакозиды), антибиотики широкого спектра действия (левомицетин, тетрациклин), антибиотики с противогрибковым действием.

Большие успехи в развитии химии за последние годы привели к созданию антибиотиков с направленно измененными свойствами, обладающих пролонгированным действием, активных в отношении устойчивых к пенициллину стафилококков или обладающих широким спектром действия. К пролонгированным препаратам относятся, например, бензатинпенициллины (бициллины), которые применяют для предупреждения атак ревматизма.

1. История развития

Создание и внедрение в клиническую практику антибиотиков класса цефалоспоринов явилось, безусловно, одним из важнейших событием в истории химиотерапии бактериальных инфекции. В настоящее время, очевидно, что по ряду важнейших параметров: спектру антибактериального действия, фармакокинетике, безопасности и др., цефалоспорины превосходят антибиотики многих других классов, чем и объясняется их статус антибактериальных средств, наиболее широко применяемых во многих странах мира.

Рождение цефалоспоринов связывают с работами G.Brotzu, предположившего в начале 40-х годов, что периодическое самоочищение сточных вод в Сардинии обусловлено ингибирующей активностью особых микроорганизмов. В 1945 г. ему удалось выделить гриб Cephalosporium acremonium (в настоящее время именуемый Acremonium chrysogenum), обладавший выраженной антибактериальной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Следующим этапом (с 1955 по 1962 г.) явилось детальное изучение С.acremonium рабочими группами H.Florey и E.P.Abraham. Из продуктов обмена веществ этого гриба удалось выделить бактерицидную субстанцию - цефалоспорин С, ставшую исходным веществом для получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты - структурной основы цефалоспоринов.

В 1962 г. в клиническую практику был введен первый антибиотик класса цефалоспоринов - цефалоридин. Широкое клиническое применение цефалоспоринов началось только в конце 70-х годов. В настоящее время насчитывается более 50 цефалоспоринов , поэтому нет ничего удивительного в том, что врач испытывает немалые затруднения при выборе нужного препарата в соответствии с показаниями. В связи с этим целью настоящей лекции является объективная оценка возможностей цефалоспоринов в современной клинической практике.

Рис.1. "Древо" цефалоспоринов (по Periti, 1996)

Химической основой этих соединений является 7 - аминоцефалоспорановая кислота.

По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами (содержат b-лактамное кольцо). Но у пенициллинов тиазолидоновое кольцо, а у цефалоспоринов -дигидротиазиновое.

2. Химическая структура цефалоспоринов

Химической основой этих соединений является 7 - аминоцефалоспорановая кислота. По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами (содержат b-лактамное кольцо). Но у пенициллинов тиазолидоновое кольцо, а у цефалоспоринов -дигидротиазиновое. Цефалоспорины представляют собой бициклические соединения, состоящие из бета-лактамного и дигидротиазинового колец. Оба кольца и составляют 7-аминоцефалоспорановую кислоту (7-АЦК) - общее ядро молекулы цефалоспоринов. При этом модификация химической структуры 7-АЦК сопровождается существенными изменениями свойств (антибактериальной активности, параметров фармакокинетики и пр.) соответствующего соединения (рис. 2).

Рис 2. Цефалоспорины: связь между химической структурой и эффектом (по W.Graninger, 1994)

По спектру антимикробной активности и чувствительности к бета-лактамазам различают цефалоспорины I, II, III ,IV и V поколений. К цефалоспоринам I поколения (узкий спектр) относятся цефазолин, цефалотин, цефалексин и др.; цефалоспорины II поколения (действуют на грамположительные и некоторые грамотрицательные бактерии) -- цефуроксим, цефотиам, цефаклор и др.; цефалоспорины III поколения (широкий спектр) -- цефиксим, цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефоперазон, цефтибутен и др.; IV поколение -- цефепим, цефпиром.;V- поколение-цефтобипрол.

3. Классификация

Исходя из структуры, спектра действия и устойчивости к в-лактамазам цефалоспорины делят в настоящее время на 5 группы.

3.1 Цефалоспорины I поколения

Активны преимущественно в отношении грамположительных кокков (стафилококки, стрептококки, пневмококки). Препараты разрушаются бета-лактамазами грамотрицательных бактерий, но стабильны к бета-лактамазам, продуцирующимся стафилококками. В связи с этим основная область применения цефалоспоринов I поколения в клинике - доказанная или предполагаемая стафилококковая инфекция (кожи и мягких тканей, костей и суставов, при мастите, сепсисе и эндокардите). В этом случае они являются альтернативными средствами пенициллиназостабильным пенициллинам (оксациллин и др.).Все препараты этой группы имеют близкий период полувыведения (40 - 60 мин), за исключением цефазолина (около 2 ч), и назначаются с интервалом 6 ч (цефазолин - 8 ч), выводятся преимущественно с мочой, хорошо проникают в ткани, но плохо проходят через гематоэнцефалический барьер (поэтому не применяются для лечения менингита, даже вызванного чувствительными кокками), обладают высокой метаболической стабильностью (метаболизирует только цефалотин).

Цефалоспорины I поколения также применяются для лечения острого неосложненного пиелонефрита, в этиологии которого преобладает кишечная палочка.

При лечении госпитальных инфекций (мочевыводящих путей, при сепсисе и пневмонии) цефалоспорины I поколения целесообразно применять только в комбинации с другими антибактериальными средствами, активными в отношении грамотрицательных микроорганизмов (аминогликозиды, фторхинолоны).

Препараты этой группы не активны в отношении H. influenzae, поэтому их назначение нецелесообразно при инфекциях, при которых велика этиологическая роль этого микроорганизма (бронхит, внебольничная пневмония, синусит, средний отит). Цефалоспорины I поколения в настоящее время считаются эффективными средствами для профилактики инфекционных осложнений в хирургии при операциях на желчных путях, желудке и тонкой кишке, органах малого таза, в травматологии и ортопедии, сосудистой и кардиохирургии. Оптимальным препаратом является цефазолин, так как имеет наибольший период полувыведения и может назначаться в одной дозе (1 г за 30 мин до анестезии).

Антимикробная активность цефалоспоринов 1-го поколения

Пример: ЦЕФАЗОЛИН (Cefazolin)

Состав: Порошок для приготовления раствора для в/в и в/м введения 1 фл. - цефазолин (в форме натриевой соли) 250 мг , 500 мг, 1 г

Порошок для приготовления раствора для в/м введения 1 фл. - цефазолин (в форме натриевой соли) 500 мг, 1 г

Фармакологическое действие: Цефалоспориновый антибиотик I поколения для парентерального применения. Действует бактерицидно, нарушая синтез клеточной стенки микроорганизмов. Имеет широкий спектр действия, активен в отношении грамположительных (Staphylococcus spp., Staphylococcus aureus (не продуцирующие и продуцирующие пенициллиназу; в т.ч. Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis) и грамотрицательных (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Shigella spp., Salmonella spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Treponema spp., Leptospira spp.) микроорганизмов. Активен в отношении Haemophilus influenzae, некоторых штаммов Enterobacter и Enterococcus. Неэффективен в отношении Pseudomonas aeruginosa, индолположительных штаммов Proteus spp., Mycobacterium tuberculosis, Serratia spp., анаэробных микроорганизмов, метициллин-устойчивых штаммов Staphylococcus spp.

Показания к применению: Бактериальные инфекции верхних и нижних дыхательных путей, ЛОР-органов (в т.ч. средний отит), мочевыводящих и желчевыводящих путей, органов малого таза (в т.ч. гонорея), кожи и мягких тканей, костей и суставов (в т.ч. остеомиелит), эндокардит, сепсис, перитонит, мастит, раневые, ожоговые и послеоперационные инфекции, сифилис. Профилактика хирургических инфекций в пред- и послеоперационном периоде.

Предостережения и противопоказания: Гиперчувствительность, младенческий возраст (до 1 мес).C осторожностью. Почечная недостаточность, заболевания кишечника (в т.ч. колит в анамнезе).

Все рекомендуемые дозы вводят после начальной дозы 0.5 г. Детям 1 мес и старше - 25-50 мг/кг/сут; при тяжелом течении инфекции доза может быть увеличена до 100 мг/кг/сут. Кратность введения - 3-4 раза в сутки. У детей с нарушениями функции почек коррекцию режима дозирования проводят в зависимости от значений КК: при КК 70-40 мл/мин - 60% от средней суточной дозы и вводят каждые 12 ч; при КК 40-20 мл/мин - 25% средней суточной дозы с интервалом в 12 ч; при КК 5-20 мл/мин - 10% средней суточной дозы каждые 24 ч. Все рекомендуемые дозы вводят после начальной "ударной" дозы.

Приготовление растворов для инъекций и инфузий: 0.5 г препарата растворяют в 2 мл воды для инъекций, 1 г - в 4 мл воды для инъекций. Для в/в болюсного введения полученный раствор разводят 5 мл воды для инъекций, затем вводят медленно, в течение 3-5 мин. Для в/в капельного введения препарат разводят 50-100 мл 5-10% раствора декстрозы, 0.9% раствора NaCl, раствора Рингера, 5% раствора натрия гидрокарбоната. Во время разведения флаконы необходимо энергично встряхивать до полного растворения. Перед использованием препарата раствор в пластиковых контейнерах размораживают при комнатной температуре (нагревание не допускается) и перемешивают. Если обнаружены нерастворенные частицы или произошла разгерметизация контейнера, раствор использовать нельзя.

Побочные действия: Аллергические реакции: гипертермия, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, бронхоспазм, эозинофилия, ангионевротический отек, артралгия, анафилактический шок, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона). Со стороны нервной системы: судороги. Со стороны мочевыделительной системы: у больных с заболеваниями почек при лечении большими дозами (6 г) - нарушение функции почек (в этих случаях дозу снижают и лечение проводят под контролем динамики концентрации азота мочевины и креатинина в крови). Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, псевдомембранозный энтероколит, редко - холестатическая желтуха, гепатит. Со стороны органов кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, гемолитическая анемия.

При длительном лечении - дисбактериоз, суперинфекция, вызываемая устойчивыми к антибиотику штаммами, кандидамикоз (в т.ч. кандидозный стоматит). Лабораторные показатели: положительная реакция Кумбса, повышение активности "печеночных" трансаминаз, гиперкреатининемия, увеличение протромбинового времени. Местные реакции: при в/м введении - болезненность (в месте введения), при в/в введении - флебит.

Взаимодействие: Не рекомендуется одновременный прием с антикоагулянтами и диуретиками. При одновременном применении цефазолина и "петлевых диуретиков" происходит блокада его канальцевой секреции. Аминогликозиды увеличивают риск развития поражения почек. Фармацевтически несовместим с аминогликозидами (взаимная инактивация). ЛС, блокирующие канальцевую секрецию, увеличивают концентрацию в крови, замедляют выведение и повышают риск развития токсических реакций.

Форма выпуска: Порошок д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения 250 мг: фл. 1,5,30, 50 шт, порошок д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения 500 мг: фл. 1, 5, 30, 50 шт, порошок д/пригот. р-ра д/в/в и в/м введения 1 г: фл. 1,5,30, 50 шт; порошок д/пригот. р-ра д/в/м введения 500 мг, 1 г: фл. 1,10, 50 шт

Дополнительно: Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, карбапенемы, могут иметь повышенную чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам. Во время лечения цефазолином возможно получение положительных прямой и непрямой проб Кумбса, а также ложноположительной реакции мочи на сахар. При назначении препарата возможно обострение заболеваний ЖКТ, особенно колита. При размораживании раствор сохраняет стабильность в течение 10 дней при хранении в холодильнике (5 град.С) или 48 ч - при комнатной температуре. Безопасность применения у недоношенных детей и детей первого года жизни не установлена.

Условия хранения: Список Б.: В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Срок годности: 2 года

3.2 Цефалоспорины II поколения

Обладают повышенной активностью в отношении грамотрицательных бактерий и более широким спектром действия по сравнению с препаратами I поколения. Препараты стабильны к бета-лактамазам, продуцируемым H. influenzae, M. catarrhalis, E. coli, P. mirabilis. По действию на грамположительные кокки они сходны с цефалоспоринами I поколения. Некоторые препараты (цефокситин, цефметазол, цефотетан) обладают активностью в отношении анаэробных бактерий, включая B. fragilis.

В эту группу входят препараты для парентерального применения (цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефметазол) и для приема внутрь (цефуроксим аксетил, цефаклор). Препараты этой группы имеют близкий период полувыведения (50 - 80 мин), кроме цефотетана, имеющего более высокий показатель (около 4 ч), выделяются преимущественно через почки, не метаболизируют в организме (кроме цефокситина).

Цефалоспорины II поколения широко применяются в клинической практике для лечения инфекций различной локализации (внебольничных - в качестве монотерапии, госпитальных - обычно в комбинации с аминогликозидами).

Цефуроксим аксетил и цефаклор являются средствами первого ряда при лечении различных инфекций дыхательных путей в амбулаторной практике: синусита, среднего отита, обострения хронического бронхита, пневмонии (за исключением микоплазменной и хламидийной), в качестве альтернативных средств используются для лечения тонзиллита/фарингита, острых и хронических инфекций мочевыводящих путей, кожи и мягких тканей.

Цефуроксим аксетил превосходит цефаклор по активности в отношении H. influenzae, в более высоких концентрациях накапливается в бронхах и мокроте, обладает более длительным периодом полувыведения и требует более редкого дозирования (цефуроксим аксетил - каждые 12 ч, цефаклор - каждые 8 ч), в связи с чем в настоящее время считается оптимальным препаратом среди пероральных цефалоспоринов II поколения.

Цефалоспорины II поколения (цефуроксим и цефамандол) применяются при лечении тяжелых инфекций, вызванных H. influenzae (эпиглоттит, сепсис после спленэктомии), в том числе у новорожденных и детей первых месяцев (пневмония, острый гематогенный остеомиелит, артрит), а также в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами при эмпирической терапии госпитальных инфекций различной локализации и сепсиса. Цефалоспорины этой группы с антианаэробной активностью применяются для лечения смешанных инфекций (интраабдоминальные, гинекологические).

Цефуроксим, наряду с цефалоспоринами I поколения, рассматривается в качестве препарата выбора для профилактики послеоперационных инфекций в абдоминальной, сердечно-сосудистой и торакальной хирургии, а также в травматологии и ортопедии, причем при большинстве операций достаточно введения одной дозы препарата (1,5 г за 30 мин до анестезии).

Создание группы цефалоспориновых препаратов было ответом на уменьшающуюся активность препаратов пенициллинового ряда, появление пенициллин-устойчивых стафилококков и недостаточной активности против грамм (-) возбудителей, с нарастанием активности в сторону грам (-) возбудителей.

Материалы предназначены исключительно для врачей и специалистов с высшим медицинским образованием. Статьи носят информационно-образовательный характер. Самолечение и самодиагностика крайне опасны для здоровья. Автор статей не дает медицинских консультаций: клинический фармаколог — это врач только и исключительно для врачей.

на уменьшающуюся активность препаратов пенициллинового ряда,
появление пенициллин-устойчивых стафилококков
недостаточной активности против грамм (-) возбудителей, с нарастанием активности в сторону грам (-) возбудителей.

Мощное бактерицидное действие
Широкий спектр активности (кроме I поколения)
Устойчивость к бета-лактамазам S.aureus
Чувствительность к БРЛС
Отсутствие активности против энтерококков, листерий, MRSA
Синергизм с аминогликозидами
Широкий терапевтический диапазон

Препараты первой генерации имеют очень узкий спектр антимикробной активности и основное их клиническое значение связано с действием на грам-положительные кокки, за исключением MRSA и энтерококков. К тому же они могут разрушаться бета-лактамазами многих гр(-) бактерий.

Правда, есть один существенный момент - исследования показали, что часто истинную аллергическую реакцию на пенициллины путают с так называемой ампициллиновой сыпью, которая встречается у 5-10% пациентов, не связана с аллергией на бета-лактамы, имеет макулопапулезный характер, не сопровождается зудом и может пройти без отмены препарата.

инфекционный мононуклеоз (встречается в 75-100% случаев),
цитомегалия,
хронический лимфолейкоз.

Одним из самых часто применяемых цефалоспоринов I поколения является Цефазолин и исходя из вышеуказанного, основным для него показанием является периоперационная профилактика в хирургии. Но тут стоит помнить об одном очень интересном класс-эффекте всех цефалоспоринов, а именно о лекарственной гипертермии, которая отличается от истинной тем, что протекает на фоне брадикардии и прежде чем бросаться назначать антибиотикотерапию, у больного, помимо клинических анализов стоит просто посчитать пульс.

Второе и третье поколение цефалоспоринов некоторые исследователи давно предлагают объединить в силу их очень небольших различий между собой. Они отличаются от первого поколения более широким спектром действия в сторону грам (-) флоры и снижением активности в сторону грам (+)возбудителей.

Цефотаксим,
Цефоперазон, в т.ч. с сульбактамом,
Цефтриаксон,
Цефтазидим.

Исторически эта генерация разрабатывалась для того, чтобы бороться с госпитальной грамотрицательной инфекции (энтеробактер, серрации, индолположительный протей), устойчивых к цефалоспоринам 2-го поколения.

Благодаря большей устойчивости к бета-лактамазам эта группа обладает большей активностью в отношении Гр(-) бактерий семейства Enterobacteriaceae, включая нозокомиальные полирезистентные штаммы. Но при этом у них ниже активность в отношении Гр(+) возбудителей, чем у цефазолина.

MRSA,
энтерококки и листерии,
имеют низкую антианаэробную активность,
разрушаются БЛРС.

В настоящий момент данная генерация препаратов применяется для лечения тяжелых и смешанных инфекциях и используется в сочетании с аминогликозидами II – III поколения, метронидазолом, ванкомицином.

Основные проблемы, связанные с цефтриаксоном состоят в качестве используемых препаратов. Так оригинальный роцефин в среднем стоит 500 р, но есть его копии стоимостью в 10-15 рублей (по данным портала Фарминдекс). Смоленское НИИ антимикробной химиотерапии провело в свое время сравнительное исследование различных Цефтриаксонов и выяснилось, что качество препаратов мягко сказать разное, начиная с побочных включений и микробной контаминации, заканчивая значительной разностью данных по биоэквивалентности. Таким образом, ожидать чуда излечения от препарата в 50 раз более дешевле оригинального наверное будет достаточно наивным.

Кроме того, Цефоперазон проще и быстрее разрушается бета-лактамазами не только синегнойной палочки, но и другой грам(-) флоры. Добавление к нему сульбактама ситуацию особо не изменило, в результате препарат используется только в 2-х странах мира – России и Турции. Та же FDA отменила его регистрацию на территории США.

Если результатов из лаборатории еще нет, но есть пациент уже полеченный цефтазидимом без эффекта, то не нужно выбирать ему препарат среди III генерации цефалоспоринов, потому что использование их будет бесполезным А если пациента с грамотрицательной инфекцией лечили цефалоспоринами 2-3-й генерации, то вполне допустима терапия цефтазидимом, потому что во-первых, он активен против синегнойки, а во вторых бета-лактамаза цефуроксимаза, рушит все цефалоспорины, но не цефтазидим.

Еще одной особенностью цефтазидима является его возможность создавать высокие концентрации в ликворе, проникая через гематоэнцефалический барьер, поэтому его используют для лечения менингитов, вызванных грамотрицательной микрофлорой, при условии чувствительности к нему возбудителей.

Цефалоспорины IV поколения в России представлены только Цефепимом, который отличается от 3-го поколения более высокой активностью в отношении Гр(+) кокков, за исключением MRSA и энтерококков.

Изначально препарат использовался только для лечения тяжелых нозокомиальных инфекций, вызванных полирезистентной микрофлорой (для чего он собственно и создавался):

Инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры)
Осложненные инфекции мочевыводящих путей
Интраабдоминальные инфекции кожи и мягких тканей, костей и суставов
Сепсис
Инфекции на фоне нейтропений и других иммунодефицитных состояний

Но в связи с высоким распространением БЛРС в том числе и во внебольничной среде, при обнаружении данных бета-лактамаз у грам(-)флоры пациента следует рассматривать как устойчивость ко всем цефалоспоринам, в том числе и к цефипиму. Если таковых нет, то препарат будет очень эффективен для пациентов с тяжелой грамотрицательной инфекцией.

Выполнил:
студент 4 курса группы 10 ВЛФ 3
Логинов М.В.Проверила: к.б.н. доцент Семенова Е.Ф.

Введение
Создание и внедрение в клиническую практику антибиотиков класса цефалоспоринов явилось, безусловно, одним из важнейших событием в истории химиотерапии бактериальных инфекции. В настоящее время, очевидно, что по ряду важнейших параметров: спектру антибактериального действия, фармакокинетике, безопасности идр., цефалоспорины превосходят антибиотики многих других классов, чем и объясняется их статус антибактериальных средств, наиболее широко применяемых во многих странах мира.
Рождение цефалоспоринов справедливо связывают с работами G.Brotzu, предположившего в начале 40-х годов, что периодическое самоочищение сточных вод в Сардинии обусловлено ингибирующей активностью особых микроорганизмов. В 1945 г.ему удалось выделить гриб Cephalosporium acremonium (в настоящее время именуемый Acremonium chrysogenum), обладавший выраженной антибактериальной активностью по отношению к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Следующим этапом (с 1955 по 1962 г.) явилось детальное изучение С.acremonium рабочими группами H.Florey и E.P.Abraham. Из продуктов обмена веществ этого гриба удалосьвыделить бактерицидную субстанцию - цефалоспорин С, ставшую исходным веществом для получения 7-аминоцефалоспорановой кислоты - структурной основы цефалоспоринов.
В 1962 г. в клиническую практику был введен первый антибиотик класса цефалоспоринов - цефалоридин, однако широкое клиническое применение цефалоспоринов началось только в конце 70-х годов. В настоящее время насчитывается более 50 цефалоспоринов (рис.1), поэтому нет ничего удивительного в том, что врач испытывает немалые затруднения при выборе нужного препарата в соответствии с показаниями. В связи с этим целью настоящей лекции является объективная оценка возможностей цефалоспоринов в современной клинической практике.

Химическая структура цефалоспоринов
Цефалоспорины представляют собой бициклические соединения, состоящие избета-лактамного и дигидротиазинового колец. Оба кольца и составляют 7-аминоцефалоспорановую кислоту (7-АЦК) - общее ядро молекулы цефалоспоринов. При этом модификация химической структуры 7-АЦК сопровождается существенными изменениями свойств (антибактериальной активности, параметров фармакокинетики и пр.) соответствующего соединения.

Механизм действия цефалоспоринов
Антибактериальная активность цефалоспоринов, как идругих бета-лактамных антибиотиков, по крайней мере частично, обусловлена торможением синтеза пептидогликана - структурной основы микробной стенки. Пептидогликаны представляют собой длинные полисахаридные цепи со своеобразной сетчатой пространственной конформацией, в которых чередуются остатки N-ацетилглюкозамина (NAG) и N-ацетилмураминовой кислоты (NAM). NAG- и.

Цефалоспориновые антибиотики в настоящее время занимают ведущее место при лечении инфекций в стационаре различной локализации, являясь средствами выбора при многих инфекциях. В то же время ограничением применения цефалоспоринов является развитие резистентных к ним штаммов.
Статья посвящена появившемся в последние годы новым высокоэффективным цефалоспориновым антибиотикам, химической особенностью молекулы которых является наличие одновременно отрицательного и положительного зарядов. Эта биполярная структура характерна для цефалоспоринов IV поколения, среди которых наиболее важными и изученными являются цефепим и цефпиром .

Today cephalosporin antibiotics occupy a prominent place in the inpatient treatment of infections at different sites, which are the drugs of choice in many infections. At the same time the limited use of cephalosporins is the development of their resistant strains. The paper deals with novel highly effective cephalosporin antibiotics which have recently come into use. The chemical feature of their molecule is the simultaneous presence of negative and positive charges. This bipolar structure is typical of fourth generation cephalosporins among which cefepime and cefpirome are most important and well studied.

С.В. Яковлев - Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
S.V. Yakovlev - I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

Н есмотря на большие успехи в области антимикробной химиотерапии, достигнутые в последние годы, частота тяжелых госпитальных инфекций остается высокой, и они во многих случаях являются причиной смерти больных. Особую сложность лечения представляют инфекции в отделениях интенсивной терапии и у больных с нейтропенией. Трудности лечения госпитальных инфекций связаны с особенностями возбудителей инфекции, нередко обладающих резистентностью ко многим антибактериальным препаратам. К таким "проблемным" микроорганизмам относятся прежде всего St aphylococcus aureus и коагулазонегативные стафилококки (в основном Staphylococcus epidermidis), в том числе штаммы, резистентные к метициллину, множественно резистентные энтерококки (Enterococcus faecalis и E. faecium), а также пенициллинрезистентные пневмококки (Streptococcus pneumoniae). Среди грамотрицательных микроорганизмов следует выделить синегнойную палочку (Pseudomonas aeruginosa) и другие псевдомонады (Pseudomonas spp.), группу энтеробактерий - Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Serratia spp., продуцирующих b -лактамазы расширенного спектра и резистентных к цефалоспоринам III поколения, Stenotrophomonas maltophilia, вызывающая гидролиз большинства b -лактамных антибиотиков, в том числе карбапенемов. Эти микроорганизмы являются частыми возбудителями госпитальных инфекций различной локализации (пневмония, перитонит, раневая инфекция, сепсис). Поиск новых антибактериальных средств с расширенным спектром действия для лечения больных с тяжелыми инфекциями является актуальной задачей современной химиотерапии.
Таблица 1. Сравнительная активность in vitro цефалоспориновых антибиотиков (схематично) [2, в модификации]

Активность в отношении

Стабильность к b -лактамазам

Грамположительных бактерий

Грамотрицательных бактерий

Грамположительных бактерий

Грамотрицательных бактерий

Цефалоспориновые антибиотики в настоящее время занимают ведущее место при лечении инфекций в стационаре различной локализации. Широкий спектр антибактериальной активности, хорошие фармакокинетические характеристики, низкая токсичность, хорошая сочетаемость с другими антибактериальными средствами делают цефалоспорины средствами выбора при многих инфекциях. В то же время ограничением применения цефалоспоринов является развитие резистентных к ним штаммов микроорганизмов в результате продукции бактериями b -лактамаз. Особенно эта проблема стала актуальна в последние годы из-за широкого применения цефалоспоринов, иногда неоправданного и часто бесконтрольного.
Рис. Химическая структура цефепима и цефпирома

Группа цефалоспориновых антибиотиков насчитывает более 50 препаратов, которые принято разделять на поколения. Сравнительная антимикробная активность цефалоспоринов представлена в табл. 1 .
В последние годы появились новые высокоэффективные цефалоспориновые антибиотики, химической особенностью молекулы которых является наличие одновременно отрицательного и положительного зарядов. Эта биполярная структура характерна для цефалоспоринов IV поколения (рис. 1), среди которых наиболее важными и изученными являются цефепим и цефпиром. Цефемовое ядро антибиотиков несет отрицательный заряд. Четвертичный азот циклопентопиридиновой группы несет положительный заряд и придает молекуле структуру цвиттериона.
Таблица 2. Спектр антимикробной активности цефалоспоринов IV поколения

Обычно чувствительные
(МПК 32 мг/л)
Pseudomonas cepacia
Stenotrophomonas maltophilia
Staphylococcus spp. MR
Enterococcus faecium
Clostridium difficile
Bacteroides spp.
Listeria

Особенности химической структуры цефалоспоринов IV поколения придают им ряд свойств [3, 4].
Биполярная структура цефпирома и цефепима обеспечивают быстрое проникновение молекулы через наружную мембрану грамотрицательных бактерий; положительный заряд служит проводником молекулы для нахождения благоприятной позиции в пориновом канале бактериальной клетки.
Аминотиазолин-метокси-имино группа, прикрепленная в 7 положении цефемового ядра, оказывает более выраженное действие на грамотрицательные микробы и придает устойчивость к b -лактамазам.
Проникая в микробную клетку, цефалоспорины IV поколения достигают высоких концентраций в периплазматическом пространстве и связываются с пенициллинсвязывающими белками (преимущественно 3 типа), к которым имеют большое сродство.
Эти свойства цефалоспоринов IV поколения (быстрое проникновение через наружную мембрану бактерий, низкое сродство к b -лактамазам и эффективное связывание с пенициллинсвязывающими белками) обеспечивают их активность в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.

Таблица 3. Антимикробная активность in vitro цефалоспоринов IV поколения 8

Микроорганизмы

% чувствительных штаммов

Антимикробная активность

Цефалоспорины IV поколения обладают широким, хорошо сбалансированным антимикробным спектром, который сочетает активность цефалоспоринов I-II поколения в отношении грамположительных бактерий с высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий цефалоспоринов I II поколения.
Антимикробный спектр цефепима и цефпирома охватывает грамотрицательные бактерии (семейство Enterobacteriaceae, Neisseriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.), грамположительные бактерии (метициллинчувствительные стафилококки, стрептококки, пневмококки) и некоторые анаэробные микроорганизмы (табл. 2) . Антимикробная активность цефепима и цефпирома в отношении наиболее важных клинических штаммов микроорганизмов представлена в табл. 3 .
Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении грамотрицательных бактерий не уступает или превышает таковую наиболее активных цефалоспоринов III поколения - цефотаксима и цефтриаксона и сравнима с активностью фторхинолонов и карбапенемов. Цефалоспорины I V поколения в большей степени, чем цефалоспорины III поколения, устойчивы к гидролизу b -лактамазами, продуцируемых грамотрицательными бактериями, в том числе расширенного спектра. Важное свойство цефепима и цефпирома заключается в том, что они часто сохраняют активность даже в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III поколения [10, 11]. По выраженности действия на грамотрицательные энтеробактерии (Enterobacteriaceae) наиболее активные препараты располагаются в следующем порядке:
меропенем > ципрофлоксацин > цефалоспорины IV = имипенем > цефалоспорины III = амикацин.
Цефалоспорины IV поколения обладают умеренной активностью в отношении P. aeruginosa; по активности в отношении этого микроорганизма они немного уступают цефтазидиму, меропенему и ципрофлоксацину, но превосходят гентамицин, пиперациллин/тазобактам и равны по активности имипенему и амикацину.
В целом в отношении грамотрицательных энтеробактерий и P. aeruginosa цефепим несколько превосходит цефпиром.
Таблица 4. Фармакокинетические параметры цефепима и цефпирома [4, 10, 12, 13]

Цефепим 1 г в/в

Цефпиром 1 г в/в

Активность цефалоспоринов IV поколения в отношении стафилококков сравнима с активностью цефалоспоринов I и II поколений и превосходит цефалоспорины III поколения. Цефепим и цефпиром высокоактивны в отношении пневмококков, в том числе штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину. Умеренной и непостоянной активностью в отношении Enterococcus faecalis обладает цефпиром. Клиническое значение этого феномена не ясно: возможно, при применении цефпирома может отмечаться меньший риск развития энтерококковой суперинфекции, что характерно для всех остальных препаратов цефалоспоринового ряда. Цефалоспорины IV поколения, как и другие цефалоспорины, не активны в отношении метициллинрезистентных стафилококков, Enterococcus faecium и листерий. В отношении грамположительных бактерий цефпиром умеренно превосходит цефепим.
Цефепим и цефпиром обладают определенной активностью в отношении некоторых анаэробов, однако они не действуют на наиболее частых возбудителей анаэробных инфекций брюшной полости и ран и поэтому в этих случаях, как правило, требуют сочетанного назначения с метронидазолом или клиндамицином.

Таблица 5. Проникновение цефепима и цефпирома в жидкости и ткани организма [4, 10, 14-15]

Ткани и жидкости

Коэффициент пенетрации (соотношение концентраций ткань/кровь)

и 2 г сывороточные концентрации цефпирома составляют 1 и 2,5 мг/л, что выше значений МПК для большинства чувствительных грамотрицательных и грамположительных бактерий, за исключением P. aeruginosa, Acinetobacter spp. и Enterococcus spp. Цефепим и цефпиром обладают сходными фармакокинетическими параметрами (табл. 4) . Оба препарата в незначительной степени метаболизируют в организме и в неизмененном виде выводятся с мочой. Почечный клиренс составляет 80-70% от общего клиренса.
Таблица 6. Дозирование цефепима и цефпирома

Разовая доза, г

Цефепим и цефпиром в незначительной степени связываются с белками плазмы и хорошо проникают в жидкости и ткани организма, причем концентрации препаратов в тканях легких, коже и мягких тканях, асцитической жидкости превышают МПК основных возбудителей этих инфекций (табл. 5) .
У больных пожилого возраста наблюдается некоторое изменение фармакокинетических параметров цефепима и цефпирома, характеризующееся увеличением периода полувыведения в 1,7-2 раза и снижением общего клиренса. Однако эти изменения фармакокинетики не требуют рутинной коррекции режима дозирования препаратов у пожилых. Заболевания печени не оказывают влияния на фармакокинетику цефепима и цефпирома, в то время как при нарушенной функции почек требуется коррекция режима дозирования с учетом степени почечной недостаточности. У больных с уремией рекомендуемые дозы цефепима и цефпирома составляют 0,5 г с интервалом 24 часа плюс дополнительно 0,25 г после сеанса гемодиализа. У детей выраженных изменений кинетики этих препаратов не наблюдается.

Клиническое применение

Цефалоспорины IV поколения применяются в клинической практике с начала 90-х годов, и за этот период проведено большое количество сравнительных и несравнительных исследований этих препаратов при различных инфекциях, главным образом госпитальных. Анализ результатов клинических испытаний цефепима и цефпирома приведен в фундаментальных обзорах L. Barradell & H. Bryson [10], H. Giamarellou [16] и S. Norrby [17]. Цефепим и цефпиром показали высокую эффективность, превышающую 80% при различных госпитальных инфекциях - пневмонии, кожи и мягких тканей, интраабдоминальных, малого таза, мочевыводящих путей, сепсиса. По сводным данным клиническая эффективность цефпирома и цефепима при внебольничной пневмонии тяжелого течения составила >70% [4, 10]. Высокий клинический эффект этих препаратов наблюдался при особо тяжелых инфекциях в стационаре - в отделениях интенсивной терапии, в отделениях онкогематологии, у лихорадящих больных с нейтропенией.
При сравнительных исследованиях цефепим и цефпиром показали сходную клиническую эффективность с цефалоспоринами III поколения - цефотаксимом, цефтриаксоном и цефтазидимом, при этом положительный бактериологический эффект при применении цефалоспоринов IV поколения в ряде случаев был выше, чем препаратов сравнения. В большинстве исследований отмечено, что цефпиром и цефепим в суточной дозе 4 г не уступают цефтазидиму в суточной дозе 6 г при лечении тяжелых госпитальных инфекций. В двух исследованиях изучена сравнительная эффективность цефалоспоринов IV поколения и имипенема: при инфекциях кожи и мягких тканей клинический эффект при применении цефпирома и имипенема был достигнут у 95 и 98% больных [4], при осложненных интраабдоминальных инфекциях клиническая и бактериологическая эффективность цефепима с метронидазолом (88 и 89%) оказалась выше, чем при применении имипенема (76 и 76%) [18].
В многоцентровом исследовании, проведенном в России в 6 клинических учреждениях у 111 больных с различными госпитальными инфекциями [19], отмечена высокая клиническая и бактериологическая эффективность цефпирома, которая при инфекциях нижних дыхательных путей составила 91 и 88%, при инфекциях мочевыводящих путей - 95 и 70%, при хирургической инфекции кожи и мягких тканей - 96 и 80%.
Цефпиром и цефепим характеризуются хорошей переносимостью даже при лечении тяжелых больных. Анализ результатов контролируемых исследований показал, что частота нежелательных явлений при применении этих препаратов не превышает таковую при применении других цефалоспориновых антибиотиков [4, 20].
Дозирование цефалоспоринов IV поколения представлено в табл. 6 .

К наиболее важным свойствам цефалоспоринов IV поколения, определяющим область их применения, относятся:
* Широкий спектр антимикробной активности (более широкий по сравнению с цефалоспоринами III поколения);
* Стабильность к различным b -лактамазам, в том числе расширенного спектра;
* Активность в отношении многих штаммов грам-
отрицательных бактерий, резистентных к цефалоспоринам III поколения;
* Хорошее проникновение препаратов в ткани, сохранение там бактерицидных концентраций в течение 12 часов;
* Удобство дозирования (каждые 12 часов);
* Хорошая переносимость и отсутствие токсичности;
* Доказанная эффективность в сравнительных клинических исследованиях.
Указанные свойства цефепима и цефпирома объясняют их высокую клиническую эффективность в режиме монотерапии при лечении различных госпитальных, в том числе особо тяжелых инфекций.
Цефпиром и цефепим могут назначаться в качестве средств 1-го ряда при эмпирической терапии тяжелых госпитальных инфекций различной локализации:
* Госпитальная пневмония тяжелого течения, в том числе вентилятор-ассоциированная;
* Перитонит (в комбинации с метронидазолом);
* Гинекологическая инфекция;
* Сепсис, вызванный грамотрицательными микроорганизмами;
* Инфекции у больных в отделении интенсивной терапии;
* Инфекции у лихорадящих больных с нейтропенией;
* Инфекции у онкологических больных.
Кроме того, цефпиром и цефепим показаны при выделении госпитальных штаммов микроорганизмов, резистентных к цефалоспоринам III поколения.
В указанных клинических ситуациях цефалоспорины IV поколения эффективны в режиме монотерапии.
При смешанных аэробно-анаэробных инфекциях цефепим и цефпиром целесообразно комбинировать с антианаэробными средствами (метронидазолом или клиндамицином). При инфекциях, вызванных P. aeruginosa, цефепим и цефпиром следует сочетать с аминогликозидами или фторхинолонами.
Таким образом, в распоряжении врачей появились новые высокоэффективные цефалоспориновые антибиотики IV поколения - цефепим и цефпиром, которые могут применяться в режиме монотерапии при лечении тяжелых госпитальных инфекций, в том числе вызванных мультирезистентными микроорганизмами.

Читайте также: