Новые лекарственные формы спансулы и ультраэмульсии реферат

Обновлено: 05.07.2024

Прогресс в области разработки новых лекарственных препаратов во многом связан с получением принципиально новых лекарственных форм. В данном аспекте биофармацевтические исследования по созданию лекарств нового поколения приобретают особую актуальность.

К основным направления исследований по разработке новых лекарственных форм относятся:

- Заключение лекарственных и вспомогательных веществ в оболочку для защиты от преждевременного всасывания;
- Использование биодеградируемых систем доставки, состоящих из комплекса лекарственных и вспомогательных полимерных веществ, способных к биодеградации с заданной скоростью;
- Применение трансдермальных систем доставки, действие которых основано на всасывании лекарственных веществ через кожу;
- Связывание лекарственных веществ с моноклональными антителами;
- Инкапсулирование белков, вакцин и других средств в липосомы, при расположении их между двумя фосфолипидными слоями системы;
- Введение лекарственных веществ в эритроциты;
- Разработка электротранспортных и оральных осмотических систем доставки лекарственных веществ;

Наиболее интенсивно исследования по разработке лекарственных форм нового поколения развиваются по следующим направлениям:

- Разработка лекарственных форм с контролируемым высвобождением;

- Разработка лекарственных форм обеспечивающих целевой транспорт мишени (например, к опухоли).

Одним из перспективных направлений в этой области является получение лекарственных средств на основе наночастиц (1 нм – 10 -9 метра).

Интенсивные исследования в данной области в первую очередь обусловлены возможностями получения транспортных системы для направленной доставки лекарственных веществ в организме, что является давней мечтой фармакологии. Еще в конце XIX века немецкий бактериолог Пауль Эрлих предложил термин "волшебная пуля", подразумевающий химиопрепарат, который избирательно находит в организме и убивает больные, опухолевые клетки, не повреждая при этом здоровые ткани.

Разработки систем направленного транспорта лекарств ведутся по двум направлениями:

- Пассивный направленный транспорт - облегченное проникновение через гистогематические барьеры;

Очевидно, что для решения таких задач необходим некий носитель с оптимальными свойствами, который бы мог бы избирательно доставить лекарственные в больной орган или ткань.

Наночастицы получают полимеризацией мицелл. В наиболее общей схеме их получения имеет место солюбилизация биологически активного вещества, при которой оно включается в мицеллы. При определенных условиях (температура, рН среды, скорость перемешивания) солюбилизированный раствор взаимодействует с раствором полимеризующего агента. Процесс полимеризации индуцируют с помощью

γ-лучей, УФ-облучения. Размеры частиц полученного легкого порошка составляют от 10 до 1000 нм, удельная поверхность - 10 м 2 /г. Наночастицы, диспергированные в воде, могут давать прозрачные или опалесцирующие растворы, вводимые парентерально. Различные лекарственные вещества включаются в частицы в процессе полимеризации или адсорбируются на осажденных частицах, причем адсорбция представляет собой наиболее распространенный механизм связывания. Скорость высвобождения лекарственных веществ из наночастиц тесно связана со скоростью разрушения этих частиц и в некоторой степени может контролироваться выбором мономера.

К настоящему времени сформулирован ряд требований к параметрам наночастиц используемых для транспорта лекарственных веществ:

- Нетоксичные, биодеградирующие, биосовместимые;


- Размеры более (диаметр)


Введение 2
Современная классификации лекарственных форм 2
Лекарственные формы третьего поколения 3
Пероральные ЛФ с контролируемым или замедленным высвобождением 3
Пероральные ЛФ с пульсирующим и отсроченным высвобождением 7
Пероральные ЛФ для целенаправленной доставки ЛС 7

Быстрорастворимые/быстрораспадающиеся пероральные ЛФ 7
Пероральные ЛФ, улучшающие растворимость, всасывание и биодоступ-

ность ЛС 9
Трансдермальные терапевтические системы 10
Глазные терапевтические системы 10
Внутриполостные терапевтические системы 11
Имплантационные терапевтические системы (силиконовые системы) 11
Инфузионные терапевтические системы 11
Системы с направленной доставкой лекарственных веществ 12
Новейшие достижения в области создания ЛФ 13
Список используемой литературы 19

Выбор лекарственной формы, пути ее введения в организм — важная задача фармакотерапии. Неправильно выбранная лекарственная форма может стать причиной повышенной или ослабленной активности или даже полной ее неэффективности. В 54% случаев отказ больного от приема лекарства обусловлен неудобным способом введения. Это вынуждает врача расширить арсенал используемых лекарственных форм и учитывать каждую конкретную ситуацию при назначении способа введения. В настоящее время перед фармацевтической промышленностью стоит задача разнообразить выпуск ГЛС и расширить возможности врача в выборе необходимой лекарственной формы.
Традиционные лекарственные формы (таблетки, мази, суппо­зитории, растворы для инъекций, порошки и др.) в настоящее время уступают место новым лекарственным формам, доставляю­щим лекарственные вещества в пораженный участок организма в точно регулируемых количествах. К ним относятся микрокапсулы, иммобилизованные препараты, пролонгированные лекарственные формы, твердые дисперсные системы, терапевтические системы, а также лекарственные формы целевого назначения: липосомы, лизосомотропные препараты, магнитоуправляемые системы и т.д.


Современная классификация лекарственных форм
1.Традиционные лекарственные формы — это таблетки, мази, суппозитории, инъекционные растворы и другие препараты с короткой биофармацевтической фазой, их биодоступность неудов­летворительная; кроме того, они характеризуются разовым применением.
2.Пролонгированные лекарственные формы — это медленно растворяющиеся таблетки, инъекционные растворы с комплексообразователем, масляные растворы и др. Они медленно высвобож­дают действующие вещества и, следовательно, оказывают терапев­тический эффект более длительно, создают депо препарата в организме.
3.Лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующих веществ. Такие формы необходимы для лекарств, употребляющихся длительно (недели, месяцы, годы), что особенно важно для лечения хронических заболеваний.
Для лекарственных форм третьего поколения характерны:
-непрерывная, длительная подача JIB (от нескольких недель до нескольких месяцев);
-возможность выбора скорости высвобождения JIB;
-возможность подачи в организм минимальных количеств действующих веществ, что уменьшает их расход;
-лекарственные вещества изолированы от внутренней среды организма, что значительно снижает их побочное действие.
Лекарственные формы третьего поколения
Пероральные ЛФ с контролируемым или замедленным высвобождением .
Пероральный способ введения является одним из наиболее распространенных в клинической практике, поэтому создание пероральных ЛФ с модифицированным высвобождением имеет важное клиническое значение, и эти формы характеризуются самым большим многообразием. Пероральные ЛФ с модифицированным высвобождением включают не только ЛФ, обеспечивающие замедленное, или пролонгированное, высвобождение, но и более сложные по кинетике высвобождения системы доставки.
При создании ЛФ с модифицированным высвобождением учитывают многие свойства ЛС: место, скорость и механизм всасывания в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), растворимость в желудочно-кишечной среде, особенности фармакокинетики (наличие пресистемного метаболизма, связь скорости всасывания с концентрацией в плазме крови), особенности фармакодинамики (зависимость эффекта от концентрации, вероятность развития толерантности при постоянном поступлении в организм).
Всасывание ЛС, назначаемых внутрь, ограничено рядом барьеров ЖКТ – морфологических (слой слизи , микроворсины и т.д.) и функциональных (рН, ферменты, специфический транспорт, время транзита). Для плохо или медленно растворимых ЛС требуется более продолжительное время для растворения в желудке, чем время физиологического транзита через желудок. Для всасывания высоколипофильных ЛС, которые плохо растворимы в водной среде ЖКТ, необходимы специальные ЛФ, обеспечивающие их дисперсию в водной среде. С целью повышения всасывания плохо растворимых ЛС используются системы носителей (различные микрочастицы, микроэмульсии, везикулы, мицелий и др.).
ЛФ с модифицированным высвобождением позволяют решать все основные задачи по оптимизации фармакотерапии: изменять скорость, продолжительность и место высвобождения ЛВ, а также интенсивность терапевтического эффекта. Кроме того, пероральные системы доставки ЛС имеют дополнительные свойства: они защищают ЛС от деградации в ЖКТ под влиянием соляной кислоты и пищеварительных ферментов, увеличивают время транзита по верхним отделам ЖКТ, улучшают проникновение через эпителиальные барьеры.
Модулирование интенсивности действия бывает необходимо для повышения эффективности ЛС, имеющих низкую биодоступность из-за неполного или медленного всасывания в ЖКТ, а также для устранения пиков концентраций ЛС и связанных с ними нежелательных эффектов (НЭ). Последнее важно для препаратов с узким терапевтическим коридором, имеющих концентрационнозависимые токсические НЭ (цитостатики, антиконвульсанты, хинидин, теофиллин и др.), и для препаратов с концентрационнозависимыми НЭ, уменьшающими переносимость терапии (нитраты, антагонисты кальция, α-адреноблокаторы). Такие ЛФ способны контролировать скорость высвобождения ЛС, обеспечивать постоянное всасывание ЛВ и поддержание стабильной концентрации в плазме крови в течение длительного периода времени (кинетика нулевого порядка), пролонгировать терапевтический эффект и предупреждать развитие концентрационнозависимых нежелательных эффектов.
ЛФ с замедленным высвобождением нужны для препаратов с коротким периодом полувыведения ( 5.
Быстрорастворимые/быстрораспадающиеся пероральные ЛФ
Технологии быстрорастворимых/быстрораспадающихся ЛФ (БРЛФ) были созданы для решения проблем, связанных с глотанием твердых веществ и жидкостей. Целевой популяцией для использования БРЛФ являются пожилые больные, дети и пациенты с рядом состояний и заболеваний, которые сопровождаются затруднением или невозможностью глотания или запивания ЛС водой (рецидивирующая рвота, особенно на фоне химиотерапии, психические заболевания, лежачие больные и др.). БРЛФ растворяются в полости рта под действием слюны в течение 2–60 с и не требуют запивания жидкостью. БРЛФ соединяют в себе преимущества обычных таблеток и жидких форм (позволяя точно дозировать ЛС в отличие от последних).
Традиционные пероральные формы обычно не требуют маскирования вкуса, так как они не растворяются в полости рта; только жидкие ЛФ (суспензии, сиропы и др.) могут содержать специальные добавки для улучшения вкуса. Для быстрорастворимых ЛФ очень важно маскирование вкуса ЛС. Более сложные технологии используют влажное гранулирование или сухое распыление для уменьшения открытой поверхности ЛВ, покрытие частиц или гранул с ЛВ оболочками из различных материалов. К новым технологиям создания БРЛФ относится быстрорастворимая пленка QuickDic, которая может иметь толщину 1–10 мм и площадь от 1 см2 и распадается после аппликации к языку в течение 5–10с.
ЛФ для полости рта представлены сублингвальными и буккальными формами, которые могут использоваться как для локального действия непосредственно в полости рта, так и для системного действия. Полость рта как путь введения ЛС характеризуется рядом важных свойств, таких как относительная проницаемость слизистой оболочки, богатый кровоток, высокая устойчивость слизистой оболочки к различным повреждениям и регенераторная способность, образование слюны.
Недостатками ЛФ, применяющихся с целью локального действия, являются неодинаковое распределение ЛС в слюне и ротовой полости, а также быстрая элиминация ЛС из полости рта вследствие проглатывания слюны или приема пищи, что может уменьшать продолжительность локального действия и требовать увеличения частоты приема препарата.
Общими недостатками всех ЛФ для полости рта являются: наличие в слюне протеаз, приводящих к деградации ЛВ и снижению их стабильности (особенно важно для ЛВ пептидной природы), способность к местно-раздражающему действию, необходимость коррекции вкусовых характеристик и противопоказания к приему при повреждениях слизистой оболочки полости рта.

Сублингвальные и буккальные ЛФ различаются анатомическим местом всасывания и проницаемостью для них разных отделов слизистой оболочки полости рта. Сублингвальная слизистая оболочка локализована на нижней поверхности языка и дне полости рта, она характеризуется высокой проницаемостью, высокой скоростью всасывания и удовлетворительной биодоступностью для многих ЛС. Сублингвальные ЛФ существуют в виде быстрораспадающихся таблеток или мягких желатиновых капсул, содержащих жидкие формы ЛВ.
Буккальная (защечная) область имеет меньшую проницаемость для ЛВ и не может обеспечивать столь же быстрое всасывание и хорошую биодоступность ЛВ, поэтому буккальные ЛФ используются для замедленного высвобождения и всасывания ЛВ. Кроме того, буккальная область содержит очень выраженный мышечный слой и менее подвижную слизистую оболочку, что создает условия для применения задерживающихся (адгезивных) ЛФ, например пластырей. При этом для улучшения всасывания ЛВ в буккальной области используются дополнительные вещества.

Пероральные ЛФ, улучшающие растворимость, всасывание и биодоступность ЛС
Эти цели достигаются химическими методами (например, с помощью образования хорошо растворимых солей и комплексов ЛВ или предлекарств) или другими технологиями (например, с помощью оболочек, позволяющих устранять влияние рН и предотвращать преждевременное высвобождение и инактивацию ЛВ в желудке).

Трансдермальные терапевтические системы

При применении ТТС нужно учитывать не только физико-химические свойства ЛВ, но и физиологическое состояние поверхности кожи (воспаление, степень повреждения рогового слоя, проницаемость, возрастные и этнические различия и др.).
Процесс кожной абсорбции ЛВ зависит от интенсивности кровоснабжения и химического состава поверхности кожи.
Процесс кожной абсорбции зависит от растворимости JIB в воде и жирах. Жирорастворимые JIB легко проникают в кожу, удерживаются жировой клетчаткой, и только небольшая часть проникает в кровяное русло. Жировая клетчатка является барьером для водорастворимых веществ. Поэтому в данных системах актуально использование эмульсионных сред типа в/м или м/в.
ТТС — это дозированная лекарственная форма, представляю­щая собой небольшого размера (круглую) пленку диаметром 1,8 см и площадью 2,5 см2 (рис 12.). Приклеивается она, как правило, за ухом. JIB диффундирует через оболочку, эпидерму и, естественно, через кожу в кровяное русло. Таким образом, JIB поступает постепенно, уменьшается его побочное действие.
При использовании ТТС вся доза JIB находится вне организма и лишь контактирует с ним, и следовательно, эту лекарственную форму можно рассматривать как одну из наиболее безопасных.
Глазные терапевтические системы
 ГТС — самое современное технологическое достижение в создании лекарств продленного действия, применяющихся при лечении различных заболеваний глаз.
Высвобождение JIB происходит согласно кинетике уравнения нулевого порядка и действует по принципу диффузии. Большие усилия прилагаются для создания систем с контролируемым высвобождением JIB с целью применения в обеспечение длительного действия во времени; снижение числа введений до одного раза в неделю, вместо используемых ранее четырехкратных инстилляций; снижение расхода вещества.
Мембранные ТС нашли применение и в стоматологической практике в виде так называемых стоматологических дисков.
Внутриполостные терапевтические системы
В эту группу входят внутриматочные, ректальные и другие виды внутриполостных терапевтических систем (ВТС). Одним из широко используемых в медицине щадящих способов введения лекарственных средств считается ректальный. За рубежом среди детских лекарственных форм суппозитории занимают второе место и составляют 16,6% потребляемых в педиатрии. Широко эта лекарст­венная форма используется в гериатрии. Это связано с возрастными нарушениями ЖКТ, ухудшением процесса всасы­вания, сужением просветов кровеносных сосудов.
Специфика лекарственной терапии проктологических заболеваний заключается в том, что из-за анатомических особенностей затруднен доступ лекарственных средств к очагу поражения. Этого можно избежать, если применять стабильные пенные аэрозоли как наиболее перспективные для применения в проктологии.
Имплантационные терапевтические системы (силиконовые системы)
 Данные системы применяются в виде капсул, шариков, карандашей и способствуют высокой физической, химической и биологической стабильности. Силиконы, в зависимости от вида основы, играют роль резервуара для лекарственных веществ.
Скорость высвобождения равна скорости диффузии, которая зависит от концентрации лекарственных веществ в силиконе, их растворимости в нем и от толщины поверхности силикона, образующего систему.
Инфузионные терапевтические системы
 Инфузионные терапевтические системы (ИТС) с точки зрения строения и места применения очень разнообразны. В качестве источника энергии в них используются явление диффузии, энергия механическая или электрическая. Они могут находиться в орга­низме (вживляться под кожу) и помещаться наружно (в области предплечья или в окружности грудной клетки). Осмотические мини-насосы предназначены для имплантации, что очень важно при определении эффективности и токсичности лекарств.
Также для имплантации можно использовать системы в виде круга диаметром 8,6 мм и высотой 2,4 см. Эти системы объемнее и работают с помощью механической энергии . Это система многоразового использования. Применяют ее, в основном, для введения инсулина и гепарина.
Системы с направленной доставкой лекарственных веществ
Большие перспективы в области лекарственной терапии в настоящее время связывают с направленной доставкой лекарст­венных веществ (С-1) к органу, ткани или клеткам.
Среди данных систем хорошо зарекомендовали себя микрокапсулированные лекарственные средства (микрокапсулы, микро­сфера, нанокапсулы).
Перспективными направлениями применения микрокапсулированных лекарственных средств считается лечение ферментной недостаточности, целенаправленная доставка лекарственных веществ в орган-мишень, радиоиммуноанализ. Микрокапсулирование лекарственных веществ позволяет пролонгировать действие гормонов, антигенов, пептидов, ферментов и других лекарственных веществ, которые высвобождаются из микрокапсул посредством диффузии через поры полимерной оболочки, а также частичного ее растворения или разрушения.
Исследования в области микрокалсулирования привели к созданию новых групп носителей лекарственных веществ: нанокапсул и микросфер.

Фармация — отрасль постоянно развивающаяся, ищущая новые формулы и формы. Создание принципиально новых лекарственных субстанций сопряжено с огромными временными и материальными затратами. В среднем вывод на рынок нового препарата занимает 12–14 лет, а доля потенциально эффективных молекул в общей массе составляет 1:10 000 [1]. Есть и второй путь развития — использование хорошо известных субстанций в новых лекарственных формах с повышенной эффективностью, улучшенной биодоступностью и минимизированными побочными эффектами. Мы решили подробней остановиться на этой инновационной стороне фармакологической отрасли и осветить ее в цикле материалов о современных лекарственных формах, которые уже есть в наших аптеках или вот-вот появятся в ассортименте. И начнем мы погружение в интересный мир современных фармтехнологий с понятия, которое уже знакомо провизорам и фармацевтам, — модифицированного высвобождения лекарственных веществ.

Где действующее вещество, Лебовски?

Наверное, самой ранней попыткой создания лекарственной формы (ЛФ) с регулируемым высвобождением стала работа профессора Израэля Лебовски, который в 1938 году предложил использовать пероральные пеллеты, покрытые оболочкой, обеспечивающей пролонгированное высвобождение действующего вещества. Так же как и современные фармакологи, Лебовски хотел создать идеальное лекарство, быстро проникающее в зону действия в оптимальной концентрации и сохраняющееся в необходимой дозе определенный период времени, достаточный для достижения терапевтического эффекта [2]. Безусловно, с 30‑х годов прошлого века технологии ушли далеко вперед, но принцип, задекларированный Лебовски, остался неизменным.

Современные препараты с модифицированным высвобождением характеризуются в первую очередь изменением механизма и характера высвобождения лекарственного вещества. Они могут быть предназначены для разных путей введения — перорального, парентерального, имплантационного, трансдермального, ингаляционного и других.

Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением могут обозначаться различными английскими и русскими терминами [1].

Таблица 1: Термины для ЛФ с модифицированным высвобождением

Технологии модифицированной доставки

Для модификации высвобождения и доставки лекарственного вещества применяются различные методы [3].

Таблица 2: Методология модификации высвобождения

Физические методы Использование вспомогательных веществ, изменяющих растворимость, всасывание, распределение, элиминацию;
использование физических сил – диффузии, осмоса, гидродинамики, аэродинамики и так далее
Химические методы Образование солей, комплексов, добавление или замена функциональных химических групп в молекуле лекарственного вещества, конъюгация (биосинтез, – прим. ред.) с веществом-носителем
Технологические методы Производство наноразмерных лекарственных форм – создание матриц, однослойных или многослойных оболочек, резервуаров, микросфер, липосом, наночастиц; микрогранулирование, микрокапсулирование
Применение таргетных инновационных препаратов Обеспечение наноразмерного воздействия на биомишень и достижение оптимального терапевтического эффекта

При использовании разных технологий модифицированного высвобождения можно получить пероральные лекарственные формы двух типов:

  1. Формы матриксного (монолитного) типа — представляют собой медленно распадающиеся матриксные монолитные таблетки.
  2. Формы резервуарного типа, содержащие осмотические насосы или микрокапсулы с собственными распадающимися оболочками.

В монолитных формах модификацию высвобождения обеспечивает медленно распадающееся вещество полимерной природы, которое способно к разрушению или набуханию с образованием пор. В качестве матриц часто используются [2, 3]:

  • гидрогели — при их набухании образуются ячейки или поры определенного размера, обеспечивающие замедленное высвобождение лекарственного вещества;
  • ионообменные резины — гидрофобные матрицы, плохо растворимые в воде;
  • восковые матрицы;
  • полимерные матрицы и т. д.

В резервуарных формах модифицированное высвобождение обеспечивают оболочки — прессованные, многослойные, кишечнорастворимые и другие. Их прессование позволяет включать лекарственное вещество как в ядро таблетки, так и в оболочку в качестве второго слоя. Яркий пример резервуарной формы — прессованная таблетка (coat-core). Она содержит две фазы лекарственного вещества, которые растворяются в определенное время: вещество, входящее в состав оболочки, — в первые 12 часов после приема, а содержимое в ядре — в следующие 12 часов после приема таблетки.

Рассмотрим самые распространенные формы модифицированного высвобождения более подробно.

Кишечнорастворимые оболочки

Очень популярной формой модификации высвобождения активного вещества является форма резервуарного типа с кишечнорастворимыми оболочками. Она может обеспечивать решение сразу нескольких задач:

  • защита лекарственного вещества от кислой среды желудка;
  • защита слизистой оболочки желудка от повреждающего действия лекарственного вещества;
  • целенаправленное высвобождение препарата в тонком кишечнике;
  • повышение абсорбции действующего вещества в первичном месте всасывания и др.

Для создания кишечнорастворимых оболочек используются pH-чувствительные полимеры, растворимые при pH >5. Благодаря способности растворяться в среде с четко установленным водородным показателем они остаются устойчивыми в кислой среде желудка, но быстро растворяются в тонком кишечнике.

Осмотические системы

Внешне осмотические системы выглядят, как обычные таблетки, однако представляют собой резервуар для лекарственных компонентов и осмотического вещества. Он имеет отверстие диаметром 300–500 мкм, сформированное с помощью лазерного луча. Сам резервуар окружает полупроницаемая оболочка. После приема таблетки вода проникает через нее, и лекарственное вещество частично растворяется с образованием суспензии. При этом создается осмотическое давление. Для его повышения иногда в состав препарата вводятся осмотические агенты — хлорид натрия, хлорид калия, ксилит [4]. Осмотическое давление обеспечивает выведение лекарственной суспензии из резервуара через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости.

Все пероральные осмотические системы очень стабильны в желудочно-кишечном тракте, не реагируют на колебания pH, моторику кишечника, прием пищи и другие факторы.

Системы множественных микрогранул, или пеллет

Чаще всего пеллеты производят путем компактирования и нанесения лекарственного вещества на фармакологически инертные микросферы, к которым предъявляется ряд требований [5]:

  • гладкая поверхность и форма, приближающаяся к сферической;
  • размер 600–1000 мкм;
  • строго выверенная дозировка лекарственного вещества.

Пеллетам свойственна высокая текучесть, поэтому их легко компактировать до однородного состояния. Лекарственная форма с множеством пеллет может включать микросферы с разными активными и вспомогательными веществами, что позволяет объединять в одном препарате два и более действующих компонентов. При этом они могут быть как совместимыми, так и несовместимыми, а также всасывающимися в одном или разных отделах ЖКТ [5].

Лекарственная форма с системой множественных пеллет имеет ряд преимуществ: таблетки, созданные по этой технологии, можно делить, в их составе можно комбинировать два и более лекарственных препарата, в том числе и несовместимых. Это позволяет повысить профиль безопасности лекарственного средства и его эффективность.

Типы модифицированного высвобождения

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением различаются по ряду критериев:

  • По степени управления процессом высвобождения — контролируемое, пролонгированное (или замедленное) высвобождение.
  • По кинетике высвобождения — непрерывное, прерывистое, отсроченное, пульсирующее.
  • По модификации терапевтического эффекта — времени наступления эффекта, его продолжительности, выраженности.

Для препаратов с контролируемым высвобождением свойственно изменение времени высвобождения активного ингредиента в соответствии с характеристиками терапевтического эффекта. Препараты с этой формой выпуска должны отвечать следующим требованиям:

  • процесс высвобождения действующего вещества должен описываться известным видом математической зависимости;
  • высвобождение активного ингредиента должно проходить по заданной программе с заранее известной скоростью;
  • высвобождение не должно зависеть от действия различных физиологических и патологических факторов — приема пищи, действия пищеварительных ферментов и так далее.

При соблюдении всех этих условий процесс высвобождения становится предсказуемым, точным по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать терапевтический эффект. Если какое‑то из этих условий не выполняется, лекарственная форма является пролонгированной.

В системы с модифицированным пульсирующим высвобождением под полупроницаемую наружную оболочку вводят слой полимера, обеспечивающего период плато с заданной продолжительностью (примерно 4–5 часов), и отсроченное время действия препарата. Чтобы обеспечить повторное высвобождение, применяют многослойные системы или системы со множественными пеллетами.

Модифицированные формы: день сегодняшний

Создание лекарственных форм с модифицированным высвобождением позволяет контролировать процесс доставки активных компонентов, управлять терапевтическим эффектом, улучшить переносимость лекарственных препаратов, повысить приверженность к терапии и достичь оптимального по выраженности и продолжительности эффекта. На сегодняшний день фармкомпаниям удалось создать формы с модифицированным высвобождением для ряда препаратов, применяющихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, а также антибиотиков, ферментов и гормональных лекарственных средств.

Таблица 3: Примеры препаратов, имеющих ЛФ с модифицированным высвобождением

  • Нифедипин
  • Верапамил
  • Дилтиазем
  • Фелодипин
  • Метопролол
  • Индапамид
  • Изосорбида динитрат
  • Триметазидин
  • Пентоксифиллин
  • Кларитромицин
  • Карбамазепин
  • Вальпроевая кислота
  • Гликлазид
  • Диклофенак
  • Трамадол
  • Нифедипин
  • Изосорбида мононитрат
  • Нифедипин
  • Нифедипин
  • Дилтиазем
  • Метопролол
  • Изосорбида мононитрат
  • Верапамил
  • Нифедипин
  • Доксазозин
  • Глипизид
  • Гидроморфин

Широкие возможности, которые открывают для фармакотерапии лекарственные формы с модифицированным высвобождением, стали мощным катализатором дальнейшего развития инновационных технологий и появления ультрасовременных нано- и таргетных препаратов. Но об этом — в следующей статье.

Разработка и внедрение инновационных лекарственных форм (ЛФ) является приоритетной задачей фарминдустрии. В настоящее время около 25% мирового объёма продаж лекарств занимают препараты с улучшенной системой доставки. Имеющиеся на рынке препараты, как правило, продлевают действие и увеличивают биодоступность лекарственного средства, а также снижают возможные побочные эффекты. Разрабатываемые и внедряемые в настоящее время системы доставки обладают не только перечисленными выше полезными свойствами, но и обеспечивают направленный транспорт лекарств к очагу патологического процесса. Новые препараты, подготовленные к выпуску на рынок ведущими фармацевтическими компаниями, как правило, уже оснащены транспортной системой. Это позволяет не только в значительной степени увеличить эффективность используемого ЛС, но и существенным образом улучшить его потребительские характеристики.

Ключевые слова

Депонировано (дата): 28.06.2018

Для цитирования:

Соснов А.В., Иванов Р.В., Балакин К.В., Шоболов Д.Л., Федотов Ю.А., Калмыков Ю.М. Разработка систем доставки лекарственных средств с применением микро- и наночастиц. Качественная Клиническая Практика. 2008;(2):4-12.

Разработка и внедрение инновационных лекарственных форм (ЛФ) является приоритетной задачей фарминдустрии. В настоящее время около 25% мирового объёма продаж лекарств занимают препараты с улучшенной системой доставки. Имеющиеся на рынке препараты, как правило, продлевают действие и увеличивают биодоступность лекарственного средства (ЛС), а также снижают возможные побочные эффекты [1]. Разрабатываемые и внедряемые в настоящее время системы доставки обладают не только перечисленными выше полезными свойствами, но и обеспечивают направленный транспорт лекарств к очагу патологического процесса. Новые препараты, подготовленные к выпуску на рынок ведущими фармацевтическими компаниями, как правило, уже оснащены транспортной системой. Это позволяет не только в значительной степени увеличить эффективность используемого ЛС, но и существенным образом улучшить его потребительские характеристики.

Очевидно, что финансовый аспект крайне важен для российского потребителя, поскольку доля более дешёвых отечественных лекарств, преимущественно дженериков (от англ. generic – родственный; термин, принятый для обозначения прямых аналогов лекарственных субстанций, на которые закончился срок патентной защиты), на российском рынке составляет не более трети. При этом доля препаратов с улучшенной системой доставки среди них крайне незначительна. По прогнозам экспертов, затраты государства на импорт медикаментов и медицинских изделий к 2010 г. возрастут до 300 миллиардов рублей, при общем росте фармацевтического рынка в РФ до 400-450 миллиардов рублей. В связи с этим, разработка систем доставки ЛС, патентование и производство не только улучшенных лекарственных форм хемодженериков (обеспечивающих быстрое насыщение рынка относительно недорогими отечественными аналогами известных препаратов), но и создание новых, оригинальных ЛС направленного действия является актуальной задачей российской фарминдустрии.

В представленной статье рассмотрены основные направления разработки систем доставки лекарств на основе биоразлагаемых полимеров, мицелл и углеродных наночастиц, включая системы с активной диффузией, обратным ответом и системы направленного транспорта. Влияние свойств частиц на транспорт ЛС проиллюстрировано конкретными примерами, в том числе разработками отечественных ученых Исследовательского Института Химического Разнообразия (ИИХР). Отдельный раздел посвящён возможности использования наночастиц с целью диагностики заболеваний и визуализации действия транспортных систем in vivo с применением передового метода флуоресцентной ЯМР-томографии, активно используемого в ИИХР при создании новых ЛС.

Краткий обзор современных систем доставки лекарств на основе микро- и наночастиц

Как правило, традиционные ЛФ содержат одно или несколько индивидуальных лекарственных веществ (ЛВ) в формах, пригодных для энтерального или парентерального введения. Применяемые подходы к введению лекарств в организм человека, основанные на использовании традиционных ЛФ, имеют целый ряд существенных недостатков, таких как:

  1. Повышенный расход ЛВ, вызванный тем, что ЛВ не достигает всех необходимых биологических мишеней или достигает, но в концентрации значительно меньшей по сравнению с необходимой терапевтической. Поэтому приходится использовать дозы, которые на 1-2 порядка превышают теоретически необходимые.
  2. Ненаправленное действие ЛВ, т.е. взаимодействие с нецелевыми биообъектами, часто приводит к побочным эффектам, обусловленным его метаболитами, и к нецелевому, иррациональному расходу ЛС.
  3. Невозможность поддержания оптимальной терапевтической концентрации ЛВ в течение необходимого времени и, как следствие, необходимость частого приёма лекарственного препарата.
  4. Недостаточная биосовместимость и нежелательные физиологические эффекты в области введения ЛС. Необходимость использования специальных методик введения лекарственного препарата.
  5. Значительные трудности в использовании ЛВ с неоптимальными транспортными свойствами (например, высокая липофильность).

Наиболее ярко перечисленные недостатки проявляются при использовании ЛВ с выраженным побочным действием (большинство противоопухолевых препаратов) и лекарств, действующих на центральную нервную систему (ЦНС): наркотические анальгетики, средства лечения болезни Альцгеймера и др., т.е. лекарственных агентов, действие которых требует преодоления гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). К сожалению, существенные ограничения в применении значительной доли традиционных ЛФ связаны с наличием именно этих нежелательных последствий. Более того, использование традиционных ЛФ нецелесообразно при создании высокотехнологичных и дорогостоящих лекарственных препаратов, обладающих высоким сродством, высокой активностью и селективностью по отношению к целевым биологическим мишеням.

Таким образом, традиционные ЛФ уже не отвечает жёстким современным требованиям, их производство и использование в значительной степени тормозит развитие медицины, фармацевтической науки и индустрии.

Современное развитие исследовательских методов и технологий подготовило основу для создания новых, инновационных ЛФ, не только лишённых перечисленных выше недостатков, но и способных к направленному транспорту ЛВ в очаг патологического процесса. Кроме того, они способствуют снижению крайне нежелательных побочных эффектов ЛВ, а также их токсичных метаболитов. Некоторые передовые ЛФ позволяют визуализировать процесс диагностики и лечения.

В комплексе применение подобных методов и технологий позволяет:

  • пролонгировать действие ЛC, и как следствие, снизить частоту приёма препарата;
  • обеспечить необходимую биосовместимость;
  • защитить ЛC от преждевременной биодеградации;
  • увеличить биодоступность веществ с неоптимальными транспортными свойствами;
  • преодолеть биологические барьеры, включая ГЭБ и стенки ЖКТ;
  • осуществлять направленный транспорт ЛС (ткане- и/или мишень-специфичная доставка);
  • обеспечить контролируемое высвобождение ЛС (обратный ответ, местная или удаленная активация);
  • поддержать оптимальную терапевтическую концентрацию ЛВ;
  • минимизировать побочные эффекты ЛВ и их метаболитов;
  • обеспечить возможность визуализации очага патологического процесса, контроля взаимодействия ЛВ с целевыми биологическими мишенями и результатов лечения на клеточном уровне.

Уже сегодня разработаны новые ЛФ с обратным ответом, например, выделяющие инсулин в зависимости от концентрации глюкозы в крови [5]. Сравнительно недавно были разработаны наномолекулярные модификации камптотецина, ингибитора топоизомеразы, которые в значительной степени повышают его эффективность и селективность [6]. Основные типы транспортных частиц и их размеры представлены на рис. 1.

Рис. 1. Типы и размеры транспортных частиц для доставки ЛВ на основе полимеров, липидов, углеродных наночастиц и коллоидов

Рис. 2. Принципиальная схема образования различных типов полимер-ЛВ комплексов

Активация действующего вещества происходит при разрыве химической связи полимер-ЛВ. Таким образом, зная природу и свойства такой связи, а также характер поведения полимера в организме, можно регулировать выделение лекарственного вещества [10, 11].

Показательным примером ЛФ на основе ковалентно-связанного ЛВ с наночастицей (фуллерен С60) может служить транспортная форма широко используемого противоопухолевого агента – паклитаксел [12]. Использование такой ЛФ связано с целым рядом преимуществ, например значительным увеличением периода полураспада коньюгата в сыворотке, который составляет около полутора часов (рис. 3).

Рис. 3. Биоразложение коньюгата С60-паклитаксел

Состав и конструкция ЛФ являются компромиссом между жёсткими требованиями к ЛФ и уровнем развития современных технологий. Требования, предъявляемые к ЛФ, зависят от следующих основных факторов:

  • вида заболевания;
  • локализации очага патологического процесса;
  • свойств ЛС;
  • способа введения препарата;
  • наличия дополнительных требований.

В табл. 1 представлены основные требования, предъявляемые к ЛФ, в зависимости от вида заболевания, а также возможные пути решения поставленных задач, с привлечением передовых микро- и нанотехнологий. Одной из наиболее важных задач является оптимизация липофильности транспортных частиц, которая связана с проникновением через биологические барьеры [1]. Способ введения ЛС часто является определяющим фактором в процессе создания новых ЛФ, с учётом возможности выбора средства лечения. Химические и физико-химические свойства ЛС так же накладывают определённые требования и ограничения на состав и конструкцию транспортных частиц и ЛФ в целом [1, 2].

Таблица 1. Основные требования к ЛФ и возможные технологические решения

Заболевания

Основные требования к ЛФ

Технологические решения

Злокачественные опухоли

Необходимость увеличения эффективности ЛС и снижения его токсичности.

Необходимость тканеспецифичности и улучшения степени проникновения в опухолевые клетки.

Наночастицы с размерами от 50 до 200 нм, липосомы, мицеллы, ПЭГ-содержащие липосомы.

Инфекционные заболевания

Необходимость увеличения эффективности и тканеспецифичности. Снижение токсичности.

Улучшение степени проникновения в клетки (макрофаги, дендритные кленки и др.) и всасывания через слизистые оболочки ЖКТ.

Защита от биодеградации (антигенные пептиды).

Наночастицы различных размеров, липосомы, мицеллы, ПЭГ-содержащие липосомы, а также антиген-содержащие ЛФ.

Метаболические заболевания

Защита от биодеградации (пептиды и протеины).

Улучшение всасывания через слизистые оболочки ЖКТ.

Контролируемое и непрерывное выделение.

Системы с обратным ответом.

Наночастицы и липосомы.

Аутоиммунные болезни

Контролируемая доставка к мишеням иммунной системы и/или к клеткам очага воспаления.

Контролируемое и непрерывное выделение.

Болевые синдромы

Контролируемое и непрерывное выделение.

Улучшение биодоступности для ЦНС.

Липосомы, ЦНС специфичные липосомы и наночастицы, твёрдые липидные наночастицы.

Генетические заболевания

Защита от биодеградации, упаковка ДНК, улучшение клеточного захвата.

Специфичность к цитоплазматическим/ядерным внутриклеточным областям.

Катионные наносферы, полимеры, липиды, наногели и нанокапсулы.

Рис. 4. Основные этапы рецептор-опосредованного эндоцитоза

Примечание.

1 – Связывание специфического лиганда с поверхностным рецептором.

2 – Формирование окаймленной ямки.

3 – Образование клатриновой везикулы.

4-6 – Внутриклеточная утилизация.

В качестве примера дополнительных возможностей передовых ЛФ можно указать возможность визуализации очага патологического процесса и контроля протекания лечения на клеточном уровне [15, 16]. Такой подход был разработан в процессе создания диагностических препаратов. Он основан на использовании специфических маркёров (изотопы, органические красители, квантовые точки и т.д.). Интеграция нетоксичных (слаботоксичных) маркёров в транспортные частицы позволяет существенно сократить время на создание новой ЛФ, а при её непосредственном использовании учитывать эффективность и особенности процесса лечения. Для разработки и контроля действия такой ЛФ может быть использован флуоресцентный томограф (ФТ), являющийся наиболее приемлемым технологическим решением, отвечающим предъявляемым критериям безопасности, качества и простоты использования, а также по соотношению цена/качество в экспериментах in vivo, с использованием мелких лабораторных животных. Общий принцип действия активируемых проб представлен на рис. 5. Используемый в ИИХР ФТ KODAK Image Station In Vivo FX System позволяет визуализировать информацию, полученную с применением метода рентгеновской и флуоресцентной томографии. В качестве визуализирующих агентов могут быть использованы наночастицы KODAK X-SIGHT Imaging Agents размером 16-17 нм.

Рис. 5. Концепция и принцип действия активируемых проб

Основные преимущества использования наночастиц для оптической визуализации в экспериментах in vivo представлены в табл. 2.

Таблица 2. Оптические и биохимические свойства агентов для оптической визуализации in vivo

Показатели

Органические флуоресцентные маркёры

Квантовые точки

Нанокристаллы

Оптические свойства

Абсорбция /эмиссия/длина волны

слабая ИК область (Cy5/Cy7)

зависит от размера (регулируемая)

регулируемая (преобразование с повышением частоты)

очень короткое (1-50 нс)

длительное (более 200 нс)

Биохимические свойства

Возможность функциональной интеграции

различная в зависимости от типа маркера

различная в зависимости от pH среды

(на стадии определения)

различная в зависимости от типа маркера

Как показано в табл. 2, наночастицы являются наиболее удобным и безопасным средством визуализации очага патологического процесса.

Необходимо отметить, что наряду с вышеперечисленными ЛФ, существует целый ряд других, таких как энтеральные и парентеральные ЛФ, имплантируемые и трансдермальные системы и другие [1, 2].

Разработка новых ЛФ в ИИХР

Создание новых, оригинальных ЛВ и ЛФ в ИИХР в первую очередь обусловлено запросами отечественных производителей ЛС и общей государственной политикой в области отечественной фармацевтической промышленности, разработок и исследований. В начале 2006 г. в ИИХР было сформировано специальное подразделение, оснащённое передовыми техническими средствами и методами, направленными на исследование и создание инновационных ЛВ и ЛФ. Высококвалифицированные учёные ИИХР уже сегодня разрабатывают новые эффективные ЛФ для некоторых анальгетиков, антибактериальных и противоопухолевых лекарственных препаратов. В этом году планируется разработка ЛФ, предназначенной для лечения заболеваний ЦНС.

Показательным примером недавних достижений ИИХР в рассматриваемой области является создание эффективной пероральной ЛФ парацетамола. Парацетамол относится к числу общедоступных ненаркотических анальгетиков, широко востребованных на фармацевтическом рынке медицинских препаратов. Однако с учётом сравнительно слабых фармакологических и фармакодинамических показателей, применение этого лекарства связано с определёнными недостатками и неудобствами. В связи с этим на основе парацетамола разрабатываются новые ЛФ продолжительного действия с применением специальных биополимерных матриц, достоинства которых были описаны выше.

Использованная в ИИХР методика изготовления ЛФ базируется на применении стандартной субстанции парацетамола с размером частиц ≈100 мкм. С помощью механического диспергирования при комнатной температуре, а также в среде жидкого азота специалистами ИИХР были получены два типа измельчённого порошка парацетамола с размерами кристаллов ≈10 и ≈1 мкм. Для получения наночастиц размером ≈0,2 мкм использовалась методика, основанная на замораживании разбавленного водного раствора парацетамола с последующей сублимационной сушкой и специальным механическим измельчением при комнатной температуре. Микрочастицы препарата анализировались при увеличении 700-2000 раз с помощью прецизионного светового микроскопа Axiolab Pol (Carl Zeiss Jena GmbH). Измерения с максимальным увеличением осуществлялись в иммерсионном масле. Для оценки размеров частиц лекарственной субстанции, измельчённой до нанометрового размера, использовали сканирующий зондовый микроскоп Solver P47 (НТ-МДТ). Исследование проводилось в режиме прерывисто-контактной атомно-силовой микроскопии на воздухе, с использованием зондовых датчиков серии NSG11 (НТ-МДТ) с номинальными жёсткостью балок 5,5 и 11,5 Н/м и резонансной частотой 150 и 255 кГц, соответственно. Радиус закругления окончания зонда составлял не более 10 нм, а конический угол при вершине зонда 22°. Сканирование проводили с частотой около 1 Гц с разрешением 512´512 точек.

На следующем этапе работы с применением метода фазовых переходов изготавливались композиционные твёрдые смеси на основе частиц парацетамола различного размера с биосовместимыми и биодеградируемыми полимерными матрицами с целью создания новой пероральной ЛФ продолжительного действия. Использованные при этом методика и материалы являются ноу-хау ИИХР. В результате удалось разработать ЛФ парацетамола с размерами частиц 0.2, 1 и 10 мкм на основе особой биополимерной матрицы.

Изучение фармакокинетических характеристик полученных лекарственных форм парацетамола микрометрового размера проводилось на 9 кроликах самцах породы Шиншилла весом 3 кг согласно протоколу исследования (табл. 3). Исследования фармакокинетики препаратов, содержащих парацетамол с размером частиц ≈ 200 нм, осуществляются в настоящее время.

Таблица 3. Протокол исследования новых ЛФ парацетамола, разработанных в ИИХР

Читайте также: