Nk клетки иммунология реферат
Обновлено: 03.07.2024
Резюме В обзоре представлена роль NK-клеток во врожденном и адаптивном иммунитете. Подробно описано цитотоксическое действие NK-клеток на клетки-мишени, роль NK-клеток в противоопухолевом иммунитете, а также рассмотрены механизмы распознавания антигенов с помощью активационных и ингибиторных рецепторов.
Ключевые слова NK-клетки, активационные и ингибиторные рецепторы, противоопухолевый иммунитет, KIR-рецепторы.
Specialized subpopulation of lymphocytes (I). NK-cells.
Abstract The review is devoted to the discussion of the NK-cells role in innate and adaptive immunity. The cytotoxic effect of NK-cells, their role in antitumor immunity, and the mechanisms of antigens recognition by activation and inhibition receptors of NK-cells are considered herein too.
Keywords NK-cells, activation and inhibition receptors, antitumor immunity, KIR-receptors.
Мамандандырылған лимфоциттердің субпопуляциялары (I). NK-жасушалар.
Түйін Ғылыми шолуда арнайы лимфоциттердің субпопуляциясы – NK-жасушалардың табиғи және адаптивтті иммунитеттегі маңызы берілген. Олардың нысана-жасушаларға цитотоксикалық әсері, ісікке қарсы иммунитеттегі маңызы сипатталған. Сонымен қатар, NK-жасушаларының антигендерді активациялық және ингибиторлық рецепторлар көмегімен тану механизмі толық берілген.
Түйінді сөздер NK-жасушалар, активациялық және ингибиторлық рецепторлар, ісікке қарсы иммунитет, KIR-рецепторлар.
К специализированным лимфоцитам относятся NK-клетки, NKT-клетки и γδТ-лимфоциты, которые по целому ряду свойств скорее принадлежат к клеткам врожденного иммунитета, так как продуцируют провоспалительные цитокины и оказывают цитотоксическое действие вскоре после распознавания чужеродных клеток, осуществляя быструю защиту организма. Они имеют общие черты как с клетками врожденного иммунитета (из-за способности к быстрому осуществлению эффекторной функции), так и с клетками адаптивной иммунной системы (главным образом с Т-лимфоцитами) [1,3,10].
Несмотря на то, что эти клетки являются лимфоцитами, они не имеют клональной специфичности, пролиферация и дифференцировка не являются обязательным этапом их ответа на патогены, не происходит и формирования клеток памяти. Таким образом, специализированные лимфоциты лишены основных свойств, характеризующих клетки адаптивного иммунитета – Т- и В-лимфоциты.
Тем не менее, они обладают рядом характеристик, свойственных Т-лимфоцитам. Эти клетки могут иметь общие с Т-лимфоцитами CD-антигены, а также сходное строение антигенраспознающих рецепторов, хотя их рецепторы характеризуются гораздо меньшим разнообразием, чем рецепторы Т-лимфоцитов [2,6].
Лиганды, которые могут стимулировать рецепторы специализированных лимфоцитов, часто состоят из консервативных молекулярных структур патогенов и собственных структур организма, в том числе классических и неклассических молекул МНС (интактных или модифицированных) или подобных им по строению белков патогенов (в первую очередь вирусов). Многие из активирующих лигандов, распознаваемых специализированными лимфоцитами, являются углеводами, гликолипидами и малыми непептидными антигенами, которые не распознаются Т-лимфоцитами. Некоторые из этих лигандов могут являться собственными структурами организма, которые модифицированы воспалением или повреждениями клеток, возникающими при вирусной инфекции, при повреждениях ДНК, под воздействием провоспалительных цитокинов и т.п. Таким образом, специализированные лимфоциты могут прямо отвечать на инвазию патогенов, а также на клеточное повреждение или активацию, развивающиеся вследствие этой инфекции.
Помимо активационных рецепторов, специализированные лимфоциты обычно экспрессируют различные ингибиторные рецепторы, которые модулируют порог их активации, защищая таким образом от чрезмерной, а также от неадекватной активации в отсутствие тканевого повреждения или инвазии патогена.
По времени развития ответа на патогены популяция специализированных лимфоцитов, присутствующих в крови, лимфоидных органах и в тканях организма, находится между клетками врожденного и адаптивного иммунитета. Первые развивают защитный ответ в течение минут и часов, Т-клеточный адаптивный иммунный ответ формируется к 5-7 дню, в то время как специализированные лимфоциты осуществляют защиту против патогенов спустя несколько часов или через 1-3 дня после их распознавания [4,10].
Натуральные киллеры (NK-клетки)
NK-клетки – это большие гранулярные лимфоциты, принадлежащие к системе врожденного иммунитета. Они не относятся ни к Т-, ни к В-лимфоцитам, поэтому их еще называют нулевыми лимфоцитами. NK-клетки образуются в костном мозге из общих предшественников с Т-лимфоцитами под влиянием ИЛ-15. На поверхности NK-клеткок имеется маркерный дифференцировочный антиген CD56. Субпопуляция NK-клеткок с фенотипом CD56 + 16 + , имеющих поверхностный Fc-рецептор к IgG, участвует в осуществлении антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦТ). Среди мембранных молекул, экспрессируемых NK-клетками, находятся молекулы CD2 (характерные для Т-лимфоцитов), а также β-цепь рецептора для ИЛ-2, однако они не экспрессируют ТКР и белок CD3. На NK-клетках отсутствуют и иммуноглобулиновые рецепторы В-лимфоцитов, а также характерные CD-маркеры этих клеток [2,6,7].
Таким образом, для большинства NK-клеток характерен фенотип: CD56 + 16 + CD2 + CD3 — . Существует две субпопуляции NK-клеток: с высоким уровнем экспрессии CD56 и с низким уровнем экспрессии CD56. Первая субпопуляция в большей степени специализирована на осуществлении цитотоксической функции, а вторая – на продукции цитокинов.
NK-клетки оказывают неспецифическое цитотоксическое действие на широкий спектр опухолевых клеток и на клетки, инфицированные многими вирусами и некоторыми внутриклеточными патогенами. В периферической крови содержание NK-клеток составляет от 5 до 10% от всех лимфоцитов периферической крови [1,4,5].
NK-клетки не проходят дифференцировку в тимусе, они выходят из костного мозга в кровь и затем мигрируют в ткани, где осуществляют врожденную иммунную защиту, называемую естественной цитотоксичностью, которая особенно важна для защиты организма от вирусов и опухолей.
Во время инфекции или опухолевого роста NK-клетки привлекаются в очаг патологии и активируются цитокинами и хемокинами, секретируемыми другими клетками врожденного иммунитета, в первую очередь гранулоцитами, или вирус-инфицированными клетками других тканей в очаге инфекции. Особенно важную роль в этом играют интерфероны I типа (IFN-α IFN-β), ИЛ-15 и ИЛ-12. IFN-ы I типа, которые продуцируются клетками многих типов в ответ на инфицирование вирусами, являются сильными активаторами NK-клеток, включая клеточно-опосредованную неспецифическую цитотоксичность и продукцию ими цитокинов.
ИЛ-15 совместно с ИЛ-12 (который продуцируют активированные дендритные клетки и макрофаги) индуцируют секрецию NK-клетками значительных количеств IFN-γ. Другие цитокины, продуцируемые в очаге инфекции макрофагами и эпителиальными стромальными клетками, такие как ИЛ-1,6,18, TNF-α и др., усиливают осуществляемый NK-клетками ответ [5,16].
В свою очередь, IFN-γ, секретируемый NK-клетками, активирует макрофаги, стимулируя их фагоцитарную и микробицидную активность и повышая продукцию провоспалительных цитокинов, и оказывает противовирусное действие в очаге инфекции. После привлечения с помощью хемокинов и воспалительных цитокинов NK-клеток в лимфоузлы выделяемый ими IFN-γ способствует дифференцировке наивных Т-клеток в сторону образования Тх1, одновременно подавляя образование Тх2 и их функции. Таким образом, продуцируя ряд иммунологически важных цитокинов, NK-клетки играют важную роль в иммунной регуляции, влияя как на врожденный, так и на адаптивный иммунный ответ.
Активированные NK-клетки синтезируют также TNF-α (индуцирующий апоптоз клеток-мишеней), ИЛ-24 (аутокринно индуцирующий синтез TNF-α и IFN-γ), ИЛ-32 (член семейства ИЛ-1, провоспалительный цитокин и индуктор синтеза TNF-α), а также ИЛ-13 и ИЛ-26 (член семейства ИЛ-10), которые являются противовоспалительными цитокинами, подавляют Тх1-ответ и стимулируют синтез IgE [5,6,14,16].
Цитотоксическое действие NK-клеток на клетки-мишени
NK-клетки оказывают цитотоксическое действие на опухолевые и инфицированные вирусами клетки с помощью механизмов, сходных с теми, которые используют CD8 + ЦТЛ.
В цитоплазме NK-клеток содержатся многочисленные гранулы, содержащие перфорин и грэнзимы. В отличие от CD8 + ЦТЛ, у которых формирование гранул происходит после их активации, NK-клетки и в покоящемся состоянии содержат в своей цитоплазме секреторные гранулы. Поэтому морфологически они представляют собой большие гранулярные лимфоциты. После прикрепления NK-клетки к клетке-мишени с помощью соответствующих рецепторов в клетку поступает достаточно сильный активационный сигнал, и она отвечает дегрануляцией. В месте межклеточного контакта выделяются перфорин и грэнзимы, которые вызывают апоптоз клетки-мишени (аналогично CD8 + ЦТЛ). В отличие от CD8 + ЦТЛ, синтезирующих TNF-β (лимфотоксин), NK-клетки продуцируют TNF-α, который также содержится в секреторных гранулах и может индуцировать апоптоз клеток-мишеней, экспрессирующих на своей поверхности рецепторы к этому цитокину.
Возможна также прямая клеточная цитотоксичность, не опосредованная действием цитокинов. Она обусловлена тем, что NK-клетки содержат на своей поверхности Fas-лиганд (мембраносвязанная форма TNF) и легко индуцируют апоптоз клеток-мишеней, экспрессирующих на своей поверхности Fas-рецепторы [2,10,14].
Необходимо отметить, что распознавание клеток-мишеней NK-клетками не рестриктировано по белкам МНС. Поэтому во многих случаях цитотоксическая активность этих клеток одинакова как по отношению к сингенным, так и к аллогенным опухолям. Кроме того, цитотоксическая активность NK-клеток не снижается при уменьшении экспрессии белков МНС I класса, характерном для некоторых опухолей [9,12].
Важность участия NK-клеток в противоопухолевом иммунитете подтверждается исследованиями больных с синдромом Чедиака-Хигасси, при котором имеет место генетический дефект, вызывающий значительное повреждение NK-клеток. У таких больных отмечено возрастание частоты определенных типов злокачественных опухолей [5,10].
Как уже упоминалось, NK-клетки с фенотипом CD56 + 16 + , имеющие на своей поверхности Fc-рецепторы к IgG, участвуют в осуществлении антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦТ). IgG своими Fab-фрагментами связывается с антигенными детерминантами на поверхности клеток-мишеней, а с помощью Fc-фрагмента прикрепляется к Fc-рецептору на поверхности NK-клеток. В результате через Fc-рецептор стимулируется дегрануляция этих клеток. Выделяющиеся перфорин, грэнзимы и TNF-α индуцируют гибель антигенно чужеродных клеток. Показано, что большинство NK-клеток способны участвовать в АЗКЦТ.
Этот механизм сочетает в себе элементы адаптивного (участие антител) и врожденного (участие NK-клеток) иммунитета. Помимо NK-клеток, в АЗКЦТ могут участвовать и другие клетки системы врожденного иммунитета – макрофаги, нейтрофилы и эозинофилы. При дегрануляции, индуцированной через Fc-рецепторы, нейтрофилы, эозинофилы и отчасти макрофаги выделяют литические ферменты, разрушающие мембраны клеток-мишеней. Гранулы макрофагов содержат также TNF-α, индуцирующий апоптоз [3,14].
NK-клетки вовлечены в раннюю фазу иммунного ответа на инфицирование вирусами и внутриклеточными бактериями. Активность этих клеток стимулируется IFN-α, IFN-β и ИЛ-12, которые выделяются инфицированными клетками, а также активированными через Толл-подобные рецепторы макрофагами и дендритными клетками. В случае вирусной инфекции уровень этих цитокинов быстро повышается, за ним следует повышение числа NK-клеток в очаге инфекции, достигая максимума на 3-й день. Они сдерживают прогрессирование инфекции, пока не произошло образование CD8 + ЦТЛ. После того, как численность CD8+ ЦТЛ достигает максимума (на 7-10 день после инфицирования), титр вируса быстро снижается (до 0 на 11-12 день).
Это свидетельствует о том, что NK-клетки являются первой линией защиты против вирусов (убивая инфицированные клетки и подавляя их размножение с помощью IFN-γ) в течение времени, необходимого для активации, пролиферации и дифференцировки пЦТЛ в CD8 + ЦТЛ. При этом NK-клетки с помощью IFN-γ способствуют индукции адаптивного иммунного ответа, так как данный цитокин стимулирует дифференцировку Тх1, которые являются ключевыми клетками, вызывающими формирование пула эффекторных CD8 + ЦТЛ [5,6,10].
Рецепторы, с помощью которых NK-клетки детектируют
клетки-мишени
NK-клетки осуществляют распознавание потенциальных клеток-мишеней, используя специальные клеточные рецепторы, с помощью которых они опознают аномалии клеточной поверхности, такие как снижение или отсутствие экспрессии молекул МНС I класса, необычный профиль поверхностных антигенов, экспрессированных на некоторых опухолевых и инфицированных вирусами клетках, а также повышенное содержание индуцированных клеточным повреждением молекулярных мишеней на клеточной поверхности [9,12].
Детектирование клеток-мишеней NK-клетки осуществляют с помощью двух типов рецепторов – активационных и ингибиторных.
Осуществление цитотоксического действия на опухолевые и инфицированные вирусами клетки требует прямого контакта атакующих NK-клеток и клеток-мишеней. Для этого NK-клетки должны обладать механизмом, направляющим их цитотоксическое действие на аномальные клетки и защищающим нормальные. Выполнение этого двойного требования и обеспечивается двумя наборами рецепторов: ингибиторными и активационными.
Ингибиторные рецепторы подавляют цитоксическое действие NK-клеток путем связывания с белками МНС I класса или другими поверхностными молекулами, постоянно экспрессирующимися на нормальных здоровых клетках.
Активационные рецепторы, напротив, индуцируют цитотоксическое действие NK-клеток путем связывания с молекулярными структурами, которые индуцируются клеточным повреждением или кодируются встроенными в геном клетки-мишени генами вирусов или онкогенами.
У человека ингибиторные и активационные рецепторы относятся к суперсемейству иммуноглобулинов и называются KIR-рецепторами (от Killer cell-Ig-like Receptors). KIR-рецепторы NK-клеток являются разновидностью так называемых паттерн-распознающих рецепторов (ППР) врожденного иммунитета, к которым также относятся Толл-подобные рецепторы и NOD-рецепторы. KIR-рецепторы кодируются генами, расположенными в 19-й паре хромосом. В их составе содержится 2 или 3 внеклеточных домена и несколько внутриклеточных, с помощью которых (в зависимости от их структуры) KIR-рецепторы могут подавлять или активировать цитотоксичность NK-клеток. У мышей аналогом KIR-рецепторов являются лектиноподобные рецепторы [5,11].
Активация NK-клеток определяется суммарным воздействием на эти клетки активационных и ингибиторных рецепторов, величина этой активации определяется динамическим балансом активирующих и ингибирующих сигналов, обеспечиваемых через эти рецепторы.
Ингибиторные KIR-рецепторы распознают различные варианты полиморфных молекул МНС I класса, а также подобные им по строению вирусные белки. Так как практически все клетки экспрессируют молекулы МНС I класса, ингибирование цитотоксической функции NK-клеток через эти рецепторы является одним из наиболее важных механизмов для предотвращения разрушения нормальных клеток организма NK-клетками. Снижение или полное отсутствие экспрессии молекул МНС I класса (характерное для опухолевых клеток и клеток, инфицированных некоторыми вирусами, которые блокируют эту экспрессию) уменьшает или полностью отменяет ингибирующий сигнал. Это смещает баланс в сторону преобладания активационных сигналов, что стимулирует цитотоксичность NK-клеток [11,13,15].
Таким образом, активационный порог NK-клеток в конечном счете определяется уровнем экспрессии молекул МНС I класса на клетках хозяина. Клетки, экспрессирующие нормальные уровни неизмененных молекул МНС I класса, как правило, избегают всех видов цитотоксического действия NK-клеток.
Активационные KIR-рецепторы более многочисленны, чем ингибиторные. Основные активационные рецепторы NK-клеток распознают либо собственные модифицированные повреждением молекулы, либо белки, кодируемые вирусными генами или онкогенами.
Одной из важных групп индуцированных клеточным повреждением лигандов активационных KIR-рецепторов являются молекулы МНС I класса, экспрессия которых нарушена повреждением или стрессом, а также связанные с молекулами МНС I класса стресс-индуцированные белки.
Другая группа лигандов представлена вирусными белками (такими как гемагглютинины вируса гриппа), продуктами онкогенов, а также пептидами патогенов, например, M. tuberculosis. В этой роли могут также выступать МНС-подобные вирусные белки.
Дополнительные сигналы, активирующие NK-клетки, могут быть обеспечены цитокинами, в первую очередь IFN-α,β, TNF-α, ИЛ-12 и ИЛ-15. Активации NK-клеток при вирусной инфекции может способствовать также наличие TLR3 рецепторов в их цитоплазме [6,9,15].
Дефицит активационных сигналов, снижая цитотоксическую функцию NK-клеток, может способствовать развитию рака, вирусных инфекций и накоплением в организме поврежденных, нефункциональных клеток. В то же время дефекты ингибиторной сигнализации могут вести к индукции цитотоксической активности NK-клеток против нормальных клеток организма хозяина.
В генетических исследованиях установлено, что определенные комбинации KIR-рецепторов и белков МНС хозяина ассоциированы с репродуктивными нарушениями, такими как частые спонтанные выкидыши или преэклампсия. Некоторые комбинации KIR-МНС способны замедлить прогрессию определенных инфекционных заболеваний, таких, например, как СПИД и цитомегаловирусная инфекция. Установлено также, что одни комбинации KIR-МНС ускоряют прогрессию опухолей цервикального канала, индуцированных вирусом папилломы, другие, напротив, замедляют ее. Выявлены определенные комбинации KIR-МНС, способствующие прогрессии злокачественной меланомы.
Показано, что некоторые комбинации KIR-МНС коррелируют со снижением ингибиторных сигналов и ведут к более быстрому и интенсивному развитию таких аутоиммунных заболеваний, как диабет I типа и псориатический артрит [5,6,8,12,13].
Литература
10. T.J. Kindt, Goldsby R.A., Osborne B.A. Kuby Immunology, NY. 2007: 360-368
11. Lanier L.L. NK cells recognition. Ann. Rev. Immunol. 2006, 24: 257-286
12. Rajagopolan S., Long E. Understanding how combinations of HLA and KIR genes influence disease. Journ. Exp. Med. 2005, 201: 1025-1029.
13. Parham P. MHC class I moleculas and KIRs’ in human history: health and survival. Nat. Rev. Immunology, 2005, 5: 201-209
14. Russel J.H. Ley T.J. Lymphocyte-mediated cytotoxicity. Annual Review of Immunol., 2002, 20: 370-374.
15. Vilches C., Parham P. KIR: diverse, rapidly evolving, receptors of innate and adaptive immunity. Ann. Rev. Immunol. 2002, 20: 217-251
16. Wald O. et al. IFN-γ acts on T-cells to induce NK-cell mobilization and accumulation in target organs. J. Immunol. 2006, 176:4716-4729
Кожанова С.В., Шортанбаев А.А., Бижигитова Б.Б.
Кафедра общей и клинической иммунологии с курсом аллергологии
Казахский Национальный медицинский университет
им. С.Д. Асфендиярова
Натуральные киллеры (NK) являются частью врожденной иммунной защиты против инфекции и рака. Механизмы влияния NK-клеток на инфицированные вирусом клетки различны и напрямую связаны с работой ингибиторных и активационных клеточных рецепторов. Немаловажную роль в активации NK-клеток и, соответственно, в развитии воспаления играют цитокины, в особенности интерфероны I типа (IFN), IL-12, IL-15 и IL-18. Помимо цитокинов контроль активности NK-клеток осуществляется при помощи Трег субпопуляции Т-лимфоцитов. По причине высокой значимости этих лимфоцитов для сохранения нормального состояния организма человека, важно знать результаты нарушений, связанных с аномалиями NK-клеток, а также возможные механизмы воздействия на NK-клетки при помощи различных препаратов, которые оказывают стимулирующее воздействие на NK-клетки, что благоприятно сказывается на защите организма.
1. Лебединская О.В., Лебединская Е.А., Годовалов А.П., Ахматова Н.К. Цитотоксическая активность мононуклеарных лейкоцитов мышей при действии иммуномодулирующих препаратов различного происхождения // Медицинская иммунология. – 2011. – Т. 13, № 4-5. – С. 322.
2. Лебединская О.В., Велижева Н.П., Чикилева И.О., Годовалов А.П., Киселевский М.В. Динамика накопления и морфология CD4+/CD25+ Т-клеток в популяции лимфокин-активированых киллеров // Морфологические ведомости. – 2010. – № 3. – С. 24-29.
3. Титов Л.П., Карпов И.А. Противовирусный иммунитет: молекулярно-клеточные механизмы, закономерности развития и иммунопатология // Медицинский журнал. ‒ 2007. ‒ №1(19). – С. 4-14.
4. Brandstadter J.D., Yang Y. Natural Killer Cell Responses to Viral Infection // J. Innate Immun. ‒ 2011. – Vol. 3(3). – P. 274–279.
5. Orange J.S. Natural killer cell deficiency // J. Allergy. Clin. Immunol. – 2013. – Vol. 132(3). – P. 515–526.
Введение. Естественные киллеры, натуральные киллеры, NK - клетки – большие гранулярные лимфоциты периферической крови и лимфоидных органов [3].
В цитоплазме этих клеток содержатся гранулы с белком перфорином, вызывающим образование в мембранах клеток-мишеней пор (каналов), и гранзимами (семейство сериновых протеаз, нарушающих ДНК, прохождение клеточного цикла и растворяющих ядро при входе в клетку [4]). Эти гранулы высвобождаются из цитоплазмы клеток в процессе взаимодействия последних с клетками-мишенями (инфицированными вирусом или опухолевыми). Противовирусный эффект этих клеток неспецифичен.
NK-клетки атакуют клетки-мишени двумя путями: а) с помощью активационного рецептора распознают клетки-мишени, не экспрессирующие молекулы гистосовместимости I класса и лизируют их; б) распознают и лизируют клетки с помощью механизма антителозависимой цитотоксичности, взаимодействуя с фиксированными на их мембране вирусспецифическими антителами посредством Fc-рецепторов.
Рецепторы NK-клеток
На поверхности мембраны NK-клеток имеется два типа рецепторов – активационный и ингибиторный [3].
Для контроля несоответствующих активирующих сигналов существует набор ингибиторных рецепторов, которые подавляют активацию NK-клеток. К ним относятся лектиноподобные гетеродимеры, такие как CD94-NKG2A, KIRs, обнаруженные у людей, или лектинподобные гомодимеры Ly49, обнаруженные у мышей. Эти ингибирующие рецепторы "исследуют" молекулы МНС класса I и защищают здоровые клетки от неадекватного опосредованного NK-клетками киллинга [4].
При взаимодействии MHC1 и ингибиторного рецептора, на мембране NK-клеток возникает ингибиторный сигнал, который и предупреждает лизис клеток-мишеней. Так нормальные соматические клетки защищаются от повреждающего действия естественных киллеров, т.е. они могут активировать ингибиторный рецептор. Инфицированные же вирусом клетки-мишени, как правило, характеризуются сниженной экспрессией молекул I класса на своей поверхности. Естественно, что такие клетки-мишени эффективнее распознаются активационным рецептором этих клеток. А так как ингибиторный сигнал при этом недостаточен или вовсе отсутствует, то, естественно, формирование активационного сигнала превалирует. В результате происходит быстрое прикрепление NK-клеток к поверхности клетки-мишени, из гранул высвобождаются молекулы перфорина, которые достигают мембраны инфицированной вирусом клетки и вызывают ее повреждение путем образования трансмембранного канала. Через это отверстие в цитоплазму клетки-мишени проникают белки-гранзимы, запускающие механизм апоптоза. Клетки-мишени при этом погибают [3]. В дополнение к рецепторам, активирующим NK-клетки, стимуляция Toll-подобного рецептора (TLR) на NK-клетках играет важную роль в их активации. Было показано, что TLR3, TLR7, TLR8 и TLR9 экспрессируются на человеческих NK-клетках, и что лиганды для этих TLR могут активировать NK-клетки человека in vitro. Аналогично, прямая активация TLR4 бактериальным компонентом фимбриального белка FimH, по-видимому, важна для активации NK-клеток.
Цитокины, участвующие в активации NK-клеток
Помимо прямой стимуляции через активирующие рецепторы NK-клетки на начальных стадиях вирусной инфекции могут активироваться цитокинами.
Четыре основных цитокина, участвующих в активации NK-клеток, представляют собой интерфероны I типа (IFN), IL-12, IL-15 и IL-18. Эти цитокины могут продуцироваться непосредственно инфицированными клетками, а также активированными дендритными клетками или макрофагами.
IFN I типа непосредственно активируют NK-клетки для усиления цитотоксичности. Эта роль IFN типа I была хорошо установлена в условиях инфицирования MCMV (мышиный цитомегаловирус), LCMV (вирус лимфоцитарного хориоменингита) и несколькими другими вирусами. Они также могут индуцировать секрецию IL-15, цитокина, способного индуцировать пролиферацию NK-клеток.
В отличие от IFN типа I, IL-12 активирует NK-клетки для увеличения продукции IFN-γ. Секреция IFN-γ повышает функциональную активность NK-клеток, что создает условия ранней защиты от некоторых инфекций до тех пор, пока в реакцию не вступят Т-клетки , продуцирующие тот же цитокин. Вирус простого герпеса (HSV) вызывает более выраженную секрецию IL-12 и IFN типа I как у мышей, так и у людей, тогда как у пациентов с ВИЧ наблюдается снижение выработки ИЛ-12, который коррелирует со степенью активации NK-клеток, соответственно. Другой цитокин, IL-18, также может индуцировать продукцию IFN-γ NK-клетками. И IL-12, и IL-18 необходимы для первичных NK-клеток в ответе на вирусную инфекцию [4].
Влияние T-рег на NK-клетки
Помимо влияния цитокинов доказано влияние на NK-клетки Т-регуляторных клеток. Естественные CD4+/CD25+ Т-регуляторные клетки (Трег) составляют у человека около 5% периферических CD4+ Т-лимфоцитов и поддерживают гомеостаз периферической аутотолерантности посредством супрессии аутореактивных Т-клеток. На мышиных опухолевых моделях показан возможный механизм, с помощью которого Трег вызывают угнетение литической и секреторной функций натуральных киллеров (НК) in vitro и контролируют их пролиферацию. Под действием растворимого фактора роста опухоли β (TGF-β), продуцируемого опухолевыми клетками и связанного с мембраной Т-регуляторных лимфоцитов, у НК-клеток снижается экспрессия системы молекул, ассоциированных с цепью MHC I класса (NKG2D). Это приводит к угнетению функциональной активности натуральных киллеров и позволяет Трег контролировать НК в норме и при опухолевом росте. Удаление CD4+/CD25+ Т-регуляторных клеток вызывает резкое увеличение темпов пролиферации натуральных киллеров, равно как и их цитотоксической активности. При этом НК-клеточный гомеостаз зависит не только от функционирования Т-регуляторных лимфоцитов. Однако активность НК обратно пропорциональна частоте встречаемости Трег у онкологических пациентов, а удаление Трег может стимулировать НК-опосредованный лизис опухолевых клеток ex vivo [2].
Рекрутирование NK-клеток в место заражения
Контроль за вирусными инфекциями требует не только соответствующей активации NK-клеток, но и эффективного рекрутирования активированных NK-клеток к месту инфекции. В нормальном состоянии NK-клетки могут быть найдены в селезенке, легких, костном мозге, лимфатических узлах, мононуклеарных клетках периферической крови и печени. Сфингозин-1-фосфат играет важную роль в миграции лимфоцитов, а S1P5R, рецептор, связанный с G-белком (GPCR), дифференциально экспрессируется на NK-клетках для контроля их развития и нормального состояния.
При попадании в организм инфекции NK-клетки мигрируют в направлении заражения и накапливаются там. В целом, в транспорт NK-клеток в места воспаления вовлечены четыре типа рецепторов хемокинов: CCR2, CCR5, CXCR3 и CX3CR1. Все, кроме CX3CR1, как было показано, играют роль в хемотаксисе к местам вирусного заражения. В частности, CCR2 и CCR5 имеют решающее значение для транспортировки в печень при инфицировании MCMV. CCR5 индуцирует попадание NK-клеток в центральную нервную систему при инфекции HSV-2. CXCR3 помогает движению NK-клеток в печень при заражении вирусом денге и, наряду с CD62L, как правило, облегчает миграцию в лимфатические узлы при воспалении. Однако до конца механизмы миграции NK-клеток в область воспаления до конца не известны.Natural killer (NK) cells, as part of the innate immune system, play a key role in host defense against viral infections. Recent advances have indicated that NK cell activation and function are regulated by the interplay between inhibitory and activating signals. Thus, a better understanding of mechanisms responsible for NK cell activation and function in the control of viral infections will help develop NK cell-based therapies. In this review, we will first discuss how NK cells are activated in response to viral infections. We will then focus on the recruitment of activated NK cells to the site of infection as well as on NK cell effector mechanisms against virally infected cells.
Key Words: Natural killer cells, Viral infection, Innate immunity
Реакция NK-клеток на инфицированные вирусом клетки
После активации и рекрутирования в место заражения NK-клетки используют три основные стратегии для уничтожения инфицированных вирусом клеток: производство цитокинов, секрецию цитолитических гранул и цитолиз. Выработка IFN-γ является важной эффекторной функцией активированных NK-клеток. IFN-γ оказывает непосредственное влияние на то, чтобы клетки хозяина были менее восприимчивы к вирусу и могли действовать дистантно, чтобы предотвратить инфицирование других клеток. Он также рекрутирует и активирует другие эффекторные лейкоциты, включая цитотоксические Т-лимфоциты и CD4 + Т-хелперы 1 типа [4].
Нарушения, связанные с NK-клетками
Важность NK-клеток для здоровья человека была подчеркнута растущим числом лиц, у которых отсутствуют NK-клетки и / или их функции. В настоящее время известно более 40 случаев поражения NK-клеток. Аномалии NK-клеток, однако, в некоторых случаях представляют собой основной иммунологический дефект. В совокупности эти условия называются дефицитом NK-клеток. Недавние достижения добавили ясности в этот диагноз и выявили дефекты в трех разных генах, которые могут вызывать дефицит NK-клеток (NKD): GATA2, MCM4 и FCGR3A. У больных могут отсутствуют либо сами NK-клетки (CNKD), либо их функции (FNKD). Хотя сообщается о различных методах лечения пациентов с CNKD и FNKD, но никогда не проводилось организованного клинического испытания какой-либо терапии у этих пациентов. Большинство терапевтических подходов сосредоточено на восприимчивости к герпесвирусам и применении профилактических противовирусных препаратов [5].
Влияние на NK-клетки
Как говорилось ранее, NK-клетки играют важную роль в контроле за вирусными инфекциями организма, поэтому закономерно встает вопрос о стимуляции активности этих клеток, а также и других клеток врожденного иммунитета для защиты организма. Возможность такого влияния была найдена воздействием на клетки-эффекторы врожденного иммунитета некоторых препаратов иммуномодулирующего действия.
При проведении эксперимента на мышах для изучения действия иммуномодулирующих препаратов, таких как: поликомпонентная вакцина Иммуновак, состоящая из антигенных компонентов St. aureus, K. pneumoniae, P. vulgaris и E. Coli; стафило-протейно-синегнойная жидкая вакцина (СПСА); стимфорте (водная вытяжка из органов и тканей ужей); фукоидан (сульфатированный гетерополисахарид из бурых водорослей) и нуклеинат натрия (низкомолекулярная NaРНК, полученная при гидролизе кормовых дрожжей), было выявлено, что они оказывают стимулирующее действие на клетки-эффекторы врожденного иммунитета и вызывают пролиферативные процессы в лимфоидной ткани различных зон иммунокомпетентных органов. При этом наибольшей активностью обладали иммуномодуляторы бактериального происхождения, поскольку в их составе имелись патоген-ассоциированные молекулярные структуры микроорганизмов, являющиеся лигандами для рецепторов клеток врожденного иммунитета и приводящие к их активации [1].
Человеческий организм наполнен различными удивительными явлениями, многие из которых не слишком известны широкому кругу людей. Одним из ярких примеров в этом плане можно привести так называемые NK-клетки, которыми интересуются многие ученые и исследователи. Что же это за клетки?
Натуральные киллеры
Данные образования способствуют грамотной регуляции иммунной системы и ее ответа на имеющиеся в теле болезни и опухоли. Благодаря их активному действию происходит генерация цитокинов, а также хемокинов, которые в свою очередь образуют важнейшую часть трехмерной белковой структуры любого живого организма.
Также цитокины играют предельно важную роль в работе защитных сил организма – они обеспечивают передвижение иммунных клеток к месту локализации и инфекции.
Из сказанного понятно, что NK-клетки являются предельно важными для работы нашего тела и его защиты от неприятелей микробов.
Как образуются NK-клетки
Медицине долгое время было неизвестно происхождение натуральных киллеров, но в последние годы эту тайну удалось раскрыть. Происхождение NK-клеток и лимфоцитов оказалось одним и тем же – они формируются в красном костном мозге, а потом попадают в ткани и кровь, разносясь по всему телу. Если подходить к рассмотрению вопроса строго по-научному, то сейчас NK-клетки вообще принято считать одной из разновидностей лимфоцитов.
Структура естественных киллеров следующая:
- Основу составляет ядро, имеющее округлую и хорошо выраженную форму;
- Цитоплазма. Здесь она содержит большое количество производящих энергию митохондрий;
- Также в состав клетки входит эндоплазматический ретикулум, который генерирует различные ферменты, уничтожающие вредные бактерии и инфекции.
Без этих образований наш организм был бы болезненным и не способным сопротивляться различным неприятностям.
Основные функции NK-клеток
Как уже было упомянуто – рассматриваемые образования являются разновидностью лимфоцитов и важнейшей частью естественного барьера организма против внешних микроорганизмов, инфекций, а также опухолей. Интересной особенностью NK-клеток является то, что при наличии хорошего здоровья у человека они находятся в полупассивном состоянии и особо не проявляют своего присутствия. Но как только болезнь начинает одолевать гражданина, это сигнал организму – Т-лимфоциты не справляются с инфекцией, и именно в такие моменты естественные киллеры вступают в дело.
Анализы также показывают, когда человек здоров, то NK-клетки у него в норме, когда болен – их становится значительно больше.
Все представленные на сайте материалы предназначены исключительно для образовательных целей и не предназначены для медицинских консультаций, диагностики или лечения. Администрация сайта, редакторы и авторы статей не несут ответственности за любые последствия и убытки, которые могут возникнуть при использовании материалов сайта.
Читайте также: