Наследственные заболевания нервной системы реферат

Обновлено: 05.07.2024

В отношении значимого количества генетических неврологических заболеваний до сих пор не выявлены метаболические нарушения, в особенности это касается дефицита изученных ферментов. Многие заболевания характеризуются ранней дегенерацией одной или нескольких специфичных областей центральной нервной системы, что, вероятно, связано с нарушением поддержания жизнеспособности определенных нейронов. В некоторых случаях отмечаются морфологические признаки накопления веществ на уровне микроскопических или ультрамикроскопических структур. В большинстве случаев отмечаются только дегенеративные изменения головного мозга и в некоторых случаях — периферической нервной системы. Тем не менее, существуют некоторые сомнения в том, что многие из таких заболеваний вызваны неизвестной генетической аномалией структурных белков или ферментов и что в ближайшем будущем многие генетические дефекты будут идентифицированы.

Описанные нарушения называются наследственными дегенеративными заболеваниями ЦНС. Они характеризуются большим количеством общих с метаболическими заболеваниями проявлений; в частности, данные заболевания являются прогрессирующими. Бессимптомный период и утрата ранее приобретенных навыков является частым, но не постоянным признаком, то есть может быть сложно выявить прогрессирующий характер заболевания. Данная группа болезней является весьма гетерогенной и включает множество заболеваний, не имеющих явной связи между собой. Различные состояния, описанные в данной главе, будут группироваться преимущественно в соответствии с макроскопическими критериями, то есть в зависимости от наиболее пораженной области ЦНС, несмотря на то, что топография не всегда может быть определена достаточно точно. Локализация патологических повреждений достаточно явно коррелирует с клиническими проявлениями.

Наследственные дегенеративные заболевания могут начинаться в любом возрасте, и возраст начала является важным диагностическим критерием (Lyon et al., 2006). Выявлено пренатальное происхождения группы дегенеративных заболеваний, клинические проявления которых манифестируют при рождении (Barth, 1993).

В связи с отсутствием известных специфических биологических нарушений при ряде данных заболеваний диагностика основана на клинических проявлениях, в частности, на тщательном сборе анамнеза, исследовании семейной истории и неврологическом обследовании, а также на определенных лабораторных исследованиях — радиологических, нейрофизиологических, офтальмологических или биохимических.

Биопсия головного мозга в последние два десятилетия все реже используется для диагностики наследственных дегенеративных заболеваний, на смену ей приходят биопсия периферических мышц, десен, аппендикса и прямокишечных сплетений. Преимуществом данных методов является возможность непосредственной оценки нервных клеток, что может быть единственным способом подтверждения диагноза при таких заболеваниях как болезнь внутринейронных включений (Goutieres et al., 1990) и некоторые цероидные липофусцинозы (Barthez-Carpentier et al., 1991). Биопсия кожи или конъюнктивы может быть эффективна при диагностике нейроаксональной дистрофии или связанных с ней заболеваний.

Исследование заболеваний данной группы прогрессировало с развитием молекулярной генетики и использованием техники сцепления генов. Данные методики позволяют идентифицировать мутации внутри или рядом со значимым геном, кодирующим белок, что обеспечивает достоверную диагностику. Когда ген картирован и клонирован, соответствующие методы позволяют определить аномальный продукт гена и, возможно, понять механизм заболевания и в итоге разработать возможные методы лечения. Исследования ДНК могут обеспечить пренатальную диагностику, а в некоторых случаях преимплантационную диагностику. При непосредственном исследовании генетических последовательностей возможно выявление мутаций или делеций, что позволяет проводить определение генотипа и последовательности подтипа, а также генетического происхождения заболевания.

Диагностика на основании молекулярно-генетических технологий сопряжена с этическими сложностями, в частности, в отношении пренатальной и преимплантационной диагностики, результаты которой должны быть тщательно взвешены. Тем не менее, данные методы, несомненно, открывают новые перспективы в области изучения наследственных дегенеративных заболеваний.

Для удобства в статьи раздела сайта будут включены несколько заболеваний, которые не прогрессируют, но характеризуются сходными клиническими проявлениями и также имеют генетическое происхождение.

Нервная система любого человека обладает уникальными характеристиками, которые зависят от двух факторов – генетической информации, унаследованной от родителей, и тех внешних условий, в которых проходит жизнь человека. Знание особенностей генома позволяет диагностировать заболевания, в том числе болезни нервной системы. Наследственные заболевания нервной системы представляют собой разнородную по проявлениям группу болезней, вызванных мутациями генов. Хотя существует множество форм этих заболеваний, все они обладают общими признаками.

Классификация заболеваний по типам наследования

Наследственные нервные заболевания могут классифицироваться на основе различных признаков, поэтому существуют различные способы их классификации. В соответствии с одной из них, наследственные заболевания нервной системы подразделяются на пять групп, различающихся по типам наследования:

вызванные гибелью нейронов центральной нервной системы дегенеративные поражения ЦНС;
нервно-мышечные заболевания;
всевозможные формы эпилепсии;
моногенные опухоли ЦНС;
заболевания, связанные с неправильным развитием нейронов.

Классификация заболеваний по поражению функциональных неврологических систем

Другая классификация основана на различиях в функциональных неврологических системах, которые преимущественно подвергаются поражению. В соответствии с данной классификацией, выделяют группы с преимущественным поражением:

зрительного нерва;
нервно-мышечного аппарата;
пирамидной системы;
экстрапирамидной системы;
аппарата координации.

Различия между болезнями

Наследственные заболевания нервной системы различаются по срокам появления первых симптомов, темпам развития и продолжительности течения болезни, возникающим проявлениям и степени их тяжести. Помимо этого, при различных заболеваниях наблюдается разная степень устойчивости организма к лечению. Разница в проявлениях этих заболеваний связана в первую очередь с генетическим полиморфизмом, то есть с тем, что одно и то же заболевание вызывается сотнями различных мутаций, происходящих в одном участке гена. Причем у некоторых больных в наследственном материале в одном участке гена сочетаются два различных патологических изменения. Помимо воздействия внешней среды, гены подвергаются изменениям под воздействием других генов, которые называются генами-модификаторами.

Наследственные заболевания — обширная и разнородная группа патологий, сопровождающаяся повреждениями центральной или периферической нервной системы. Поражаться могут головной или спинной мозг, а также периферические нервные волокна, мышцы и соединения между ними.

Генодиагностика наследственных заболеваний нервной системы

Прежняя классификация наследственных заболеваний была основана на клинических симптомах и патофизиологических особенностях нервной системы. Однако их огромное многообразие, изменчивость и схожесть не позволяли характеризовать различные нозологические формы.

При других заболеваниях сходные симптомы могут быть вызваны мутациями в разных генах, находящихся даже на разных хромосомах, как например при наследственных липофусцинозах. В то же время различные поломки в одном и том же гене могут приводить к развитию совершенно разных патологий. Примером может служить Х-сцепленная семейная спастическая параплегия и Х-сцепленная врожденная гидроцефалия. Обе эти патологии возникают в результате мутации гена, кодирующего белок L1CAM.

Классификация наследственных заболеваний нервной системы

Классификация наследственных заболеваний нервной системы обширна. Основные разделы:

Дегенеративные наследственные заболевания нервной системы. Сюда относят 4 подкласса патологий: поражение мозжечка и его связей, пирамидальных путей, подкорковых ганглиев и нейроретинальные дегенерации.
Наследственные нервно-мышечные заболевания. Это самая обширная группа заболеваний нервной системы. Сюда относят спинальные и невральные амиотрофии, прогрессирующие мышечные дистрофии, миотонии, миопатические синдромы и пароксизмальные миоплегии.
Нарушения обмена веществ, сопровождающиеся поражением НС. В эту категорию входят нарушения обмена аминокислот, липидов, углеводов, пигментного обмена.
Болезни соединительной ткани и факоматозы. Сюда входят мукополисахаридозы, синдром Марфана и др.

Показания к генодиагностике наследственных заболеваний нервной системы

Чаще всего молекулярно-генетическая диагностика применяется для подтверждения клинического диагноза. В неясных клинических случаях она позволяет сузить круг поисков или отказаться от проведения потенциально сложных и опасных инструментальных методов исследования.

Наследственные нервно-мышечные заболевания (ННМЗ) — большая гетерогенная группа патологических состояний, характеризующихся мышечной слабостью, мышечными атрофиями, нарушениями статических и локомоторных функций. Научные исследования ННМЗ, проведенные академиком АМН СССР Л.О. Бадаляном и его учениками, положили основу для решения многих вопросов, связанных с диагностикой и лечением этих тяжелых прогрессирующих заболеваний, во многом предвосхитили современные представления об их патогенетических механизмах, которые в дальнейшем нашли подтверждение при применении современных молекулярно-генетических методов исследования. ННМЗ включают прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД), спинальные амиотрофии, невральные амиотрофии, миопатические синдромы. К наиболее распространенным ПМД относятся дистрофинопатии (ПМД Дюшенна и Беккера), конечностно-поясные ПМД. В статье рассматриваются опыт и достижения в изучении ННМЗ и ПМД академиком Л.О. Бадаляном и его сотрудниками как необходимые предпосылки для создания современных подходов к генетической диагностике этих заболеваний и формирования их генетических регистров, разработки методов этиопатогенетической терапии. Благодаря накопленному опыту и проведенным исследованиям были открыты гены, отвечающие за развитие ННМЗ, детально изучены патогенетические механизмы заболеваний, сопровождающихся гетерогенной клинической картиной. Были накоплены данные для формирования пациентских регистров, определяющих группы, для которых разрабатывается тот или иной препарат. Прогресс в генетических исследованиях позволил идентифицировать более 30 форм конечностно-поясных ПМД. Приводится новая классификация конечностно-поясных форм ПМД, в которой показана их генетическая гетерогенность, учитываются тип наследования, генетический локус мутации, дефектный белок. Перечислены перспективные современные мировые тенденции в разработке методов патогенетической терапии дистрофинопатий и конечностно-поясных форм ПМД.

Ключевые слова

Полный текст

Особым направлением на организованной в 1963 г. под руководством Л.О. Бадаляна кафедре нервных болезней педиатрического факультета 2-го МОЛГМИ (ныне — Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова), в структуру которой через некоторое время вошла лаборатория клинической генетики, стало изучение наследственных нервно-мышечных заболеваний (ННМЗ).

ННМЗ представляют собой большую гетерогенную по патогенетическим механизмам группу патологических состояний, характеризующихся мышечной слабостью, мышечными атрофиями, нарушениями статических и локомоторных функций. Проблема ННМЗ является одной из наиболее актуальных в клинической нейрогенетике, что определяется высокой суммарной распространенностью заболеваний данной группы в популяции и, как правило, прогрессирующим течением с формированием тяжелой двигательной инвалидизации пациентов.

В 1974 г. по инициативе Л.О. Бадаляна был организован Всесоюзный центр по изучению ННМЗ, которым он руководил на протяжении 20 лет. Прием пациентов детского и взрослого возраста, а при необходимости — их госпитализация осуществлялись сотрудниками кафедры в Морозовской детской городской клинической больнице и Городской клинической больнице № 63 г. Москвы. В эти клиники обращались за помощью пациенты со всех концов Советского Союза и из-за рубежа, нередко приезжали семьи, в которых болели по несколько родственников. Практически сразу после неврологического осмотра и генеалогического анализа на амбулаторном приеме проводилось электронейромиографическое (ЭНМГ) исследование.

I — первичные прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД);

II — вторичные ПМД: спинальные амиотрофии, невральные амиотрофии;

III — смешанные формы;

IV — миопатические синдромы — фенокопии ПМД: при эндокринных заболеваниях, коллагенозах, нейроинфекциях, новообразованиях, паразитарных заболеваниях, применении лекарственных препаратов, некоторых редких заболеваниях (артрогрипоз, болезнь Марфана и др.).

Важным достижением работы Всесоюзного центра по изучению ННМЗ явилась новая систематизация этой группы заболеваний, которая в дальнейшем была уточнена на основании данных широкого применения ЭНМГ. В частности, были значительно пересмотрены прежние представления, согласно которым первично-мышечные и спинальные формы ННМЗ характеризуются избирательным поражением мышц проксимальных отделов конечностей, а невральные — дистальных. Для постановки клинического диагноза формы ННМЗ были предложены следующие критерии [3]:

по возрасту первой клинической манифестации: врожденная, раннедетская, детская, юношеская, поздняя формы;
по локализации мышечного поражения и направлению его распространения: тазовая, тазово-плечевая, плечевая, плече-лицевая, лицевая, глазная, глоточная, дистальная, смешанная, генерализованная;
по уровню поражения двигательной единицы: первично-мышечный, невральный, переднероговой, смешанный;
по типу наследования: аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный, и рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой;
по характерным морфологическим или биохимическим признакам.

Значение и место ЭНМГ в диагностике ННМЗ очень велико и сегодня. ЭНМГ широко применяется в большом количестве учреждений в качестве диагностического метода, позволяющего быстро оценить уровень поражения: первично-мышечный, аксональный, спинальный или синаптический.

Известно, что наиболее распространенными ННМЗ являются псевдогипертрофические Х-сцепленные ПМД, прежде всего ПМД Дюшенна. Заболеваемость ПМД Дюшенна составляет 1 на 5000 новорожденных мальчиков, ПМД Беккера — 1 на 20 000 новорожденных мальчиков [5–7].

Во Всесоюзном центре по изучению ННМЗ проведен анализ большого количества семейных и изолированных случаев ПМД Дюшенна, подтвердивший значительный межсемейный и внутрисемейный клинический полиморфизм данного заболевания [8, 9], который нередко затруднял своевременную постановку диагноза. Причинами ошибочных диагнозов у мальчиков с ПМД Дюшенна нередко служили сопутствующие данному заболеванию гиперферментемия, изменения со стороны сердца, задержка психоречевого развития, контрактуры суставов. Общалось внимание на то, что диагностическим ошибкам способствует недостаточная осведомленность практических врачей-педиатров о проявлениях ПМД, а в некоторых семьях поздняя диагностика приводит к повторным рождениям больных детей [9].

Проведен детальный анализ ряда семейных случаев атипичной псевдогипертрофической проксимальной ПМД у пациентов мужского пола, которые отличались от нее более поздним дебютом, а по темпу течения миодистрофического процесса занимали промежуточное положение между ПМД Дюшенна и ПМД Беккера [10–12]. Было сформулировано предположение о том, что все эти клинические варианты детерминируются различными генами или аллелями одного мутантного гена.

В 1986 г. был картирован ген DMD, отвечающий за выработку белка дистрофина, мутации которого вызывают заболевание ПМД Дюшенна, после чего были разработаны методы молекулярно-генетической диагностики как самого заболевания, так и его пренатальной диагностики и подтверждения гетерозитного носительства мутантного гена у женщин в семьях со случаями ПМД Дюшенна. В связи с этим впервые в нашей стране была поставлена задача создания генетического регистра ПМД Дюшенна и разработаны его основные принципы [13]. В качестве обязательных задач регистра определялись:

профилактическая — выявление семей с отягощенной наследственностью по ПМД Дюшенна;
терапевтическая — разработка социальных, диспансерных, лечебно-коррекционных мероприятий по помощи больным;
научная — сбор и анализ данных о частоте заболевания в различных регионах страны, выявление мутагенных факторов, уточнение вопросов патогенеза.

Дистрофин — белок, на долю которого в норме приходится около 0,002% массы мышечного белка, но он обеспечивает ряд важных функций, в том числе поддержание стабильности мышц во время движения [14, 15, 17]. Эта стабильность достигается за счет того, что дистрофин соединяет цитоскелет мышечных волокон сарколеммой и опосредованно с окружающим его внеклеточным матриксом. Дистрофин имеет вытянутую форму и одним своим концом крепится к актину, а другим — к мембранному дистрогликановому комплексу, также заякоренному к белку цитоскелета спектрину изнутри и белкам внеклеточного матрикса снаружи клетки. В отсутствие дистрофина комплексы ассоциированных с ним белков теряют свою стабильность. Известно, что в состав костамеров входят два белковых комплекса, вероятно имеющих сходные функции: дистрофин-гликопротеиновый и интегрин-винкулин-талиновый. Повреждения различных звеньев этой сложной и не до конца изученной системы могут приводить к различным формам ПМД [17]. Вероятно, в силу сложного строения данной системы и дублирования белками костамеров функций друг друга даже полное отсутствие экспрессии дистрофина, приводящее к ПМД Дюшенна, не нарушает полностью связь между актино-миозиновыми комплексами, мембраной и внеклеточным матриксом, но значительно ослабляет ее прочность. В результате сарколемма при мышечном сокращении подвергается механическим повреждениям. Потеря ее целостности приводит к некрозу мышечных волокон. В начале заболевания мышечные волокна сохраняют способность к регенерации за счет пула миосателлитов (относящихся к стволовым клеткам), который постепенно истощается, и патологический процесс завершается мышечной дегенерацией и фиброзом [17].

В целенаправленных исследованиях при ПМД Дюшенна не было установлено корреляций между размерами делеции и тяжестью клинических проявлений [17, 18]. Обычно к возникновению заболевания приводит сдвиг рамки считывания в гене дистрофина, вызывающий преждевременную терминацию трансляции и нонсенс-опосредованный распад мРНК, нонсенс-мутации, а также крупные делеции в участках гена, кодирующие N- и С-концы дистрофина, в результате чего полностью нарушается связывание либо с актином, либо с мембранным комплексом дистрогликанов. При этом в пораженных мышцах практически полностью отсутствует белок дистрофин [17, 18].

Среднего размера делеции в середине гена, не нарушающие рамки считывания, обычно ассоциированы с ПМД Беккера, для которой характерны менее тяжелые симптомы, многие пациенты сохраняют способность к самостоятельному передвижению и в зрелом возрасте [17, 18]. Таким образом, данные современных исследований позволяют по-новому интерпретировать семейные случаи атипичной псевдогипертрофической проксимальной ПМД у пациентов мужского пола, описанные в работах Л.О. Бадаляна и соавт. [10–12].

Данные молекулярно-генетических исследований последних лет убедительно подтвердили генетическую гетерогенность КП-ПМД и с новых позиций позволили подойти к их классификации (таблица) [21]. Благодаря прогрессу в генетических исследованиях, к настоящему времени идентифицировано более 30 форм КП-ПМД. Таким образом, существует их широкий спектр с клиническими различиями между подтипами. В 2017 г. пересмотрено определение КП-ПМД, предложена новая классификация их подтипов [21]. После аббревиатуры LGMD (Limb-Girdle Muscular Dystrophy) необходимо добавлять цифру 1 (что означает аутосомно-доминантный тип наследования) или 2 (аутосомно-рецессивный тип наследования). После цифры приводится буква латинского алфавита, которая указывает на конкретную форму ПМД.

Современная классификация КП-ПМД

Modern classification of limb-gridle progressive muscular dystrophies (PMD)

Читайте также: