Алкалоиды производные изохинолина папаверин лауданозин сендаверин реферат

Обновлено: 07.07.2024

В фармации наибольший интерес вызывают алкалоидосодержащие лекарственные растения, сырье которых используют для производства и/или изготовления многочисленных лекарственных препаратов. С этой целью применяют закрепленные соответствующими нормативными документами общие принципы извлечения данных биологически активных веществ из лекарственного растительного сырья, методы разделения суммы алкалоидов и выделения индивидуальных соединений. Как биологически активные вещества алкалоиды обладают широким спектром фармакологического действия, доказательством чего служит множество проведенных испытаний и исследований за последние десятилетия. Алкалоид может обладать не только одним, но и целым набором различных фармакологических свойств. Препараты алкалоидов применяют в качестве седативных, стимулирующих, отхаркивающих, антиаритмических, спазмолитических, желчегонных и гипотензивных средств. Помимо этого некоторые алкалоиды могут негативно воздействовать на различные формы жизни. На основе данных биологически активных веществ производят и изготавливают противомикробные, противовирусные и противопаразитарные препараты. На сегодняшний день существует ряд терапий, используемых специалистами для лечения онкологических заболеваний, одной из которых является терапия растительными алкалоидами. Рассматриваемыми лекарственными представителями флоры, источниками алкалоидов, в настоящем исследовании являются Aconitum monticola Steinb., Stephania glabra (Roxb.) Miers, Thermopsis lanceolata R.Br., Cytisus ruthenicus Fisch. ex Wol., Lobelia inflata L., Strychnos nux-vomica L., Glaucium flavum Crantz., Vinca rosea L., Taxus brevifolia Nutt.


3. Рабжаева А.Н. Особенности накопления биологически активных веществ Thymus baicalensis в зависимости от экологических факторов: автореф. дис. … канд. биол. наук. Улан-Удэ, 2011. 24 с.

4. Лугманова М.Р. Алкалоидоносные виды флоры Предуралья: выявление, эколого-ценотические закономерности распространения, перспективы ресурсного использования: автореф. дис. … канд. биол. наук. Уфа, 2007. 22 с.

5. Кедик С.А., Марахова А.И. Алкалоиды: синтез, методы выделения и анализа. М.: Институт фармацевтических технологий, 2010. 246 с.

6. Чуешов В.И., Гладух Е.В., Сайко И.В. и др. Технология лекарств промышленного производства. Ч. 1. Винница: Нова Книга, 2014. 696 с.

7. Медведева Ю.Д., Медведев В.О. Современные биотехнологические методы выделения алкалоидов // Современные научные исследования и разработки. 2018. № 6. С. 470–474.

8. Нестерова Ю.В., Поветьева Т.Н., Суслов Н.И., Шульц Э.Э., Зюзьков Г.Н., Аксиненко С.Г., Афанасьева О.Г., Крапивин А.В., Харина Т.Г. Анксиолитическая активность дитерпенового алкалоида зонгорина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2015. № 5. С. 577–579.

10. Кулаков И.В., Нуркенов О.А. Синтез и биологическая активность производных алкалоида цитизина // Химия в интересах устойчивого развития. 2012. № 3. С. 275–289.

11. Ветрова Е.В., Борисенко Н.И., Хизриева С.С., Бугаева А.Ф. Изучение антиоксидантной активности апорфинового алкалоида глауцина и полученного в субкритической воде фенантренового алкалоида дес-глауцина // Химия растительного сырья. 2017. № 1. С. 85–91.

13. Поветьева Т.Н., Пашинский В.Г., Семенов А.А., Жапова Ц., Погодаева Н.Н., Хоружая Т.Г. Исследование противоопухолевых и антиметастатических свойств растительных средств из аконита байкальского // Сибирский онкологический журнал. 2002. № 3–4. С. 138–141.

В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке существует большое количество лекарственных препаратов, имеющих различное происхождение – синтетическое, полусинтетическое, природное. Наиболее востребованными из них являются препараты, произведенные и/или изготовленные из лекарственного растительного сырья. В современной научной медицине используются свыше 250 видов лекарственных растений, важнейшие из которых внесены в Государственную фармакопею РФ [1]. Они обладают различным терапевтическим действием, которое определяется содержащимися в лекарственном растительном сырье биологически активными веществами. Наиболее значимой группой таких веществ являются алкалоиды.

Алкалоиды – это группа азотсодержащих органических веществ природного происхождения, обладающих выраженной физиологической активностью. В растительном мире они наиболее распространены среди отдела Angiospermae (Magnoliophyta), реже – среди отдела Gymnospermae. Ими богаты семейства Papaveraceae, Solanaceae, Fabaceae, Campanulaceae, Ranunculaceae, Apocynaceae, Rutaceae, Loganiaceae, Ephedraceae, Malvaceae, Taxaceae и другие. Алкалоиды способны накапливаться в различных органах растения, локализуясь в клетках в виде солей органических и неорганических кислот. Содержание их как биологически активных веществ мало – оно составляет сотые и десятые доли процента [2]. Обычно растение имеет в своем химическом составе не один, а несколько видов алкалоидов, расположенных в разных его частях. Например, клубни Stephania glabra (Roxb.) Miers содержат сумму алкалоидов, в состав которых входят гиндарин, ротундин, стефарин и многие другие. Несмотря на это, в листьях и стебле обнаружен лишь один представитель – циклеанин. В траве Thermopsis lanceolata R.Br. имеется большое содержание алкалоидов термопсина, гомотермопсина, пахикарпина, анагирина, но как лекарственное растительное сырье его используют в качестве источника цитизина, накапливаемого в семенах. Помимо локализации алкалоиды отличаются и концентрацией, влияние на которую оказывают многочисленные факторы: климатические условия (температура, влажность), минеральный состав почвы, время суток и стадии вегетации. Известно, что в условиях повышенной влажности, количество алкалоидов постепенно снижается. На синтезирование и накопление данных биологически активных веществ благоприятно влияют богатые азотом почвы, высокая температура и продолжительность светового дня [3].

Несмотря на то, что алкалоиды активно используются для изготовления/производства лекарственных препаратов, обладающих различными фармакологическими эффектами, их биологическая роль в растении окончательно не выяснена. Существует множество теорий, но все они несостоятельны, так как не отражают полноту осуществляемых ими функций. Предполагается, что в процессе дыхания растения алкалоиды окисляются в пероксид, который затем переходит в оксид и высвобождаемый при этом процессе активированный кислород используется для дальнейшего фотосинтеза. Данные биологически активные вещества выступают в роли стимуляторов и регуляторов роста растений, т.е. фитогормонов. Также известно, что алкалоиды способны осуществлять защитную функцию, выражающуюся в предохранении растения от поедания представителями животного мира. Проведенная в Предуралье работа доказывает, что содержание алкалоидов в растении позволяет им сосуществовать с более конкурентоспособными видами за счет изменения ритма сезонного развития [4].

Многочисленные исследования алкалоидосодержащих растений и их свойств дали возможность производить и / или изготавливать лекарственные растительные препараты таким образом, чтобы сохранялось необходимое для терапевтического эффекта содержание биологически активного вещества. Существуют определенные особенности заготовки растительного сырья, методы выделения алкалоидов из растительного сырья, методы качественного и количественного анализа, методы и особенности производства лекарственных препаратов на основе данного действующего вещества.

Цель исследования: изучение фармакологических свойств препаратов алкалоидов. Задачи исследования представлены изучением видов лекарственных растений, содержащих данную группу действующих веществ, методов качественного и количественного анализа и особенностей производства и/или изготовления лекарственных растительных препаратов.

Материалы и методы исследования

Исследуемыми объектами настоящего исследования являются следующие лекарственные алкалоидосодержащие растения: Aconitum monticola Steinb., Stephania glabra (Roxb.) Miers, Thermopsis lanceolata R.Br., Cytisus ruthenicus Fisch. ex Wol., Lobelia inflata L., Strychnos nux-vomica L., Glaucium flavum Crantz., Vinca rosea L., Taxus brevifolia Nutt. Исследование проводилось с использованием информационно-поисковых (Scholar Google) и библиотечных баз данных (eLibrary, CyberLeninka).

Результаты исследования и их обсуждение

Доказательством того, что в растениях есть алкалоиды, служат положительные качественные реакции на исследуемое биологически активное вещество. Для качественного анализа используют общие и частные качественные реакции на алкалоиды [5]. Общие качественные реакции представлены реакциями осаждения с использованием различных химических веществ – йода и его растворов, реактива Драгендорфа, реактива Майера, реактива Бертрана, реактива Шейблера, реактива Зонненштейна, раствора кислоты пикриновой и раствора таннина. Реакции окрашивания (частные качественные реакции) многочисленны. В качестве реагентов используют концентрированную кислоту серную или азотную (оранжево-красное или красно-бурое окрашивание берберина соответственно), раствор пероксида водорода (фиолетовое окрашивание берберина), раствор калия бихромата и концентрированную кислоту серную (красно-фиолетовое окрашивание стрихнина), раствор калия бихромата и концентрированную кислоту азотную (оранжево-красное окрашивание бруцина), реактивы Эрдмана, Марки, Фреде, которые имеют различную окраску в зависимости от строения алкалоида. Кроме того, существуют групповые качественные реакции: мурексидная проба на пуриновые алкалоиды, реакция Витали – Морена на тропановые алкалоиды и другие. Эти реакции позволяют выявить у лекарственных растений целую группу алкалоидов или какой-либо определенный представитель, который в дальнейшем может послужить активным компонентом будущего лекарственного средства. В этом заключается первый этап создания лекарственного растительного препарата на основе алкалоида.

Второй этап подразумевает собой количественное определение данного биологически активного вещества. Сначала необходимо извлечь сумму алкалоидов из лекарственного растительного сырья. Для этого применяют такой метод, как экстракцию водой или спиртом, подкисленными винной, уксусной или хлороводородной кислотой. Перейдя в форму оснований, алкалоиды могут экстрагироваться органическими растворителями. При этом остальные ненужные сопутствующие вещества не связываются с ними, а остаются в исходном водном или спиртовом растворе. Затем органическую смесь алкалоидов подкисляют раствором соответствующей кислоты, вновь переводя алкалоид в солевую форму. Таким образом, выполняя данную операцию некоторое количество раз, можно добиться высокой степени очистки препарата.

В настоящее время на фармацевтических предприятиях все чаще отдают предпочтение иному методу выделения и очистки алкалоидов – ионному обмену. Этот метод представляет собой вполне простую технологическую схему, включающую в себя 5 основных процессов [6]. Как правило, индивидуальные алкалоиды извлекают с помощью нескольких видов катионитов (например, КУ-1, КУ-2, СБС-3). Данный метод применяют для производства цитизина из травы Thermopsis lanceolata R.Br. и многих других алкалоидов. Достоинствами ионного обмена являются относительная дешевизна материалов, простота оборудования и малая трудоемкость процесса. В других случаях используют метод электродиализа, совмещающего несколько этапов производства препаратов на основе алкалоидов – экстракцию, выделение и очистку. Но в связи с низкой эффективностью и сложностью эксплуатации оборудования на фармацевтическом производстве данный метод применяется крайне редко.

За извлечением и очисткой следует разделение суммы алкалоидов на индивидуальные компоненты, с которыми в дальнейшем будут иметь дело. Этот этап является крайне важным и достаточно сложным, так как в зависимости от того, насколько успешно пройдет разделение на конкретные алкалоиды, будет зависеть качество будущего лекарственного средства. Для выделения индивидуальных веществ на фармацевтическом производстве используют следующие основанные на физико-химических свойствах алкалоидов методы: вакуум-разгонку, дробную кристаллизацию, жидкостную экстракцию, сорбцию и избирательное элюирование (десорбцию) [7].

Последнее, что необходимо сделать, это провести собственно количественное определение алкалоида. Его проводят различными способами: гравиметрическим, титриметрическим и физико-химическим методами, включающими в себя фотоэлектроколориметрический метод (клубни с корнями Stephania glabra (Roxb.) Miers, трава Glaucium flavum Crantz.), спектрофотометрический метод (трава Thermopsis lanceolata R.Br.) и полярографический метод (семена Thermopsis lanceolata R.Br.).

Прежде чем выпустить новый лекарственный растительный препарат, необходимо провести тщательное изучение его производящих компонентов – лекарственного растительного сырья и содержащихся в нем биологически активных веществ – с целью определения фармакологической группы будущего лекарственного средства.

Алкалоид зонгорин, выделенный из различных видов Aconitum (A. Barbatum Pers., A. soongaricum Stapf., A. monticola Steinb., A. karakolicum Rapaics.), относящихся к семейству Ranunculaceae, обладает анксиолитической активностью [8]. По сравнению с другими лекарственными препаратами этой группы (ксанакс, феназепам), имеющими побочные эффекты, зонгорин не вызывает серьезных последствий и может применяться при лечении тревожных состояний. В этом заключаются перспективы использования данного алкалоида в качестве основного действующего компонента для лекарственного препарата. Результаты его разработок пока неизвестны.

Седативное действие проявляет алкалоид гиндарин, содержащийся в корнях Stephania glabra (Roxb.) Miers, принадлежащей семейству Menispermaceae. В качестве лекарственного препарата используют его производное – гиндарина гидрохлорид. Помимо оказания седативного действия он снижает артериальное давление, вызывает миорелаксацию и в больших дозах способен выступать в роли транквилизатора. Для производства пероральных препаратов гиндарина используют различные вспомогательные вещества [9]. Это необходимо для того, чтобы препарат более длительное время сохранял свою фармакологическую активность и не подвергался каким-либо химическим изменениям.

Растения семейства Fabaceae – Thermopsis lanceolata R.Br. и Cytisus ruthenicus Fisch. ex Wol. – применяются в качестве лекарственного растительного сырья для получения таких препаратов, как цититон и табекс. Их активным компонентом является алкалоид цитизин, который обладает стимулирующей и антитабачной активностью. Показаниями к применению цититона выступают асфиксия, шоковые, коллаптоидные состояния и ослабление дыхательной и сердечно-сосудистой деятельности при различных интоксикациях химическими веществами. Табекс назначают как средство для лечения никотиновой зависимости. Помимо цитизина схожей активностью обладает алкалоид лобелин, извлекаемый из Lobelia inflata L. (семейство Campanulaceae), который входит в состав препаратов лобелина гидрохлорид и лобесил. Кроме того, производные цитизина способны оказывать другие фармакологические свойства, не характерные для самого алкалоида – гиполипидемические, противовоспалительные, холинотропные, гемостатические, антиаритмические [10].

В медицинской практике используют такое химическое соединение, как стрихнина нитрат. Это производное алкалоида растения семейства Loganiaceae – Strychnos nux-vomica L. Он оказывает стимулирующее влияние на спинной мозг, возбуждает дыхательные и сосудодвигательные центры, усиливает функцию анализаторов, т.е. обладает адаптогенной, общетонизирующей активностью. Данный препарат назначают внутрь или внутривенно (инъекции). Также существуют другие лекарственные формы – настойка и экстракт чилибухи сухой, применяемые внутрь. Но оказывать свое терапевтическое действие алкалоид стрихнин может только в небольших концентрациях. Превышение допустимых концентраций приводит к серьезному отравлению, способному вызвать гибель организма.

Алкалоид глауцин, содержащийся в Glaucium flavum Crantz. семейства Papaveraceae, обладает противокашлевым, бронхолитическим и антиоксидантным действием. Проведенные исследования доказывают, что производное этого алкалоида (изомер дес-глауцин) имеет более выраженное антиоксидантное действие, чем исходный природный компонент [11]. Данных о его препаратах нет. Но препараты самого алкалоида глауцина существуют – это глаувент и глауцина гидрохлорид. В комбинации с другими алкалоидами (эфедрин, который содержится в различных видах рода Ephedra семейства Ephedraceae) и прочими соединениями глауцин входит в состав бронхотона, бронхолитина и бронхоцина.

Заключение

Результаты, полученные в ходе исследования информационно-поисковых и библиотечных баз данных исследовательской литературы, показали, что алкалоиды способны оказывать множество различных фармакотерапевтических эффектов. Они могут влиять на различные системы органов и протекающие в человеческом организме процессы. Препараты алкалоидов оказывают действие на сердечно-сосудистую и центральную нервную системы, периферические нейромедиаторные процессы и афферентные нервные окончания. Вероятно, такое богатство терапевтических действий обусловлено сложным и разнообразным химическим строением данных биологически активных веществ. Кроме того, были рассмотрены основы производства лекарственных препаратов алкалоидов. Они имеют свои особенности в зависимости от того, на основе какого представителя хотят произвести/изготовить лекарственное средство. Проанализированные исследования и клинические испытания позволяют прийти к выводу, что ученым известно еще не так много об этой группе веществ. Обладая столь широким спектром терапевтического действия, алкалоиды способны стать действующими веществами лекарственных препаратов многих фармакологических групп. Таким образом, использование данных биологически активных веществ является перспективным в современной медицине.

Ядро изохинолина входит в состав изохинолиновых алкалоидов.

К лекарственным веществам изохинолинового ряда (табл. 11.8), производным бензил- изохинолина, относятся гидрохлорид опиумного алкалоида папаверина и его синтетический аналог — дротаверин (но-шпа):

1 - [(3,4-Диметоксифенил Метилі-6,7-диметоксиизохино- лин (в виде гидрохлорида)

C20H21NO4 НС1 375,71

Обладает спазмолитическим и гипотензивным действием. Применяется при спазмах гладких мышц органов брюшной полости (холециститах, колитах, спазмах мочевыводящих путей), бронхов (в сочетании с другими бронхолитическими средствами), спазмах периферических сосудов и сосудов головного мозга.

(Но-шпа — No-Spa) 1-[(3,4-Диэтоксифенил)мети- лен]-6,7-диэтокси-1,2,3,4-тет- рагидроизохинолин (в виде гидрохлорида)

* Л С в учебной программе отсутствует.

Фармакопейным препаратом папаверина является его соль — папаверина гидрохлорид. Дротаверин (но-шпа) — это 3,4-дигидропроизводное папаверина, обладающее более выраженным и более продолжительным миотропным эффектом.

Получение. Папаверин был выделен в конце XIX в. из млечного сока незрелых плодов опийного мака (Papaver somniferum), где его содержание составляет около 1 %. В настоящее время его получают исключительно синтетическим путем. Папаверин синтезируют, исходя из 1,2-диметоксибензола, который сначала хлорметилируют, а затем превращают в арилацетонитрил (замещением атома хлора на циангруппу):

При гидролизе арилацетонитрила получают арилуксусную кислоту, а при гидрировании — арилэтиламин.

При нагревании арилэтиламина и арилуксусной кислоты образуется амид, циклизация которого под действием хлороксида фосфора приводит к образованию дигидропапаверина:

Осуществляя каталитическое дегидрирование дигидропапаверина, получают папаверин:


Несмотря на то что синтез папаверина включает семь стадий, экономически такой способ получения оказался более эффективным, чем выделение папаверина из природного источника с низким содержанием (около 1 %) алкалоида.

Определение подлинности. Для подтверждения подлинности ЛС после осаждения основания папаверина раствором ацетата натрия определяют 7^ = 145 — 147 °С. В фильтрате подтверждают присутствие хлорид-ионов.

Реакции подлинности препарата — это прежде всего реакции окисления метоксильных групп. При действии концентрированной азотной кислоты наблюдают желтое окрашивание, переходящее в оранжевое при нагревании. Реакция с концентрированной серной кислотой приводит к образованию продуктов окисления фиолетового цвета. При обработке бромной водой образуется осадок желтого цвета. При действии на папаверина гидрохлорид раствора формальдегида в концентрированной серной кислоте (реактив Марки) окраска продукта изменяется из красной на желтую, а затем на ярко-оранжевую. Пикрат имеет Тш- 186 °С.

Количественное определение. Папаверина гидрохлорид определяют количественно методом кислотно-основного титрования в неводных средах. Широко применяется спектрофотометрический метод.

Наркотические анальгетики, включающие морфин и близкие к нему алкалоиды и синтетические соединения, также рассматривают как производные изохинолина (фенантренизохинолины):

R = Н — морфин R = СН3 — кодеин R = С2Н5 — этилморфин

Из приведенной структуры видно, что гидрированное производное изохинолина сконденсировано с фурановым и алкоксифенильным циклами.

Морфин и его производные проявляют основные свойства, поэтому образуют соли, применяемые как лекарственные средства: морфина гидрохлорид, кодеина фосфат (назначают детям старше 6 месяцев), этилморфина гидрохлорид (действие и применение близко к кодеину).

Диацетилированное производное морфина — героин — сильный наркотик с мощным эйфорическим действием. Его использование запрещено законодательно во всех странах.

(Morphini hydrochloridum) C17H19N03 HCI ЗН20 М = 375,85

Получение. Впервые морфин и кодеин были выделены из опиума (высушенного сока незрелых семян мака снотворного Papaver somniferum) в начале XX в.

Определение подлинности. Присутствие фенольного гидроксила в молекуле морфина позволяет использовать для его идентификации реакции:

с реактивом Марки (пурпурное окрашивание, быстро переходящее в сине-фиолетовое);

раствором хлорида железа (сине-фиолетовое окрашивание);

солями диазония в щелочной среде (образование азокрасителя красного цвета) (см. разд. 1).

Раствор морфина гидрохлорида может быть нейтрализован раствором аммиака. При этом в осадок выпадает морфин, который снова можно перевести в растворимую форму при добавлении избытка раствора щелочи с образованием фенолята:

При взаимодействии с молибдатом аммония в присутствии концентрированной серной кислоты наблюдается фиолетовое окрашивание, переходящее в синее, а затем в зеленое.

Содержание морфина гидрохлорида проводится кислотно-основным титрованием в неводных средах (см. разд. 1):

Применение. Морфин гидрохлорид как сильное болеутоляющее средство применяется в послеоперационном периоде, для купирования болевых приступов при тяжелых заболеваниях (злокачественные новообразования, инфаркт миокарда). Понижает возбудимость кашлевого центра. Вызывает побочный эффект, связанный с нарушением перистальтики кишечника (запоры). При повторном применении быстро развивается болезненное пристрастие (морфинизм). Возможность развития наркомании и угнетение дыхания — недостатки морфина.

Назначают под кожу по 1 мл 1 % раствора и внутрь по 0,01 — 0,02 г.

Производные пурина широко распространены в природе и играют важную роль в биологических процессах. К производным пурина относятся пуриновые алкалоиды, нуклеотиды, являющиеся структурными фрагментами нуклеиновых кислот, антибиотики (нуклеозидные антибиотики), витамины.

Пурин — гетероароматическая дициклическая конденсированная система, включающая ядро имидазола и пиримидина.

Пурин относится к ароматическим соединениям, имеющим плоский ст-скелет и сопряженную систему из 8я-электронов двойных связей и пару электронов атома азота, входящего в ядро имидазола. Для пурина характерна прототропная таутомерия:

По химическим свойствам пурин является амфолитом: образует соли с сильными кислотами и со щелочными металлами (по NH-группе имидазольного фрагмента).

ЛС — производные пурина обладают стимулирующим действием, противоопухолевой, противовирусной и противоаллергической активностями (табл. 11.9). Среди них большую группу составляют производные ксантина (2,6-пуриндиона):

Производные ксантина (N-метилзамещенные ксантины, 7Н-пурины) — это пуриновые алкалоиды: кофеин, кофеин бензоат натрия, теобромин, теофил- лин, производные теофиллина — дипрофиллин и ксантинола никотинат, эуфил- лин (аминофиллин).

В другую группу ЛС, производных пурина, можно объединить 9Н-пурины, в которых заместитель находится у атома азота 9N. Это нуклеозиды и нуклеотиды: рибоксин, АТФ и ее динатриевая соль (производные аденина). Кроме того, к группе ЛС, производных пурина, относят аллопурин, этимизол, фопу- рин, близкие по структуре к пурину (см. табл. 11.9).

Получение. Пуриновые алкалоиды получают из природного сырья или синтетически.

Кофеин содержится в листьях чая (2 %), зернах кофе (1 — 2 %), орехах колы; теофиллин — в листьях чая (1,5 —5 %); теобромин — в бобах какао (1,5 — 2 %). Основным источником получения природных алкалоидов являются отходы чайной промышленности.

Пуриновые основания синтезируют по следующей схеме. На первой стадии проводят конденсацию мочевины с простым эфиром 1,1-диола:

Применяется при инфекционных и других заболеваниях, которые сопровождаются угнетением функции ЦНС и сердечно-сосудистой системы, при отравлении наркотическими и другими ядами, угнетающими ЦНС, при спазмах головного мозга (при мигрени и др.), для повышения психической и физической работоспособности, для удаления сонливости.

h3c Jl ^ 3 ^ соош

Применение такое, же как, для кофеина.

Порошок и таблетки по 0,1 и 0,2 г (для взрослых) и по 0,075 г (для детей); 100 % и 20 % растворы в ампулах по 1 и 2 мл и в шприцах-тюбиках по 1 мл.

ЛС в учебной программе отсутствует.

Применяют при не резко выраженных спазмах сосудов головного мозга, при отеках, вследствие сердечной и почечной недостаточности.

Применяют в качестве бронхолитического средства или в качестве умеренно действующего кардиотонического и диуретического средства при застойных явлениях сердечного и почечного происхождения.

Порошок; свечи по 0,2 г (Suppositoria cum Theophyllino 0,2)

7-(2,3-Дигидроксипропил)-3,7- дигидро- 1,3-диметил-1 Н-пурин-2,6-дион

Близок по фармакологическому действию к теофилли- ну и эуфиллину, но менее токсичен.

Применяют в комплексной терапии ишемической болезни сердца, перенесенного инфаркта миокарда, мио- кардиодистрофии, нарушениях ритма, связанных с применением сердечных гликозидов. Назначают при заболеваниях печени (гепатит, цирроз) и для лечения уро- копропорфирии.

Таблетки, покрытые оболочкой (желтого цвета), по 0,2 г; 2 % раствор в ампулах по 10 мл.

НО-Р-ОН C,oHi4N5°7P II 327,1

1% раствор в ампулах для инъекций.

1,5-дигидро-4Н-пиразоло [3,4-d]mrpH- дин-4-он ОН

н C5H4N4O 136,07

Применяют для профилактики гиперурикемии при лучевой терапии и химиотерапии опухолей.

Таблетки по 0,1 г.

Практически нерастворим в воде, этаноле, эфире, трудно растворим в диметилсульфок- сиде, легко растворим в растворах гидроксидов щелочных металлов.

Определение подлинности, испытания на чистоту и количественное определение ЛС рассматриваемой группы базируются на химических свойствах соответствующих веществ.

Кислотно-основные свойства. В молекуле кофеина отсутствуют центры кислотности, атом N9 обуславливает слабые основные свойства кофеина (рКЛ = = 0,6). Кофеин растворим в минеральных кислотах, но устойчивых солей не образует. Как органическое основание взаимодействует с общеалкалоидными реактивами. Однако при добавлении 12 и К[13] осадок образуется только при подкислении; при добавлении реактива Майера (K[HgI3]) осадок не выпадает; при добавлении танина образуется нерастворимая соль белого цвета, которая растворяется в избытке реактива.

Теофиллин и теобромин являются амфотерными соединениями. Их центры кислотности представлены NH-группами, причем в теобромине это может быть и гидроксигруппа лактимной формы. Центром основности является пиридиновый атом азота N9. Основные свойства у препаратов выражены слабо. У тео- филлина кислотные свойства более выражены, чем у теобромина: теобромин имеет рКа = 9,9; теофиллин рА"а = 8,8. Эти различия используют для определения подлинности препаратов. Так, теобромин растворим в растворе NaOH, а теофиллин растворяется не только в растворе NaOH, но и в растворе аммиака NH3H20.

Вследствие таутомерных превращений при растворении теобромина в NaOH натриевые соли образуются по кислороду в положении С6.

Кислотные свойства ЛВ рассматриваемой группы используют как в синтезе, так и при определении подлинности ЛС. Например, при получении эуфил- лина теофиллин образует водорастворимые соли с органическим основанием (см. табл. 11.9).

Для идентификации ЛС используют реакции с ионами тяжелых металлов (Ag, Со, Си, Fe) с образованием нерастворимых солей. При проведении реакции ЛС растворяют в эквивалентном количестве 0,1М раствора NaOH и добавляют растворы солей. С солями меди образуются характерные синие осадки.

С ионом кобальта(И) теофиллин образует нерастворимые соли серо-голубого цвета:

Теобромин с ионом кобальта(П) дает нерастворимые соли розового цвета. При взаимодействии с нитратом серебра получают соли, нерастворимые в аммиаке и растворимые в азотной кислоте (поэтому необходимо добавление эквивалентного количества щелочи):

Приведенные схемы образования солей достаточно условны, так как состав и строение образующихся окрашенных соединений не изучен. При указанных испытаниях необходимо параллельно проводить опыт без добавления ЛВ. Это связано с тем, что в щелочном растворе катионы Си2+, Со2+ образуют окрашенные основные соли и гидроксиды.

Для определения подлинности кофеин-бензоата натрия используют реакцию бензоата натрия с хлоридом железа, в результате которой образуется осадок темно-бурого цвета:

3C6H6COONa + FeCl3 — Fe(C6H5COO)3i + 3NaCl

Окислительно-восстановительные свойства. Общегрупповой реакцией для обнаружения производных ксантина является мурексидная проба. Продукт окисления при взаимодействии с аммиаком образует аммониевую соль пурпуровой кислоты (пурпурат аммония), называемую мурексидом, темно-красного цвета. Калиевая соль пурпурной кислоты имеет сине-фиолетовую окраску.

Окисление теофиллина проводят концентрированным пероксидом водорода в расторе НС1. Далее выпаривают (8 %) досуха на водяной бане добавляют 1 — 2 капли раствора аммиака. На первой стадии происходит расщепление теофиллина до пиримидинопроизводных: 1,3-диметилаллокеана, 1,3-диметил-5- аминобарбитуровой кислоты:

Образовавшиеся продукты конденсируются друг с другом с образованием мезомерных анионов пурпурной кислоты темно-красного цвета:

Образование азокрасителей. Теофиллин при нагревании с 30% раствором NaOH в тигле образует теофиллидин. При добавлении соли диазония проходит реакция азосочетания, продуктом которой является красный азокраситель:

Частные реакции. Для определения подлинности теофиллина проводят реакцию с 2,6-дихлорхинонхлоримидом при pH 8,8 (боратный буфер):

Подлинность эуфиллина определяют в реакции с разбавленным раствором меди сульфата по образованию комплексной соли темно-фиолетового окрашивания:

Подлинность ксантинола никотината определяют по характерному максимуму поглощения УФ-спектра. Примесь никотиновой кислоты определяется методом тонкослойной хороматографии.

Количественное определение. Метод кислотно-основного титрования в неводном растворителе (ДМФА). Титрантом является спиртовый или спиртобензольный раствор NaOH или CH3ONa. Л В образуют соответствующие натриевые соли.

Аргентометрический метод. Теофиллин и теобромин растворяют в кипящей воде, добавляют избыток титранта — раствора серебра нитрата. Образующаяся соль растворима в азотной кислоте, которая выделяется в ходе реакции. Азотную кислоту титруют раствором щелочи. Индикатор — феноловый красный.

Осадок серебряной соли отфильтровывают и в аликвоте фильтрата определяют избыток AgN03:

AgN03 + NH4NCS — AgNCSi + NH4N03

Далее избыток роданистого аммония оттитровывают раствором железо-аммонийных квасцов:

6NH4SCN + FeNH4(S04)2 — 2(NH4)2S04 + (NH4)3[Fe(SCN)6]

Комплекс красного цвета

Метод йодометрии используют для определения кофеина. Растворенный в воде кофеин-бензоат натрия титруют 0,1 моль/л раствором йода. Йодид кофеина осаждают, осадок отделяют фильтрованием, в аликвотной части фильтрата определяют избыток титранта с помощью 0,1 моль/л раствора тиосульфата натрия, используя крахмал в качестве индикатора:

I2 + 2Na2S203 —► 2NaI + Na2S406

Метод нейтрализации в водной среде. Метод используется для определения бензоата натрия в кофеин-бензоате натрия. Нейтрализацию бензоата натрия проводят 0,5М раствором соляной кислоты в присутствии смешанного индикатора (раствора метилового оранжевого и метиленового синего в соотношении 1:1):

Для извлечения бензойной кислоты, образующейся в ходе реакции, используют эфир.

Метод кислотно-основного титрования применяют также для определения этилендиамина в эуфиллине, используя в качестве титранта 0,1М раствор соляной кислоты, а в качестве индикатора — метиловый оранжевый:


CH2-NH31 I ♦ 2СГ СН2—NH3

Широкое применение в медицине производных изохинолина связа­но с изучением алкалоидов мака снотворного. В млечном соке зеленых коробочек мака содержится около 25 алкалоидов: морфин, кодеин, тебаин, наркотин, папаверин и др. Алкалоиды группы изохинолина (и лекарственные вещества, созданные на их основе) относятся главным образом к производным бензилизохинолина, морфинана и апорфина. Морфинан и апорфин относятся к группе фенантренизохинолина:


Производные бензилизохинолина

К данной группе относятся папаверина гидрохлорид и дротаве­рина гидрохлорид (являющийся производным 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина) (табл. 61).


Папаверина гидрохлорид — соль слабого азотистого основания, не растворимого в уксусной кислоте. Поэтому при добавлении к раствору препарата раствора ацетата натрия выделяется осадок ос­нования. Это испытание позволяет отличить папаверина гидрохло­рид от солей более сильных оснований.

Папаверин взаимодействует с общеалкалоидными осадительны­ми реактивами.

Восстановительные свойства папаверина гидрохлорида объясня­ются наличием в структуре 2 ароматических фрагментов, связанных метиленовой группой, а также 4 метоксидных групп. Лекар­ственное вещество легко окислятся на свету и в присутствии при­меси ионов тяжелых металлов. Первыми продуктами окисления яв­ляются спирт папаверинол и кетон папаверальдин (окисление происходит по метиленовому фрагменту).

При добавлении к папаверину гидрохлориду сильных окислите­лей и последующем нагревании образуются различно окрашенные продукты. Так, взаимодействие с кислотой азотной концентриро­ванной приводит к появлению желтого окрашивания, переходяще­го в оранжево-красное при нагревании. Нагревание с концентри­рованной Н2SО4 приводит к образованию продукта, окрашенного в фиолетовый цвет:


Известны и другие реакции окисления папаверина. При взаимо­действии с реактивом Марки возникает желтое окрашивание, перехо­дящее в оранжевое. Дальнейшее добавление бромной воды и раство­ра аммиака приводит к образованию грязно-фиолетового осадка, растворяющегося в этаноле с образованием раствора, окрашенного в фиолетовый или красно-фиолетовый цвет (реакция О.Н. Соболе­вой).

Одной из наиболее известных реакций на папаверин, включен­ной в некоторые национальные фармакопеи, является каролиоевая проба: к порошку папаверина гидрохлорида добавляют кон­центрированную Н2SО4, уксусный ангидрид и нагревают. Возникает ярко-желтое окрашивание с зеленой флюоресценцией:


Количественное определение папаверина гидрохлорида прово­дят в среде уксусного ангидрида и муравьиной кислоты; титрант – 0,1 М раствор кислоты хлорной.

Дротаверина гидрохлорид является синтетическим спазмолити­ком, близким по химическому строению к папаверину, но с более выраженными спазмолитическими свойствами. Молекулу дротаве­рина можно рассматривать как продукт конденсации 6,7-диэтокситетрагидроизохинолина и 3,4-диэтоксибензальдегида. Пре­парат имеет характерный спектр поглощения в УФ-области.

Дротаверин проявляет более выраженные основные свойства, чем папаверин, поэтому для выделения основания из раствора пре­парата следует добавить раствор щелочи.

Как и папаверин, дротаверин обладает выраженными восстанови­тельными свойствами. При добавлении к навеске препарата кон­центрированной Н2SО4 с дальнейшим добавлением капли разве­денной азотной кислоты возникает темно-коричневое окрашивание.

Количественное определение дротаверина гидрохлорида прово­дят так же, как и папаверина гидрохлорида.

Производные фенантренизохинолина

Большинство лекарственных веществ этой группы относится к подгруппе морфинана (табл. 62). К подгруппе апорфина относится апоморфина гидрохлорид.



Производные морфинана

Морфинан является частично гидрированным октагидрофенан­тренизохинолином. Сочетание циклов А,В,С образует частично гидрированный фенантрен; С,D — гидрированный изохинолин; цикл D – пиперидин.

У морфина появляется еще один цикл, образованный эпоксиг­руппой и соседними атомами углерода. Наличие 5 асимметричес­ких атомов углерода (5,6,9,13,14) придает соединению оптическую активность.

Кислотно-основные свойства морфина объясняются наличием третичного атома азота (центр основности) и фенольного гидро­ксила (центр кислотности). Основные свойства морфина выраже­ны слабее, чем у аммиака, а кислотные – несколько сильнее, чем у фенола.

ГФ регламентирует как одно из испытаний подлинности мор­фина гидрохлорида взаимодействие его раствора с раствором ам­миака (выпадает белый осадок основания). Дальнейшее прибавле­ние раствора натрия гидроксида приводит к растворению осадка (образование фенолята).

Как и соли других оснований, морфина гидрохлорид взаимодей­ствует с общеалкалоидными осадительными реактивами.

Выраженные восстановительные свойства обусловлены принад­лежностью морфина к частично гидрированной системе фенантре­на, а также наличием фенольного гидроксила и вторичной спирто­вой группы.

Растворы морфина гидрохлорида очень легко окисляются, осо­бенно на свету и в щелочной среде. Наибольшая устойчивость ра­створов препарата наблюдается при pH 2,5.

При свободном окислении морфина гидрохлорида образуются дегидродиморфин (псевдоморфин) и N-оксид морфина в соотно­шении 9:1.


Взаимодействие морфина гидрохлорида и других препаратов груп­пы морфинана с сильными окислителями приводит к образованию различно окрашенных продуктов окисления.

ГФ в качестве испытаний подлинности морфина гидрохлорида приводит реакции препарата с реактивом Марки и с раствором молибдата аммония в концентрированной Н2SО4 (реактив Фреде). При взаимодействии морфина с реактивом Марки образуется пур­пурное окрашивание, переходящее в фиолетовое:


В результате взаимодействия препарата с реактивом Фреде по­является фиолетовое окрашивание, переходящее в синее и (при стоянии) в зеленое.

Известны и другие (неофицинальные) реакции морфина гидро­хлорида с различными окислителями. Так. при взаимодействии е реактивом Эрдмана (смесь концентрированных серной и азотной кислот) образуется продукт красного цвета:


Окисление морфина реактивом Манделина (раствор ванадата аммония в концентрированной Н2SО4) приводит к образованию продукта фиолетового цвета.

Окисление морфина раствори йода (реакция Пеллагри) прохо­дит в 2 стадии. На 1-й морфин переводят в апоморфин нагревани­ем с концентрированной Н2SО4. Затем кислоту нейтрализуют и до­бавляют раствор йода и натрия гидрокарбонат. В результате образуется мезомерно стабилизированный красного цвета о-хинон:


Реакция морфина с кислотой азотной концентрированной приво­дит к образованию оранжево-красного внутримолекулярного хелата:


При добавлении к раствору препарата раствора калия гексациа­ноферрата (III) образуются псевдоморфин и калия гексацианофер­рат (II):


Дальнейшее прибавление раствора железа (III) хлорида приво­дит к образованию берлинской лазури синего цвета:


Известны реакции морфина гидрохлорида и другими окислите­лями.

Наличием в молекуле морфина фенольного и вторичного спир­тового гидроксилов обусловлены характерные для этих функцио­нальных групп реакции. Так, при взаимодействии раствора препа­рата с раствором железа (III) хлорида появляется сине-фиолетовое окрашивание (образование комплексного соединения по феноль­ному гидроксилу), быстро исчезающее из-за окисления морфина реактивом.

Как и другие фенолы, морфин вступает в SE-реакции (гало­генирование, азосочетание с солями диазония и др.).

Возможно окисление вторичного спиртового гидроксила до ке­тона с последующим образованием оксимов, гидразонов, семикар­базонов.

Морфин легко этерифипируется и по фенольному, и по вторич­ному спиртовому гидроксилам.

ГФ регламентирует также определение величины удельного вращения морфина гидрохлорида.

Количественное определение морфина гидрохлорида проводят методом кислотно-основного титрования в среде ледяной уксусной кислоты с добавлением ртути (II) ацетата.

Содержание кодеина в опии невелико, поэтому препарат полу­чают полусинтетически — метилированием морфина. Особеннос­тью кодеина, отличающей его от других алакалоидов и синтетичес­ких оснований, является растворимость в воде, с чем связаны выраженные основные свойства препарата.

Структурным сходством кодеина с морфином можно объяснить взаимодействие препаратов с одинаковыми окислителями. Но раз­личие в окрашивании получающихся продуктов реакций позволяет различать эти препараты.

Реакция кодеина с реактивом Марки приводит к образованию сине-фиолетового окрашивания, усиливающегося при стоянии.

С концентрированной Н,SО4 в присутствия железа (III) хлорида как катализатора получается продукт синего цвета, переходящий после добавления небольшого количества разведенной азотной кис­лоты в красный.

При реакции кодеина с концентрированной азотной кислотой возникает оранжевое окрашивание, переходящее в желтое.

С реактивом Фреде кодеин реагирует с образованием фиолето­вого окрашивания, а с реактивом Эрдмана — красного.

Как и морфин, кодеин легко этерифииируется по вторичному спиртовому гидроксилу.

Специфической примесью в кодеине (по ГФ – до 0,0001 %) яв­ляется морфин. Его примесь определяется в определенной навеске кодеина по реакции с раствором натрия нитрита в кислой среде и при последующем добавлении раствора аммиака. Интенсивность возникшего при реакции окрашивания сравнивают с окрашива­нием эталонного раствора морфина после взаимодействия с теми же реактивами:


Кодеин, являющийся метиловым эфиром морфина по феноль­ному гидроксилу, в реакцию с натрия нитритом не вступает.

Количественное определение кодеина — ацидиметрия. Кодеин отличается от многих алкалоидов и синтетических оснований не только растворимостью в воде, но и силой основности. Значение pH водного раствора препарата находится в пределах 9,0, Это по­зволяет определять количественно кодеин методом кислотно-ос­новного титрования в водной среде. Титрант — 0,1 М раствор кис­лоты хлороводородной, индикатор — метиловый красный.

Кодеина фосфат количественно определяют методом кислотно­основного титрования в неводной среде (растворитель – кислота уксусная ледяная; титрант — 0,1 М кислоты хлорной).

Этилморфина гидрохлорид анализируется в тех же условиях, что и морфина гидрохлорид и кодеин. При взаимодействии препарата с концентрированной Н2SО4 в присутствии железа (III) хлорида как катализатора возникает зеленое окрашивание, переходящее в фио­летово-синее, а при добавлении 1 капли кислоты азотной разве­денной — в красное.

Синтетические аналоги морфина по фармакологическому действию

С учетом степени социального зла, связанного с опиоидными анальгетиками, во многих лабораториях мира проводится большая работа по созданию синтетических аналогов морфина по фармако­логическому действию. Одним из первых в этом ряду был синтези­рован промедол, а сравнительно недавно – трамал:


Сравнение приведенных структур показывает сходство хими­ческого строения промедола и трамала с таковым предшественника – морфина, хотя трамал не является даже гетероциклическим соединением.

Следует, однако, отметить, что промедол и трамал действуют, по-видимому, на те же центры коры головного мозга, что и морфин. Поэтому их длительное применение также вызывает привыкание.

Производные апорфина


Апоморфин следует рассматривать как продукт промежуточного окисления морфина, с учетом внешнего вида и химических свойств препарата. Апоморфина гидрохлорид неустойчив при хранении, осо­бенно на свету, и легко окисляется как в нейтральной, так и в кислой и щелочной среде.

Окисление в кислой и нейтральной среде (pH 2—7) приводит к образованию дикетона (реакция Пеллагри — см. выше), а в щелоч­ной – к ортохинону (10%) и хиноидному аниону (70%):


Подлинность апоморфина гидрохлорида определяют взаи­модействием препарата с азотной кислотой (см. Химизм нитрова­ния морфина) и реакцией Пеллагри.

Другие реакции апоморфина связаны с его амфотерным харак­тером и наличием в его молекуле 2 фенольных гидроксилов.

Количественное определение апоморфина гидрохлорида — кис­лотно-основное титрование в неводной среде

Алкалоиды этой группы широко распространены в природе и характерны для растений семейств маковых (Papaveraceae), барбарисовых (Berberidaceae), дымянковых (Fumariaceae), кактусовых (Cactaceae), маревых (Amaryllidaceae), мареновых (Rubiaceae).

Алкалоиды изохинолинового ряда характеризуются большим структурным разнообразием и широким фармакологическим спектром.

Папаверин. Наряду с другими алкалоидами содержится в млечном соке коробочек мака снотворного (Papaver somniferum L.), семейства Papaveraceae. В изохинолиновом ядре в положениях 6,7, а также в бензильном остатке содержаться метоксигруппы. При сплавлении папаверина с щёлочью образуются два продукта – 6,7-диметоксиизохинолин и гомовератрол (3,4-диметокситолуол):

Папаверин характеризуется спазмолитическим действием. Аналогом по действию является лекарственный препарат НО-ШПА, который получают синтетически:

Алкалоиды группы изохинолинфенантрена

Кроме рассмотренного выше папаверина в маке снотворном содержатся и ряд других алкалоидов, относящихся к производным изохинолинфенантрена, которые иначе называют морфинановыми:

Содержание суммы алкалоидов в млечном соке коробочек в период так называемой опийной зрелости достигает 3,0%.

Опием называют высохший на воздухе млечный сок несозревших плодов мака снотворного. Из опия выделено более 20 алкалоидов изохинолинового ряда. Содержание морфина в пересчёте на абсолютно сухую массу опия составляет 12-16%, 0,5-1,5% папаверина, 1-3% кодеина.

Из представленных структур видно, что в молекуле морфина содержатся две гидроксигруппы, одна из которых является фенольной (связана с ароматическим ядром), а вторая – вторичной спиртовой.

Третичный азот обусловливает основные свойства, а фенольный гидроксил – слабые кислотные: морфин растворяется в водных растворах щелочей с образованием фенолятов. Наличие фенольного гидроксила позволяет проводить реакцию азосочетания и этерификации. С хлоридом железа (III) раствор морфина приобретает синее окрашивание.

Морфин характеризуется обезболивающим действием, сочетающимся с наркотическим эффектом. Вызывает привыкание (наркозависимость).

Кодеин представляет собой метиловый эфир морфина по фенольному гидроксилу.

В отличие от морфина кодеин характеризуется только основными свойствами. В связи с тем, что фенольный гидроксил метилирован, кодеин не даёт характерного окрашивания с хлоридом железа (III).

Является весьма эффективным противокашлевым средством, но, к сожалению, вызывает болезненное привыкание.

Алкалоиды группы тропана

Тропан представляет собой бициклическую систему, в которой имеется общий для двух циклов гетероатом азота. Алкалоиды данной группы являются производными вторичного спирта тропина или же гидроксикислоты экгонина:

Атропин – алкалоид, содержащийся в красавке (белладонне) обыкновенной – Atropa belladonna L. Представляет собой сложный эфир спирта – тропина и (±) троповой кислоты (α-фенил-β-гидроксипропионовой кислоты). В виде атропина сульфата используется в качестве блокатора м-холинорецепторов. В глазной практике применяют для расширения зрачка с диагностической целью. Атропин оптически неактивен, поскольку представляет собой рацемическую смесь право- и левовращающего изомеров. Левовращающий изомер называется гиосциамином. Он содержится не только в красавке, но и в белене (Hyoscyamus niger L.), дурмане (Dautra stramonium L.), скополии (Scopolia carniolica Jacg).

Кокаин – алкалоид, содержащийся в кокаиновом кусте – Erythroxylon coca Lam. Всё растение содержит алкалоиды, но в наибольшем количестве (до 1,5%) они накапливаются в листьях. Доминирующим среди них алкалоидом является кокаин, представляющий собой дважды сложный эфир (по карбоксилу экгонина – метиловый эфир; по вторичному спиртовому гидроксилу – эфир бензойной кислоты).

Обладает сильным местнообезболивающим действием. Неоднократное применение вызывает привыкание и развитие устойчивой наркозависимости.

Синтетическим аналогом по действию является новокаин, который не обладает наркотическим действием.

Алкалоиды группы пурина

Структурную основу алкалоидов данной группы составляет пурин (подробно см. разд. 25.6.5). Сюда относятся метилированные ксантины – теофиллин, теобромин и кофеин.

Общей реакцией для испытания подлинности препаратов пуриновых алкалоидов является мурексидная проба. Она основана на разрушении молекулы пурина при нагревании с окислителем (пероксидом водорода, бромной водой, азотной кислотой и т.д.) до образования смеси метилированных производных аллоксана и его изомера диалуровой кислоты. Взаимодействуя между собой, они образуют метилированные производные аллоксантина, которые под действием избытка раствора аммиака приобретают пурпурно-красное окрашивание. Окраска обусловлена образованием аммонийной соли тетраметилпурпуровой кислоты.

Вопросы для самоподготовки

    1. При нагревании кокаина с разбавленным раствором серной кислоты реакционная смесь приобретает характерный запах метилбензоата. Объясните этот факт и подтвердите уравнениями реакций.
    2. Приведите схему образования кодеина гидрохлорида из морфина. Укажите общие и отличительные реакции для морфина и кодеина, объясните причину различия свойств.
    3. Объясните, почему никотин и хинин является двухкислотными основаниями. Обоснуйте разницу в основных свойствах гетероатомов азота. Приведите уравнения реакций этих алкалоидов с эквимолекулярным количеством соляной кислоты и её избытком.
    4. Проанализировав строение морфина, объясните почему он реагирует со щелочами, кислотами, а также может использоваться как азосоставляющая в реакциях азосочетания. Ответ подтвердите уравнениями реакций.
    5. Проанализировав строение теофиллина, теобромина и кофеина, объясните для каких из этих соединений возможна а) лактим-лактамная таутомерия б) прототропная изомеризация. Приведите схемы таутомерных превращений..
    6. Запишите уравнениями реакций схему превращений, назовите конечный продукт, объясните, будет ли он обладать оптической активностью:

    * Их называют соединениями жирного ряда.

    * Остаток углеводорода, содержащий неспаренный электрон, называют углеводородным радикалом.

    * ИЮПАК (I.U.P.A.C) – Международный союз теоретической и прикладной химии.

    * В реальных названиях перед этими окончаниями указывается природа катиона (аммонио, аммоний, оксонио, оксоний).

    ** Здесь и далее атомы углерода, заключённые в квадратную скобку, включаются в название исходного соединения (включаются в углеродный скелет), но не входят в суффикс или префикс (т.е. не включаются в характеристическую группу).

    * Элементы перечисляются в порядке убывания старшинства.

    * Автором сознательно опущены сведения, касающиеся форм атомных орбиталей и физического смысла квантовых чисел, поскольку данный материал изучается в курсе общей химии

    * Оба метода в данном контексте приведены очень кратко. Подробно см. Минкин В.И., Симкин Б.Я, Миняев В.М. Теория строения молекул. Ростов-на-Дону, Феникс, 1997.

    О.А. Реутов, А.Л. Курц, К.П. Бутин. Органическая химия, Часть I, Москва, БИНОМ, 2005.

    * Данный раздел излагается в краткой форме, поскольку в курсе общей химии эта тема изучалась подробно.

    * Экспериментально оптическую активность определяют с помощью поляриметра, что подробно изучается в курсе физики.

    * О конформации циклических соединений см. Циклоалканы (глава 9)

    * Номенклатура алканов подробно изложена в главе 1

    * В изучении цепных химических реакций важнейший вклад внес акад. Н.Н. Семенов, чьи труды были отмечены Нобелевской премией

    * Данный тип реакций впервые описан О. Дильсом и К. Альдером, поэтому реакцию принято называть реакцией Дильса-Альдера.

    * Торсионный угол связи – двугранный угол между плоскостями A-X-Y и X-Y-B в группировке атомов А-X-Y-B.

    * Под окислением органических молекул подразумевают процессы, которые способствуют обеднению исходного вещества водородом или обогащению его кислородом.

    * Сам фенол – С6Н5ОН умеренно растворим в воде: при 15 о максимальная концентрация раствора ≈8%.

    * В некоторых случаях к серасодержащим органическим соединениям относят и те вещества, в молекулах которых атомы углерода и серы связаны через атомы О, N и др. (например, сульфаты органические).

    * Альдоли – это общее название гидроксиальдегидов; простейший из них, полученный из ацетальдегида, был назван альдолем.

    * Примечание. В данной главе изучается материал, касающийся аминокарбоновых кислот, для которых укоренившееся название аминокислота ассоциируется с их участием в построении белков и пептидов.

    В органической химии аминокислоты подразделяют в зависимости от природы кислотной функции: аминокарбоновые, аминосульфоновые –H­2N–(CH2)SO3H; аминофосфоновые – H2N–CH[P(O)(OH)2]2 и аминоарсиновые – H2N–C6H4–AsO3H2.

    * Механизм данной реакции экспериментально установлен акад. М.М. Шемякиным с сотр.

    * Структурные формулы перечисленных гексоз см. табл. 22.1

    * К стероидам относятся также яды некоторых животных – жаб, змей и т.д.

    * Гормоны ( греч. hormáõ – возбуждаю, привожу в движение), биологически активные соединения, вырабатываемые специализированными клетками или органами и оказывающими целенаправленное влияние на деятельность других органов и тканей.

    * Полученные таким образом значения отрицательных зарядов принято называть π-балансом.

    Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.


    Организация стока поверхностных вод: Наибольшее количество влаги на земном шаре испаряется с поверхности морей и океанов (88‰).


    Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ - конструкции, предназначен­ные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.


    Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого.

    Читайте также: