Синдром герстманна штреусслера шейнкера кратко
Обновлено: 04.07.2024
ВОЗМОЖНАЯ РОЛЬ ПРОЛИФЕРАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ ГЛИИ В ПОВРЕЖДЕНИИ И ГИБЕЛИ НЕЙРОНОВ В ПРОЦЕССЕ СТАРЕНИЯ
В. А. Зуев 1 , И. В. Викторов 2 , Н. П. Бородина 1 , Н. Г. Игнатова 1 , С. И. Быковская 1 , А. С. Халанский 3
1НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи РАМН, Москва ^Институт мозга РАМН, 3 ЭНИИ морфологии человека РАМН, Москва
Конверсия РгР с в PrP Sc представляет собой посттрансляционный процесс, включающий глубокие конформационные изменения, которые и являются фундаментальным событием, лежащим в основе размножения инфекционных прионов. В этом случае речь идет об изменении третичной или даже четвертичной структуры исходного клеточного белка РгР с . Таким образом, процесс накопления инфекционного прионного белка происходит не в результате синтеза в зараженном организме новых молекул PrP Sc , а вследствие конформационных изменений уже синтезированных нормальных молекул РгР с под влиянием молекул инфекционного прионного белка PrP Sc [1].
Все без исключения прионные болезни человека и животных отличаются характерными патогистологическими изменениями, затрагивающими лишь головной, а иногда и спинной мозг. Они проявляются в выпадении нейронов, формировании губкообразного состояния в белом и/или сером веществе головного, а иногда и спинного мозга, с образованием амилоидных бляшек и глиозом. При различных прионных заболеваниях соотношение этих признаков подвержено заметным колебаниям. Так, например, при БКЯ амилоидные бляшки встречаются в 9 % случаев, а при куру они наблюдаются в 70 %. Однако такой признак, как глиоз отмечается всеми авторами практически постоянно во всех случаях заболеваний и даже при ССБ, при которой порой бывает нелегко обнаружить признаки спонгиоза, но при микроскопическом исследовании медиодорзального и передневентрального ядер таламуса на первый план всегда выступают потеря нейронов и астроглиоз [ 6, 7].
На протяжении многих лет изучения повреждений центральной нервной системы (ЦНС) при прионных болезнях интерес исследователей, как правило, сосредоточивался вокруг таких вопросов, как природа и химизм бляшек, их топография, равно как и топография формирования участков спонгиоза, механизм гибели нейронов, связь характера и особенностей повреждения в ЦНС с характером мутационных изменений в гене PRNP . Вместе с тем, казалось само собой разумеющимся, что последовательность патогистологических изменений в мозговой ткани должна подчиняться общебиологической логике, когда наблюдаемый процесс выпадения нейронов рассматривается в качестве изначального признака проявления патологии, вслед за которым начинается формирование спонгиоза и отложение амилоида. Замыкать все эти события должна реакция глиозной ткани, как бы призванная замещать дефекты, возникающие в результате все увеличивающейся гибели нейронов [8].
Однако в последние годы наметился определенный интерес к роли глии в этом многоэтапном процессе повреждения клеток ЦНС под действием инфекционного и не только инфекционного белка. Так, начиная с конца 80-х гг. нашего столетия иммуноцитохимическими и ультраструктурными исследованиями было показано, что элементы глии оказываются вовлеченными в процесс фагоцитоза амилоидных фибрилл при болезни Альцгеймера (БА) [9,10], с одной стороны, а с другой — они способны принимать непосредственное участие в формировании амилоидных фибрилл при экспериментальной БКЯ и при БА [11, 12]. Позднее эти данные были подтверждены, когда обнаружилась активированная микроглия при экспериментальной скрепи у мышей, участвующая в процессе отложения амилоида [13]. Тогда же в лаборатории К. Гайдушека была экспериментально продемонстрирована вариабельная, но важная роль микроглии в процессе образования амилоидных бляшек при прионных болезнях и высказано мнение, что наблюдаемая вариабельность отражает специфическую связь ее с данной нозологической формой и реализуется на уровне синтеза и-РНК для белка-предшественника скрепиассоциированного амилоида [14].
Недавно эти исследования получили неожиданное продолжение в ряде работ, посвященных изучению механизмов смерти нейронов. Прежде всего было показано, что синтетический пептид 106-126, гомологичный по своим последовательностям амилоидному белку, выделенному из мозговой ткани пациента, погибшего от синдрома Герстманна-Штреусслера-Шейнкера (СГШШ), при внесении в культуру нейронов и астроцитов вызывает гибель первых по типу апоптоза и выраженную пролиферацию и гипертрофию — вторых [15]. Более того, указанный выше пептид 106-126, как оказалось, способствует формированию амилоидных фибрилл в условиях in vitro и является токсичным для культуры нейронов только при условии одновременного присутствия микроглии, которая отвечает на присутствие пептида 106-126 повышением в ней содержания окислительных радикалов [16].
Прямой анализ последовательности событий в мозге при скрепи у мышей показал, что активация глии и последующая иммунореактивность цитокинов в ходе развития болезни наступает значительно раньше, чем развитие спонгиоза. Начало продукции цитокинов, активированной глией, предшествует процессу апоптоза нейронов [17]. Сходные события были описаны несколько ранее при БА, когда было выявлено иммуноареактивное воздействие глии на такие цитокины, как ИЛ-1, ИЛ-6 и связанный с ними процесс накопления амилоидных бляшек [18]. Поэтому высказывается предположение о том, что при скрепи, равно как и при БА, процесс выпадения нейронов опосредован продуктами активации глии [19, 20].
Наконец, еще один довольно своеобразный подход также подтверждал важную роль глии в прионной патологии. Так, R . Demaimay и соавт. [21], обрабатывая зараженных скрепи мышей амфотерицином В или его менее токсичным дериватом, показали, что увеличение продолжительности жизни животных под действием препаратов сопровождалось замедлением отложения в мозговой ткани PrP s c , что сочеталось со снижением гиперэкспрессии специфического для астроцитов кислого глиального фибриллярного белка.
Почти 30 лет назад начало формироваться мнение о весьма выраженном сходстве мозговых нарушений в процессе старения с мозговыми изменениями при ТГЭ. И главной отправной точкой при этом оказались уже упомянутые выше патоморфологические находки при ТГЭ. Строгое единообразие этих изменений, наблюдаемых, например, в организме зараженных скрепи мышей, не могло не обратить внимания исследователей на их поразительное сходство с патогистологическими изменениями в организме стареющих мышей. Между тем, еще в 1970 г. было установлено, что в организме стареющих мышей ткань мозга характеризуется гибелью нервных клеток, разрастанием глии и формированием амилоидных бляшек. Вскоре подобные же изменения были описаны и в ткани мозга старых собак, и обезьян [22]. С течением времени изменения в тканях мозга, напоминающие черты патогистологии при куру, БКЯ, СГШШ, были выявлены в мозге людей, страдающих БА, старческим слабоумием и даже у внешне здоровых пожилых людей [23, 24].
Не вдаваясь в анализ уже достаточно многочисленной литературы, заметим лишь, что сходство в картине повреждений мозга при старении и при прионных болезнях дает основание предполагать важную роль элементов глии в первом случае, как это все более убедительно демонстрируется во втором. Тем более, что ген, кодирующий синтез предшественника амилоида при БА, естественном старении и болезни Дауна, является единственным, детерминирующим синтез этого соединения и он, как и прионный ген, высоко консервативен и каптирован [25].
Именно поэтому нами высказывается предположение о возможном накоплении в мозговой ткани стареющих млекопитающих, включая и человека, какого-то фактора (или факторов), активно стимулирующего пролиферацию глии, что может послужить существенным элементом в генезе морфологических изменений, включая нарушение трофики нейронов, которое, в свою очередь, может послужить причиной их гибели и в конечном счете причиной гибели мозга в целом.
Приступая к экспериментальной проверке высказанного предположения, мы на первом этапе исследований поставили целью проанализировать в условиях клеточных культур возможность накопления в стареющем мозге млекопитающих фактора, способного стимулировать пролиферацию глии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Культура первично-трипсинизированных глиальных клеток. Измельченный головной мозг 3-5-дневных мышей линии C 57 BL /6 помещали в 0,25 % раствор трипсина при 37°С на 10 минут, после чего клетки осаждали центрифугированием, трижды отмывали в среде Игла Д-МЕМ, а затем пипетировали в ростовой среде следующего состава: среда Игла Д-МЕМ+глютамин (3 %)+ эмбриональная телячья сыворотка (10 %)+ + HEPES (1 %)+ антибиотики.
10-дневный монослой глиальных клеток перевивали по общепринятой методике с помощью 0,2 % раствора версена. Исходная концентрация клеток в суспензии составляла 200 тыс./мл. Диссоциированные глиальные клетки культивировали в пробирках Лейтона на покровных стеклах в той же среде с добавлением стерильного экстракта мозга мышей. Снятие клеток со стекол осуществляли с помощью 0,2 % раствора версена и их количество подсчитывали в камере Горяева.
Перевиваемые линии клеток. Использовали линии ЭПНТ-5 (эпендимобластома мыши) и НГУК-2 (невринома Гассерова узла крысы), любезно предоставленные А. С. Халанским (НИИ морфологии человека РАМН). Клетки культивировали в ростовой среде вышеописанного состава по общепринятой методике.
Приготовление мозговых экстрактов. 25 % экстракты мозга мышей получали путем растирания мозговой ткани мышей с электрокорундом в фарфоровой ступке в присутствии 3 частей ростовой среды (см. выше). Суспензию осветляли центрифугированием при 3 тыс. об./мин в течение 10 минут. Над осадочную жидкость пропускали через фильтры Millipor (0,45 мк). В опытах использовали экстракты, полученные из мозговой ткани 2-месячных (молодой мозг) и 1 5-го-довалых (старый мозг) мышей.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В первой серии опытов испытывали стимулирующий эффект предварительно разведенных до 1:50 мозговых экстрактов, полученных от мышей разного возраста, на пролиферацию первично-трипсинизированных глиальных клеток Для этого весь пул пробирок с культурами делили на три части, первая из которых служила контролем, во вторую часть пробирок добавляли экстракт молодого мозга и в третью — экстракт старого мозга (табл. 1).
Таблица 1. Стимуляция пролиферации первично-трипсинизированных глиальных клеток мозга мышей мозговыми экстрактами мышей различного возраста
Синдром (болезнь) Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, или синдром ГШШ – нейродегенеративное прионное заболевание. За этим исчерпывающим и сугубо специальным определением скрывается тяжелая, редкая, в некоторых отношениях уникальная патология, и хотя бы поэтому каждое слово заслуживает более подробного рассмотрения.
Прионные же заболевания, или спонгиоформные (губчатые) энцефалопатии – совершенно особый вид нейродегенерации, причиной которого является недавно открытые (1982) белки-прионы, до сих пор остающиеся предметом интенсивных научных дискуссий: некоторые исследователи склонны считать прионы особой формой жизни, другие рассматривают их исключительно как биохимический феномен. Так или иначе, но прионные молекулы способны in vivo модифицировать другие белки таким образом, что те превращаются в идентичные прионы; в результате клетка погибает, а ткань в целом вырождается в пористую биомассу, не имеющую никакого отношения к первоначальной специализации. Поскольку этот процесс прогрессирует в веществе головного мозга (причем значительно быстрее, чем другие виды нейродегенерации), его проявления и последствия трудно назвать иначе, как катастрофическими. Широкую огласку получили прионные эпизоотии сельскохозяйственного скота (овечья почесуха, коровье бешенство), однако прионными оказались и некоторые заболевания человека, ранее приписываемые неизвестным вирусам, – болезнь Крейтцфельдта-Якоба, куру, фатальная семейная инсомния.
Что касается синдрома Герстмана-Штраусслера-Шейнкера, то как самостоятельная нозологическая единица он выделен и описан еще в 1936 году, однако этиопатогенез этой специфической нейродегенерации стал ясен лишь с открытием прионов и осуществлением хромосомных исследований. К счастью, эта патология не просто редка, а встречается исключительно редко: примерно в одном случае на 10 млн населения.
2. Причины
3. Симптоматика, диагностика
Некоторые клинические и патоморфологические особенности синдрома ГШШ роднят его с болезнью Альцгеймера, другие – с различными нейродегенеративными формами атаксии (неупорядоченности, двигательной дискоординации). Это дополнительно осложняет диагностику и, видимо, нередко приводит к диагностическим ошибкам, которые могут быть однозначно устранены только при посмертном патоморфологическом исследовании.
В симптоматике выявляются феномены, характерные как для органического поражения мозжечка (нарушения координации движения, способности к пространственной ориентации), так и т.н. бульбарная симптоматика, специфическая для поражений продолговатого мозга: ослабление и постепенное отмирание глотательного рефлекса, прогрессирующие нарушения артикуляторных составляющих речи и т.д. В терминальной стадии клиническая картина носит столь же тотальный и катастрофический характер, как и при других видах нейродегенерации. Однако от сходных заболеваний именно прионного генеза синдром ГШШ отличается более медленным течением: усредненный период от манифестации до летального исхода составляет примерно 5-6 лет (в разбросе от 3 месяцев до 13 лет).
4. Лечение
Синдром Герстмана-Штраусслера-Шайнкера. Фатальная семейная бессонница.
Синдром Герстмана-Штраусслера-Шайнкера — наследственная прионовая патология, носящая семейный характер. По сравнению с болезнью Кройтцфельдта-Якоба заболевают лица более молодого возраста (в среднем на Шлет раньше).
Продолжительность инкубационного периода синдрома Герстмана-Штраусслера-Шайнкера варьирует в пределах 5~30 лет. Типичны постепенная утрата рефлексов с нижних конечностей, нарушения глотания, мышечная гипотония, дизартрия и слабоумие. Заболевание медленно прогрессирует в течение 4-5 лет и заканчивается гибелью пациента. Диагностика, лечение и профилактика аналогичны мероприятиям, применяемым в распознавании и лечении болезни Кройтцфельдта-Якоба.
Фатальная семейная бессонница
Позднее к ним присоединяются двигательные расстройства (атаксия, дизартрия, судороги, дистонические приступы) и нарушения циркадных ритмов сердца. Смерть больного наступает в результате прогрессирующей лёгочно-сердечной недостаточности.
- Вернуться в оглавление раздела "Микробиология."
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Тип наследования.
Аутосомно-доминанатный. Наследственная природа заболевания встречается примерно15 % всех случаев, остальные 85% имеют инфекционную природу.
Гены, ответственные за развитие заболевания.
PRNP (PRION-RELATED PROTEIN).
Находится на хромосоме 20 в регионе 20р13.
Мутации в этом гене встречаются также при болезни Крейтцфельда-Якоба и фатальной семейной инсомнии.
Патогенез и клиническая картина.
Механизм развития заболевания на сегодняшний день изучен недостаточно. По одной из теорий мутантный протеин приобретает большую способность связываться с гликозаминогликанами. Накопление поврежденного белка ведет к увеличению восприимчивости нервной клетки к оксидативному стрессу и запуску механизма запрограммированной клеточной гибели – апоптоза Болезнь манифестирует в возрасте 30-40 лет, длительность заболевания составляет 5-6 лет. Первым симптомом болезни является нарушение памяти. Типичными симптомами являются прогрессирующие деменция и атаксия, паркинсонизм. В терминальной стадии заболевания к основным симптомам может присоединяться психоз, депрессия, потеря веса. При магнитно-резонансном исследование (МРТ) головного мозга даже на ранних стадиях заболевания наблюдаются губчатые изменения в коре, прогрессирующие с течением болезни. Во всех областях головного и спинного мозга выявляют разрастание глиальных клеток – астроцитов, замещающих нервные клетки (серое вещество) и проводящие пути (белое вещество). Посмертная экспертиза выявляет губковидную энцефалопатию с типичными большими крахмало-подобными включениями в полушариях мозга и мозжечке.
Показания к исследованию
Типичные клинические проявления, особенно при семейных случаях и при отсутствии явных признаков инфекционного поражения головного мозга.
Кого надо обследовать при выявленной мутации:
При выявлении у ребенка – обоих родителей, братьев и сестер - Поиск мутаций в гене PRNP.
При планировании беременности с целью исключения повторения в семье при выявленной ранее мутации.
Во время беременности у женщины при возможной передаче плоду от одного из родителей.
Подготовка
Метод исследования
Секвенирование. Выдаётся заключение врача-генетика!
Исследуемый материал: цельная кровь (с ЭДТА).
Информация носит справочный характер. Не занимайтесь самодиагностикой и самолечением. Обращайтесь ко врачу.
Синдром Герстманна – Штраусслера — Шейнкера (Gerstmann Syndrome)– это неврологическое расстройство, указывающее на частичное нарушение у пациента ощущения собственного тела. Появление патологии обусловлено негативными изменениями в полушариях головного мозга, чаще всего левой его части.
Пациент не способен перечислить простейшие названия частей своего тела и пальцев, не видит для себя разницы в правой или же левой части тела, не способен написать даже самое простое слово или же выполнить элементарные математические задачи, такие как сложить или же вычесть простые числа.
Представленная патология сопровождается акалькулией, то есть имеет место сбой в способности считать и вычитать, агнозией пальцев, а также аграфией – пациент теряет способность писать, не воспринимает написанный текст, не понимает его, как и специфической болезнью алексией – нарушением у особы способности читать, то есть теми состояниями, которые не характерны для здорового человека.
Причины заболевания
Как отмечалось ранее, синдром Герстмана-Шильдера развивается на фоне поражения у пациента доминантного полушария головного мозга, его оболочки, коры, правой или левой долей, расположенных кзади от сильвиевой борозды.
В медицинской практике специалисты среди основных первопричин отмечают развитие и рост опухоли, как доброкачественной, так и злокачественной природы в теменной или же височной области мозга, сбой в кровообращении.
Наравне с этими причинами, медики отмечают, что спровоцировать данный синдром может и травма головы, вирусная инфекция, поражающая серое вещество и мозговую оболочку головного мозга, заболевания, спровоцированные интоксикацией организма отравляющими веществами и осложнения после вакцинирования.
Чаще всего заболевание проявляет себя у пациентов в возрасте от 30 и до 40 лет, а длительность течения патологии до летального исхода– 5-6 летний период.
На фото область мозга, которая страдает при синдроме Герстманна Штреусслера Шейнкера
Клиника и симптоматика
Синдрома Герстманна встречается с частотой 1 случай на 10 миллионов пациентов. Как отмечалось ранее, клиническими признаками синдром проявляет себя в возрасте 30-40 лет и очень схож по симптоматике с заболеванием Крейтцфельда-Якоба.
Но в отличие от заболевания Крейтцфельда-Якоба деменция при данном синдроме отсутствует и длительность жизни более продолжительна (5 лет против полугода).
Как отмечают медики – первыми характерными симптомами синдрома являются сбой в памяти, далее развиваются прогрессирующая форма мозжечковой атаксии, признаки, схожая с паркинсонизмом.
В завершении течения патологии к этим симптомам могут добавиться и приступы психоза, депрессивное состояние и резкая потеря в весе. Чаще всего проявляют себя мозжечковые нарушения, и в зависимости от локализации в головном мозге очага поражения, у пациента развивается паралич взора или же развитие глухоты, проблемы со зрением и слепота.
Медики описывают различные клинические формы пальцевой агнозии, которая развивается при синдроме Герстмана – могут быть проблемы с названием пальцев и проблемы с их движением по команде, когда врач просит показать тот или иной палец.
В медицинской практике врачи диагностируют синдром по таким основным его проявлениям и признакам:
- пациент не способен правильно определять и различать между собой, где правая, а где левая сторона, условно делить собственное тело по вертикали и относить органы и системы к соответствующей стороне;
- у пациента наблюдается отсутствие расстройства в координации движений рук, сохраняется соответствующий уровень интеллекта, но при этом он полностью теряет способность писать;
- пациент не способен проводить элементарные математические операции – сложение и вычитание простых чисел;
- при синдроме Герстманна пациент не способен понимать и воспринимать написанные им слова и предложения – подобное состояние в медицине врачи называют алексией, для пациента написанное им – просто рисунок, так сказать каракули.
Синдром сопровождается также специфическим состоянием, когда пациент попросту не способен узнавать свои же руки и ноги, правильно ответить на вопрос об их названии.
Диагноз и тесты
Диагностирование патологии предусматривает назначение лабораторного генетического исследования на предмет выявления мутаций в гене PRNP. В этом варианте исследований врачи проводят нуклеотидное исследование последовательности в строении гена при помощи автоматического секвенирования.
Помимо генетических исследований врач проводит и диагностику пациента с применением когнитивных тестов, которые позволяют точно диагностировать нарушение познавательных способностей у особы. Состоят они в большинстве своем из списка простых вопросов, что помогает определить патологию с достаточно высоким процентом вероятности ее развития в каждом конкретно взятом случае.
Помимо генетических исследований и тестирования пациента, его обследуют при помощи магнитно-резонансной томографии головного мозга – она помогает выявить очаг поражения на всех стадиях развития синдрома, определить изменения в коре и структуре серого вещества, выявить ущемление нервных волокон и проблемы с кровотоком.
Также применяют исследование крови, ее состава на предмет выявления прионов путем иммуно-блотгинга в периферических лимфоцитах. Исследуют и ликвор на предмет наличия нейроспецифического белка, применяют метод ИФА.
Что может предложить медицина?
При лечении синдрома Герстманна в самом начале врачи устанавливают первопричину, которая привела к развитию данной патологии или же негативные механизмы, спровоцировавшие его.
Чаще всего сам курс лечения симптоматический – на данный момент учеными не разработано эффективных методов борьбы с данным заболеванием головного мозга.
Для устранения негативной симптоматики развивающегося синдрома, врачи прописывают курс ноотропов и протекторов когнитивных функций, также применяются корректоры поведения пациента.
Назначается курс лечебной физкультуры и сеансы массажа, посещение бассейна, если позволяет состояние здоровья, как и курс санаторно-курортного лечения – это, скорее поддерживающие состояние пациента методики, нежели полноценное лечение, хотя и они дают существенные результаты в улучшении общего состояния больного.
Читайте также: