Применение оксидов в медицине кратко
Обновлено: 05.07.2024
- Для учеников 1-11 классов и дошкольников
- Бесплатные сертификаты учителям и участникам
Физические свойства оксидов.
Большинство оксидов - твёрдые вещества, например, оксиды металлов (основные оксиды). Оксид магния MgO Легкий, рыхлый порошок белого цвета, легко впитывает воду. На этом свойстве основано его применение в спортивной гимнастике, т. плав. 2825 C. т. кип. 3600 C.
Другой представитель основных оксидов - оксид натрия Na2O представляет собой бесцветные кристаллы кубической формы. Хранить оксид натрия лучше всего в безводном бензоле . т. плав. 1132 °C т. кип. 1950C
Окси́д ме́ди(II) (окись меди) CuO — оксид двухвалентной меди . Кристаллы чёрного цвета, в обычных условиях довольно устойчивые, практически нерастворимые в воде. В природе встречается в виде минерала тенорита чёрного цвета. т. плав. 1447 т. кип. 2000 °C
Другой же представитель оксидов металлов это железная руда –или оксид железа Fe 2 O 3 ( III ). Является амфотерным оксид ом с большим преобладанием основных свойств. Красно-коричневого цвета. Термически устойчив до высоких температур. С температурами Т. плав. 1566 °C Т. кип. 1987 °C
Глина - это большей частью оксид алюминия Аℓ2О3 так же амфотерный оксид . Бесцветные нерастворимые в воде кристаллы. Практически не растворимы в кислотах. Растворяются в растворах и расплавах щелочей. Т. плав. 2044°C Т. кип. 2980 °C
Окси́д ци́нка (окись цинка) ZnO — бесцветный кристаллический порошок, нерастворимый в воде, желтеющий при нагревании. Оксид цинка амфотерен — реагирует с кислотами с образованием солей, при взаимодействии с растворами щелочей образует комплексные соединения. Т. плав. 3587±1 °C
Среди оксидов неметаллов или кислотных оксидов много газов . (СО 2 , S О 2 , NO , N О 2 ) Самый известный из них углекислый газ – оксид углерода СО 2 (IV), а также угарный газ СО – оксид углерода (II) — бесцветный чрезвычайно токсичный газ без вкуса и запаха, легче воздуха (при нормальных условиях). Газами являются сернистый газ SO 2 – оксид серы ( IV ) с запахом горелых спичек. Многие оксиды хлора и азота являются газами.
Оксид кремния SiO 2 – обычный песок (с примесями) Бесцветные кристаллы с температурой плавления +1713…+1728 °C, обладающие высокой твёрдостью и прочностью .
Оксид фосфора Р 2 О 5 – белое кристаллическое вещество. Хорошо поглощает воду используется для осушения газов.
Жидкостей среди оксидов немного, но среди очень распространённое на Земле вещество вода – это оксид водорода Н 2 О. Тяжёлую маслянистую жидкость представляет собой оксид серы SO 3 ( VI ). Взрывается при нагревании выше 120 °C и от удара.
Другой же представитель жидких кислотных оксидов Оксид марганца (VII) Mn 2 O 7 - зеленовато-бурая или красная маслянистая жидкость с металлическим блеском, неустойчив при комнатной температуре; сильный окислитель, при соприкосновении с горючими веществами воспламеняет их, возможно со взрывом.
Химические свойства оксидов
Солеобразующие оксиды
Основные
Амфотерные
Кислотные
Реакции соединения с водой (процесс гидратации)
С водой реагируют оксиды ще лочных и
щелочноземельных металлов ( Li 2 O , Na 2 O , K 2 O , Rb 2 O , Cs 2 O , CaO , SrO , BaO ).
В результате образуются щело чи:
В различной степени могут ре агировать с
водой и другие ос новные оксиды, например La 2 O 3 + 3 H 2 O = 2 La ( OH ) 3
MgO + Н 2 O (пар) = Mg ( OH ) 2
Амфотерные оксиды с водой не ре агируют.
Кислотные оксиды реагируют с водой.
Исключение: SiO 2 с водой не ре агирует.
Реакции образования солей
Основные оксиды реагируют с кислотами
с образованием соли и воды:
MgO + 2 НС l = MgCl 2 + Н 2 O
Амфотерные оксиды реагируют как с кис-лотами с образованием солей и воды, так и со щелочами с образованием солей и воды:
Цинк – в катионной форме.
Цинк входит в состав аниона кислотного остатка цинката натрия.
Кислотные оксиды реагируют
с основаниями с образованием
Основные и кислотные оксиды реагируют друг с другом с oбразованием солей :
Основные оксиды взаимодействуют
с кислотными оксидами :
Амфотерные оксиды взаимодействуют
как с кислотными,
так и с основными оксидами :
Кислотные оксиды взаимодействуют
с основными оксидами :
Применение оксидов
Бытовое название
Область использования
Для получения гашеной извести Са(ОН) 2 в строительстве
Для получения соответствующих металлов – важнейших конструкционных материалов
Для дезинфекции, обработки помещений для уничтожения насекомых, обладает отбеливающим действием
В настоящее время в лечебных целях все более активно применяются физико-химические факторы. Являясь прерогативой физиотерапии, сейчас они успешно демонстрируют свои возможности как полноценного дополнительного [1], а, в некоторых случаях – самостоятельного (фотодинамическая терапия, лазерная медицина, озоно-оксигенотерапия и др.), метода коррекции различных заболеваний и патологических состояний 5. Несмотря на имеющую место в литературе дискуссию относительно эффективности применения данных технологий, последняя подтверждена, в частности, тридцатилетней историей экспериментально-клинического обоснования целесообразности применения озонотерапии при широком спектре патологии человека и животных [4, 7], и более чем десятилетней – для синглетно-кислородной терапии [6]. Исследования в области лазерных технологий уже прочно заняли свои позиции в медицине и биологии, результатом чего явились организация и успешное функционирование профильного научного центра, а также издание специализированного научного журнала.
Даже с учетом кажущегося полиморфизма молекулярных и клеточных эффектов, вызываемых действием данных факторов, четко установлено, что все они оказывают существенное корректирующее влияние на интенсивность процессов липопероксидации [2, 3, 5-9]. В свою очередь, окислительный стресс сейчас принято рассматривать как значимое патогенетическое звено различных патологических состояний 11. Это дает основание предположить возможность стереотипности молекулярного ответа клеток и тканей н изучаемые физико-химические воздействия.
С этих позиций можно предположить, что результативное изменение продукции и биологической активности NO имеет место и при применении физико-химических воздействий. Поэтому целью данной работы является анализ потенциального участия оксида азота (II) как единого мессенджера эффекта терапевтических физико-химических факторов (озона, синглетного кислорода, лазерного и ультрафиолетового излучения и др.).
Прежде всего, логично привести краткую физико-химическую характеристику NO с акцентом на свойства, необходимые для понимания его физиологических и биохимических эффектов. Оксид азота (II) [NO] – бесцветный газ, умеренно растворимый в воде (1,9 мкМ при 25 °С), в водной среде легко окисляемый кислородом воздуха [13]. В связи с этим, сохранность растворов оксида азота некоторые авторы предлагают обеспечивать предварительной аэрацией из ультразвуком с последующим пропусканием через раствор, содержащий пирогаллол. В водных растворах в присутствии кислорода NO почти полностью превращается в нитрит-анион в процессе протекания следующих реакций [13]:
(1)
(2)
(3)
(4)
(5)
Показано, что в реальных жидкостях преобладают реакции 3 и 4 в сравнении с реакцией 5, вследствие этого образующиеся концентрации нитрат-иона невелики относительно концентрации нитрит-иона.
Свободнорадикальные свойства оксида азота проявляются в биологических и модельных системах в форме генерации пероксинитрита и гидроксил-анион радикала по следующей схеме:
Рис. 4.1. Цикл оксида азота (по В.П. Реутову, 1998 [18])
По мнению указанных авторов, цикл оксида азота включает 2 компонента [18]:
а) NO-синтазные реакции, заключающиеся в трансформации L-аргинина в L-цитруллин и оксид азота, который далее окисляется до нитритов и нитратов.
б) Нитритредуктазная реакция, катализируемая электронодонорными системами с участием НАДН, НАДФН, флавопротеинов, дезоксигемоглобина и цитохрома Р450.
Одним из центральных компонентов данного цикла является фермент, обеспечивающий продукцию оксида азота – синтаза оксида азота (NO-синтаза, NOS) [19]. В настоящее время обнаружены 3 основных изоформы рассматриваемого энзима, 2 из которых – конститутивные, кальций/кальмодулин-зависимые, од-
на – индуцибельная. Краткая характеристика изоформ NO-синтазы представлена в табл. 4.1.
Изоформы синтаз оксида азота (NOS) (по В.Г. Гранику, Н.Б. Григорьеву, 2004 [13])
Тип NOS (молекулярная масса
мономера)
Распределение
по тканям
и клеткам
Нейрональная NOS (nNOS),
мозговая NOS
Нейроны центральной и периферической нервной системы, матка, скелетная мускулатура
Конститутивная форма,
кальций/кальмодулин-зависимая
Индуцибельная NOS (iNOS)
Макрофаги, печень, гладкая мускулатура, эндотелий, сердце
Индуцируется липополисахаридами, цитокинами и глюкокортикоидами, кальций/кальмодулин-независимая
Эндотелиальная NOS (eNOS)
Эндотелий, сердце, мозг
Конститутивная форма,
кальций/кальмодулин-зависимая
Несмотря на то, что сейчас обнаружены многочисленные эффекты оксида азота в отношении регуляции состояния биологических систем, наибольшее клинико-патофизиологическое значение имеет вазодилататорное действие NO [20, 21]. Механизм данного эффекта изучен достаточно подробно, и в общем виде может быть представлен в виде схемы (рис. 4.2). Соединение, синтезируемое конститутивными изоформами NO-синтазы в эндотелии и нервной системе, взаимодействуя с гуанилатциклазой и трансформируя ее пространственное строение, запускает синтез цГТФ, а через него – каскад других ферментных систем, результатом чего и является вазодилатация [17, 22].
Рис. 4.2. Схема генерации и вазодилаторного действия оксида азота (по В.Г. Гранику, Н.Б. Григорьеву, 2004 [13], с изменениями)
Открытие данного механизма способствовало стимуляции исследований в области обнаружения способов увеличения продукции оксида азота соответствующей синтазой, что обусловлено многочисленностью патологии, сопровождающейся нарушением тонуса сосудов по спазматическому типу. В частности, заманчивой целью подобной коррекции являются артериальная гипертензия различного генеза, ишемическая болезнь сердца, инсульт и др. Наиболее простым и логичным подходом к решению данной проблемы с позиций патофизиологии и биохимии служит экзогенное введение субстрата для NO-синтазы – L-аргинина [12, 13, 23]. Однако последующими работами было показано, что, во-первых, период полужизни оксида азота крайне мал [8, 23], а увеличение темпов депонирования соединения (как в форме S-нитротиолов, так и комплексов железа) затруднительно; во-вторых, избыток NO может по принципу обратной связи ингибировать собственную синтазу [13] и, в-третьих, высокая концентрация L-аргинина способствует изменению превалирующего продукта реакции на супероксид-анион радикал, обладающий, в частности, мембраноповреждающим действием [16, 24, 25]. Именно последнее обстоятельство реализуется в случае цитотоксического эффекта NO, когда в результате уже описанной реакции при взаимодействии продуктов функционирования NO-синтазы образуется пероксинитрит, в отсутствии или недостаточной концентрации/активности молекул-гасителей (супероксиддисмутаза, восстановленный глутатион и др.) вызывающий повреждение соприкасающихся с ним клеточных элементов, прежде всего, биомембран [13, 23]. В целом, наряду с позитивными эффектами у NO как свободного радикала присутствует и токсическое действие, проявляющееся только в определенных условиях (рис. 4.3). В связи с этим, следует подчеркнуть, что для адекватного функционирования организма имеет место оптимальный уровень синтеза оксида азота, а его отклонения (в любую сторону), ведут к негативным последствиям [25].
Рис. 4.3. Комплекс позитивных и негативных молекулярно-клеточных эффектов NO [13]
Совокупность свойств и убиквитарность оксида азота как низкомолекулярного регулятора физиологических и патологических процессов указывают на потенциальную многочисленность механизмов, звеном которых является данное соединение. Это касается и внешних воздействий. Так, одним из механизмов реализации саногенетического эффекта многих лекарственных препаратов, как было установлено в последнее десятилетие, служит модуляция синтеза NO, причем подобное действие обнаружено и для целого ряда известных и давно применяемых в медицине и ветеринарии лекарственных средств (нитроглицерин, нитропруссид натрия, изосорбид мононитрат, пропранолол) [13, 14, 19, 26]. Данные препараты, являясь донорами NO, запускают соответствующий каскад его эффектов, оказывая необходимое клиническое (прежде всего – антиангинальное) действие [27, 28]. Учитывая этот аспект действия лекарств с подобной химической структурой, разрабатываются средства, комбинирующие NO-донорные свойства и способность выступать в качестве лигандов к рецепторам [29].
Например, известный препарат небиволол сочетает в себе
NO-донорный и ?1-адреноблокирующий эффекты [30].
В то же время эти исследования практически исключительно касаются фармакологических препаратов, тогда как физико-химические факторы, существенно изменяющие многие параметры клеточного гомеостаза, характеристики биологических жидкостей и функциональное состояние органов и тканей, как модуляторы генерации оксида азота практически не рассматривались. Упоминание о подобном эффекторном каскаде приводится лишь в единичных работах по применению генераторов синглетного кислорода [8, 34]. Кроме того, предполагается, что применение экзогенного NO также стимулирует и эндогенный синтез данного соединения [13].
Принцип молекулярных мишеней в отношении действия физических факторов наиболее полно изучен и представлен для фотодинамической терапии, однако синглетный кислород является не единственной мишенью, т.к. в процессе фотохимических реакций образуется не только он, но и другие активные биорадикалы [5, 23]. Сходные внутриклеточные процессы наблюдаются при действии ультрафиолетового и лазерного излучения на биологические объекты, хотя каждое из данных воздействий имеет особенности реализации эффекта [3, 9].
С другой стороны, многие методы лечения, основанные на действии физико-химических факторов, традиционно рассматриваются с позиций самостоятельного эффекта их действующего начала 35. Так, биологическая активность озона достаточно подробно изучена и положена в основу тактики применения озонотерапии при различных патологических состояниях [4, 39, 40], тогда как в этом случае результирующее действие связано с совокупностью образующихся активных форм кислорода и озона. Одним из косвенных доказательств связи озона и метаболизма оксида азота является то, что только в присутствии окислителей (перекись водорода, кислород, озон и др. [24]) реакция NO с тиолами приводит к образованию S-нитрозотиолов – известных молекулярных депо оксида азота [20, 41].
Учитывая вышеперечисленные факты, можно предположить, что оксид азота способен выступать в качестве единого молекулярного интермедиата, реализующего на клеточном уровне эффекты действия различных физико-химических факторов (рис. 4.4). Есть основания причислять к спектру данных воздействий озонотерапию, синглетно-кислородную терапию, фотодинамическую терапию, применение ультрафиолетового и лазерного излучения, местную дарсонвализацию, а также непосредственно NO-терапию. Важно подчеркнуть, что большинство из перечисленных воздействий опосредует эффект через дополнительные промежуточные звенья, среди которых особое место занимает эндогенный синглетный кислород [8, 34, 42]. Кроме того, принимая в расчет нестабильность оксида азота, в рамках предлагаемой концепции предполагается, что рассматриваемые факторы влияют и на процессы депонирования и высвобождения NO, на что, в частности, указывает роль окислителей в формировании S-нитротиолов [13, 20, 41, 43].
Рис. 4.4. Гипотетическая схема реализации молекулярной стереотипии в действии физико-химических факторов на биосистемы
В целом, имеющиеся данные позволяют сформулировать гипотезу о молекулярной стереотипии в реализации эффекта физико-химических факторов в отношении биологических систем, базирующуюся на универсальной мессенджерской функции оксида азота. Следует подчеркнуть, что для верификации приведенной гипотезы требуется проведение целенаправленных изысканий, ориентированных на уточнение компонентов данного молекулярного каскада и характера их взаимодействий.
Презентация на тему: " ОКСИДЫ: ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В МЕДИЦИНЕ ДОКЛАД ПО ХИМИИ Выполнила: студентка группы 112 Грищенко Алла." — Транскрипт:
1 ОКСИДЫ: ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В МЕДИЦИНЕ ДОКЛАД ПО ХИМИИ Выполнила: студентка группы 112 Грищенко Алла
2 АЗОТ Практическое применение оксида азота прежде всего при болезнях сердца. Старые, атеросклеротические изменённые сосуды могут с оксидом азота снова восстановиться. Благодаря этому улучшиться кровообращение и может нормализоваться кровяное давление. В случаях с детьми, появившимися на свет с тяжёлыми нарушениями дыхания уже сегодня успешно применяется ингаляция NO. Многие исследователи медикаментов базировали свою работу на существовании и действии оксида азота как сигнальной молекулы в кровеносной системе. Но также для мужской потенции играет молекула определённую положительную роль, что было использовано в средстве против импотенции Виагра. В борьбе с опухолями открываются новые перспективы, так как NO, который будет продуцирован белыми кровяными тельцами, может уничтожать не только бактерии, но и опухолевые клетки и остановить их рост. Фармацевтические компании всего мира работают над новыми лекарственными препаратами, которые должны обеспечить продуцирование оксида азота в организме. Процесс осложняется очень маленьким периодом жизни оксида азота в связи с лишним свободным электроном (5-30 секунд по различным источникам) и наличием побочных эффектов лекарственных препаратов. Nitro FX – новейший американский диетический препарат для стимулирования образования оксида азота в организме.
3 ЦИНК Оксид цинка амфотерный оксид, обладающий многогранным воздействием на организм; в фармакологии наиболее широко используется в качестве компонента лекарственных средств, применяемых в дерматологии. Обладает противовоспалительным, подсушивающим, адсорбирующим, вяжущим и антисептическим действием.
5 ВИСМУТ Висмут химический элемент 15-й группы (по устаревшей классификации главной подгруппы пятой группы) шестого периода периодической системы химических элементов Д. И. Менделеева; имеет атомный номер 83. Обозначается символом Bi (лат. Bismuthum). Простое вещество представляет собой при нормальных условиях блестящий серебристый металл.
6 Из соединений висмута в медицине шире всего используют его трёхокись Bi2O3. В частности, её применяют в фармацевтической промышленности для изготовления многих лекарств от желудочно-кишечных заболеваний, а также антисептических и заживляющих средств. Кроме того, в последнее время на её основе разрабатывается ряд противоопухолевых препаратов для лечения онкологических заболеваний.
7 Оксид висмута находит применение в медицине в качестве рентгеноконтрастного средства и в качестве наполнителя при изготовлении кровеносных сосудов. Кроме того в медицине находят широкое применение такие соединения, как галлат, тартрат, карбонат, субсалицилат, субцитрат и трибромфенолят висмута. На основе этих соединений разработано множество медицинских препаратов (включая такие широко используемые, как мазь Вишневского). ВИСМУТ
В статье представлен анализ проблемы оксида азота (NO) в биологии и медицине. Дается описание физических свойств NO, приводится классификация и характеристики NO-синтаз, освещаются вопросы открытия и синтеза оксида азота, его физиологической роли и механизмов действия, описывается воздействие высоких и низких концентраций NO. Оксид азота вырабатывается различными клетками организма и контролирует в них многие функции и биохимические процессы, выполняя роль внутриклеточного мессенджера. Оксид азота вызывает релаксацию кровеносных сосудов и гладкомышечной ткани, обладает нейромодулирующей и противоопухолевой активностью, регулирует синтез и секрецию гормонов, активность тромбоцитов, взаимодействие лейкоцитов со стенками сосудов. Разнообразие эффектов оксида азота обусловлено образованием физиологически активных метаболитов NO и его взаимодействием с различными молекулярными мишенями, а также носит дозозависимый характер.
1. Абатуров А.Е. Роль монооксида азота в неспецифической защите респираторного тракта // Здоровье ребёнка. — 2009. — № 1. — С. 16.
2. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях // Вестник Российской АМН. — 2000. — № 4. — С. 3-5.
3. Виничук С.М., Черенько Т.М. Ишемический инсульт: эволюция взглядов на стратегию лечения. — Киев : Комполис, 2003. — 120 с.
4. Волошин Л.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологи. — Харьков: Харьковская медицинская академия последипломного образования, 2006. — 92 c.
6. Голиков П.П., Николаева Н.Ю., Гавриленко И.А. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2000. — № 7. — С. 6-9.
7. Гриневич В.В., Акмаев И.Г., Волкова О.В. Основы взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем. — СПб. : Symposium, 2004. — 159 с.
8. Казаков В.Н., Снегирь М.А., Снегирь А.Г., Гайдарова Е.В., Ивнев Б.Б., Натрус Л.В. Пути взаимодействия нервной, эндокринной и иммунной систем в регуляции функций организма // Архив клинической и экспериментальной медицины. — 2004. — Т. 13, № 1. — С. 3-10.
9. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология : руководство для врачей и биологов. — М. : Медицина, 2002. — 631 с.
11. Малахов В.О. Початкові стадії хронічних церебральних ішемій (патогенез, клініка, лікування, профілактика). — Харьков : Ранок, 2004. — 228 с.
12. Малахов В.А., Завгородняя А.Н., Лычко В.С., Джанелидзе Т.Т., Волох Ф.А. Проблема оксиду азоту в неврологии : монография. — Суми : Видавництво СумДПУ им. А.С. Макаренка, 2009. — 242 с.
13. Мартусевич А.К., Перетягин С.П. Молекулярная стереотипия в реализации эффекта некоторых лечебных физико-химических факторов: роль NO // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. — 2012. — № 2 (3). — С. 205-210.
15. Мацко М.А. Соотношение некоторых медиаторов стрессреализующих и стресслимитирующих систем в остром периоде ишемического инсульта // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. — 2004. — № 4. — С. 14-16.
17. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.В. Регуляторная метасистема. Иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза. — М. : Медицина, 2002. — 168 с.
18. Рейхерт Л.И., Быченко С.М., Кичерова О.А., Подлузская И.Д., Тенина О.А., Соколова А.А. Роль окислительного стресса в механизмах формирования демиелинизирующего процесса при рассеянном склерозе // Неврологический вестник им. Бехтерева. — 2006. — Т. XXXVIII, № 3-4. — С. 40-45.
20. Салей А.П., Рецкий М.И. Роль оксида азота в формировании мотивационного поведения и обучения // Вестник ВГУ. Серия: химия, биология, фармация. — 2003. — № 1. — С. 75-80.
21. Сепиашвили Р.И., Шубич М.Г., Карпюк В.Б. Оксид азота при астме и различных формах иммунопатологии // Астма. — 2001. — Т. 2, № 2. — С. 5-14.
23. Сомова Л.М., Плехова Н.Г. Оксид азота как медиатор воспаления // Вестник ДВО РАН. — 2006. — № 6. — С. 7-80.
24. Сосунов А.А. Оксид азота как межклеточный посредник // Соросовский образовательный журнал. — 2000. — №. 6. — С. 27-34.
25. Ballou D.P., Zhao Y., Brandish P.E., Marietta M.A. Revisiting the kinetics of nitric oxide (NO) binding to soluble guanylate cyclase: the simple NO-binding model is incorrect // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — Vol. 99, № 19. — P. 12097-12101.
26. Bredt D.S. Nitric Oxide Signaling in Brain: Potentiating the Gain with YC-1 // Molecular Pharmacology. — 2003. — № 63. — Р. 1206-1208.
27. Dawson V., Dawson T., Bartley D. Mechanisms of nitriс oxide mediated neurotoxicity in primary brain cultures // Neurosci. — 1993. — Vol. 13, № 7. — P. 2651-2661.
28. Herbert J., Goodyer I.M., Grossman A.B., Hastings M.H., de Cloet E.R., Lightman S.L., Lupien S.J., Roozendaal B., Seck J.R. Do corticosteroids damage the brain? // Neuroendocrinology. — 2006. — Vol. 18. — P. 393-411.
29. Plotnikoff N.P., Faith R.E., Murgo A.G., Good R.A. Cytokines: Stress and Immunity. — Boca Raton: CRC Press, 2006. — 405 р.
30. Tomomi G., Masataka M. Nitric oxide and endoplasmic reticulum stress // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. — 2006. — № 26. — Р. 1439.
32. Zhao Y.D., Courtman D.W., Deng Y., Kugathasan L., Zhang Q., Stewart D.J. Rescue of monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension using bone marrow-derived endothelial-like progenitor cells: efficacy of combined cell and eNOS gene therapy in established disease // Circ. Res. — 2005. — № 96. — Р. 442-450.
В настоящее время большое внимание уделяется изучению роли оксида азота (NO), как универсального трансмиттера, в развитии различных патологических состояний. NO вызывает расслабление гладких мышц сосудов, участвует в защите от патогенов, является нейромедиатором, регулирует программируемую гибель и пролиферацию клеток, играет важную роль в секреторной и репродуктивной системе. В связи с этим целью настоящего обзора является попытка обобщить данные литературы для того, чтобы приблизиться к более глубокому пониманию возможностей использования NO в биологии и медицине.
В свободном состоянии монооксид азота (NO) – это бесцветный газ без запаха, обладающий высокой реакционной способностью. Его молекулярная масса составляет 30,01 г/моль, растворимость в воде – 74 см3/дм3, показатель преломления – 1,0002697, температура плавления – 163,6 °С, температура кипения – 151,7 °С [5].
Основным природным источником NO являются электрические разряды молний в грозу. При сгорании топлива примерно 90% оксидов азота превращается в NO, а оставшиеся 10% – в диоксид азота [20]. В ходе химических реакций значительная часть монооксида азота превращается в N2O. Это бесцветный газ со сладковатым вкусом, большие количества которого приводят к притуплению болевой чувствительности и потере сознания, благодаря чему в смеси с кислородом (80% N2О+20% О2) он иногда применяется для наркоза.
Обнаружено, что оксид азота вырабатывается различными клетками организма – эндотелиоцитами, эпителиоцитами, мезангиоцитами, миоцитами, лимфоцитами, нейтрофилами, тромбоцитами, макрофагами, моноцитами, фибробластами, нейронами, гепатоцитами, тучными клетками – и контролирует в них многие функции и биохимические процессы [21; 22]. Одно из наиболее удивительных открытий последнего десятилетия – установление роли NO как внутриклеточного мессенджера .
Профессор доктор биологических наук А.Ф. Ванин в 1965 году обнаружил в биологических объектах с помощью электронного парамагнитного резонанса радикалы неизвестной природы, показав их гипотензивное действие. В 1985 г. он получил данные, что открытые радикалы имеют отношение к окиси азота [16].
В 1980 году фармаколог из Университета штата Нью-Йорк Р. Фарчготт в эксперименте показал, что ацетилхолин расширяет кровеносные сосуды в тех случаях, когда стенка сосудов не повреждена. Р. Фарчготт пришел к выводу, что неповрежденные эндотелиальные клетки продуцируют сигнал, расслабляющий гладкую мускулатуру сосудов. Этот сигнал молекулы был назван EDRF (эндотелиум-получательно-распределяющий фактор).
Независимо от Р. Фарчготта в поисках неизвестной сигнальной молекулы принимал участие доктор Л. Игнарро из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. В 1986 году Л. Игнарро заключил, что EDRF идентичен окиси азота.
В 1977 году врач-фармаколог Ф. Мюрад из Медицинской школы Техасского университета в Хьюстоне установил, что нитроглицерин и другие родственные сосудорасширяющие вещества освобождают окись азота, которая расширяет гладкую мускулатуру клеток.
В июле 1986 года Р. Фарчготт и Л. Игнарро получили аналогичные данные. Это вызвало лавину исследований в различных лабораториях во всем мире. 10 декабря 1998 г. в Стокгольме (Швеция) трем ученым из США: Р. Ферчготту, Л. Игнарро и Ф. Мюраду, была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине за открытие роли оксида азота как сигнальной молекулы в сердечно-сосудистой системе [12].
Синтез монооксида азота в организме
Образование монооксида азота происходит в результате окисления атомом кислорода L-аргинина в присутствии специфического фермента NO-синтазы [1] .
2L-аргинин + 3НАДФН + 4O2 + 3H+ → 2L-цитруллин + 2NO + 3НАДФ+ + 4H2O
В зависимости от структуры и локализации различают следующие изоформы NO-синтаз (NOS): эндотелиальные (eNOS), нейрональные (nNOS) и макрофагальные (mNOS). Активность nNOS имеет максимальное значение около 300 нмоль/мг/мин, mNOS – до 1000 нмоль/мг/мин, eNOS – около 15 нмоль/мг/мин. Молекула nNOS (161 kDa) состоит из 1434 аминокислотных остатков, mNOS (131 kDa) – 1153, eNOS (133 kDa) –1203. nNOS и mNOS содержатся, главным образом, в цитоплазме клетки, eNOS связана с клеточными мембранами [9; 22; 23]. В активный центр NOS входит железопорфириновый комплекс, содержащий цистеин или метионин. В синтез монооксида азота посредством NO-синтаз включаются шесть кофакторов: никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ-Н), флавинадениндинуклеотид (ФАД), флавинмононуклеотид (ФМН), тетрагидробиоптерин, гем и кальмодулин.
Изоформы NOS отличаются по механизму действия и биологическому значению для организма. Поэтому их подразделяют на конститутивную (cNOS) и индуцибельную (iNOS). Нейрональная NOS является только конститутивной, mNOS –индуцибельной формой, eNOS в 80% является конститутивной и в 20% – индуцибельной ферментативной формой (табл. 1).
Активность cNOS зависит от концентрации Са2+ и кальмодулина. Механизм действия eNOS и nNOS имеет сходный характер. Под влиянием вазодилятаторных агентов (ацетилхолина, аденозина, 5-оксиптриптамина, глутамата, брадикинина, гистамина и других) в цитозоле эндотелиальных клеток возрастает уровень Са2+, который соединяется с кальмодулином. Комплекс Ca-кальмодулин выступает как кофактор, активирующий NOS. Под влиянием ингредиентной NOS образуются малые количества NO, который осуществляет местную регуляцию. Он диффундирует к прилегающим гладким мышцам, вызывая последовательную активацию гуанилатциклазы, протеинкиназы G, протеинфосфатазы. В результате дефосфорилируется одна из субъединиц К+ мембранного канала, приводя к усилению калиевой проводимости через плазматическую мембрану миоцитов. Вследствие конформационных изменений, вызванных гиперполяризацией мембраны, снижается проницаемость кальциевых каналов и падает уровень свободного Са2 + в клетках. Это вызывает расслабление миофибрилл и является причиной снижения тонуса кровеносных сосудов [ 13; 22; 24; 26; 32].
Сравнительная характеристика NOS [1]
Нейроны, эпителиоциты, эндотелиоциты, миоциты скелетных мышц и сосудов, нейтрофилы, тромбоциты, f3-клетки поджелудочной железы
Макрофаги, нейтрофилы, эпителиоциты, кардиомиоциты, глиальные клетки, миоциты сосудов, эндотелиоциты, нейроны
Эндотелиоциты, кардиомиоциты, тромбоциты, нейроны
Основные регуляторные механизмы
Цитоплазма, эндоплазматический ретикулум, сарколемма
Фагосомы, пероксисомы, мембрана, ядро клетки, митохондрии
Аппарат Гольджи, мембрана клетки в области маленьких инвагинаций, которые содержат трансмембранный кавеолин, ядро клетки, митохондрии
Активация сNOS наблюдается при гипоксических состояниях организма, при вазоконстрикции сосудов, под влиянием фактора активации тромбоцитов (ФАТ) через ФАТ-рецепторы на клетках эндотелия [2; 6; 12]. Монооксид азота, продуцируемый под влиянием nNOS и eNOS, при некоторых формах патологии, наряду с регуляторным, оказывает и протективное действие [10; 11; 21].
iNOS появляется в клетках (макрофагах, нейтрофилах, кератиноцитах, фибробластах, хондроцитах, остеокластах) только после индукции их бактериальными эндотоксинами и некоторыми медиаторами воспаления (гамма-интерфероном, ИЛ-1, ИЛ-2, фактором некроза опухоли), активными формами кислорода, а также гормонами, которые воздействуют на синтез циклического аденозинмонофосфата (адреналин, глюкагон). iNOS участвует в реакциях неспецифического иммунитета [12; 15; 18; 20-23; 26].
Физиологическая роль и механизмы действия NO
Все многообразие физиологических эффектов NO можно разделить на 3 типа:
• повреждающее действие [17; 19].
Центральная и периферическая нервная система. Наиболее хорошо изучена роль NO в нервной системе, где окись азота активирует процесс выброса нейромедиаторов из нервных окончаний во время синаптической передачи. Более того, молекула NO сама может играть роль нейромедиатора [4; 12; 20; 21; 22; 26].
nNOS регулирует рост и дифференцировку клеток ЦНС и, предположительно, их восстановление после локальных ишемических повреждений головного мозга [11; 12; 17]. В ишемизированном участке мозга глутаматергические нейроны вместо физиологической порции нейротрансмиттера выделяют поток глутамата, который обрушивается на NO-синтезирующие нейроны, – происходит так называемый глутаматный каскад. В результате повышается поступление Ca2+ в клетку и, как следствие, возрастает синтез и выделение из нейрона NO [23]. Ингибиторы синтеза оксида азота (нитроаргинин, гемоглобин) защищают нейроны, снижая их гибель на 73% [4; 7; 26].
NO участвует в процессах долговременной синаптической потенциации, связанной с образованием памяти. Таким образом, в мыслительной деятельности окись азота является и непосредственным участником, и косвенным регулятором [11; 15; 23].
Сердечно-сосудистая система. NO поддерживает вазодилатацию, регулирует кровоток и контролирует базальное артериальное давление [7; 12; 16]. Окисленные липопротеины низкой плотности (ЛПНП) подавляют синтез оксида азота в тромбоцитах, стимулируют их агрегацию, образование тромбоксана А2 и серотонина, способствуя дисфункции эндотелия и нарушению структуры сосудов, ведущих к развитию атеросклероза [11; 12].
В случае инфаркта миокарда оксид азота стимулирует ангиогенез [12]. NO способствует синтезу эндотелиального фактора роста, тормозит пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток [11], гипертрофию сосудов [1], подавляет синтез внеклеточного матрикса, поддерживая всем этим нормальную структуру сосудистой стенки.
Пищеварительный и урогенитальный тракты, дыхательная система. Оксид азота участвует в обеспечении моторной функции желудочно-кишечного тракта, при этом некоторые заболевания ( болезнь Гиршспрунга , ахалазия кардии , хроническая псевдообструкция кишечника ) обусловлены снижением числа внутрикишечных нейронов, вырабатывающих NO [12]. NO регулирует поступление желчи в кишечник и является одним из важных факторов защиты слизистой желудка путем воздействия на её кровоснабжение.
NO, вырабатываемый в гепатоцитах, защищает эти клетки от действия ряда токсичных веществ, включая этанол и парацетамол . Эндогенный оксид азота подавляет синтез белка в печени, ингибирует ряд ферментов энергетического обмена, в том числе митохондриальную аконитазу , НАДН-дегидро-геназу и сукцинатдегидрогеназу (комплексы I и II дыхательной цепи). При поражении гепатотоксичными окислителями NO может действовать как антиоксидант , сохраняя клеточные запасы восстановленного глутатиона . Оксид азота замедляет распад глюкозы , ингибируя глицеральдегидфосфатдегидрогеназу . Таким образом, защитное действие NO может быть обусловлено замедлением обменных процессов и сохранением запасов энергии в печени.
В различных отделах почки представлены все три изоформы NOS. Оксид азота активно участвует в её физиологических процессах: регулирует почечную гемодинамику, гломерулярную фильтрацию, ингибирует транспорт Na+ и увеличивает его экскрецию.
NO играет важную роль в регуляции функций легких и в патофизиологии заболеваний системы дыхания. Активные радикалы азота увеличивают продукцию муцина и эпителиальной слизи, ускоряют движения ресничек реснитчатого эпителия, индуцируют активность апикальных анионных и базолатеральных калиевых каналов эпителиоцитов, способствуя механической элиминации инфекционных агентов.
При цилиарной дискинезии, муковисцидозе, дефиците α1-антитрипсина, легочной артериальной гипертензии наблюдается снижение содержания NO в выдыхаемом воздухе [1].
Иммунонейроэндокринная система. Установлена важная роль оксида азота в регуляции иммунонейроэндокринной системы [8; 9; 15]. Запуск стресс-реакции происходит за счет активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем [27]. Торможение активности nNOS способствует увеличению концентрации вазопрессина и окситоцина [29]. NO ингибирует активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, вызываемую вазопрессином, обладая стресслимитирующим действием [9; 13; 15; 29].
Аксоны NO-ергических нейронов надпочечников контактируют с хромаффинными клетками, продуцирующими катехоламины. Выделение оксида азота происходит одновременно с норадреналином. В небольших концентрациях NO угнетает высвобождение катехоламинов из надпочечников и симпатических нервных окончаний, приводя к ограничению стресс-реакции [28].
Оксид азота выполняет функцию медиатора воспаления. Каждая фаза асептического воспаления ассоциирована с определенными изоформами NOS. На ранней фазе воспалительной реакции под действием медиаторов (гистамина, брадикинина, простагландинов и лейкотриенов) [30] происходит стимуляция продукции оксида азота с помощью nNOS. Параллельно усиливается активность еNOS. В клетках сосудистого эндотелия NO активирует растворимую гуанилатциклазу, что приводит к усиленному образованию цГМФ, который вызывает релаксацию гладкомышечных клеток сосудов, увеличивая сосудистую проницаемость [17]. сNOS и iNOS имеют отношение к продукции оксида азота в ранней фазе воспаления.
В развитие поздней фазы воспаления вносит вклад только оксид азота, продуцируемый с помощью iNOS, локализованной в лейкоцитах. На этой стадии воспалительного процесса NO стимулирует синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-3, ИЛ-6, лейкотриенов, хемокинов, которые, в свою очередь, стимулируют миграцию лейкоцитов в очаг воспаления. NOS контролирует биосинтез ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11 и ИЛ-13, которые относятся к противовоспалительным цитокинам [17; 30].
Действие высоких и низких концентраций оксида азота
Действие оксида азота опосредовано его концентрацией (рисунок). Малые физиологические концентрации NO (
Читайте также: