Нарушения при биосинтезе белка и их последствия кратко

Обновлено: 30.06.2024

Белки органов и тканей нуждаются в постоянном обновлении. Нарушения динамического равновесия катаболизма и анаболизма могут приводить к развитию патологических процессов.

Синтез белка происходит в цитоплазме клеток на рибосомах. Начальным этапом синтеза белков явл. активация аминокислот под воздействием фермента и АТФ с образованием аминоациладенилатов. Активированная аминокислота вступает во взаимодействие с транспортной РНК, данный комплекс подтягивается к рибосоме. Рибосомы в сою очередь вступают в контакт с информационной РНК и, продвигаясь вдоль линейной структуры и-РНК, включают аминокислоты в определенной последовательности. После завершения синтеза полипептидная цепь снимается с рибосомы в окружающую среду, окончательно принимая пространственную конфигурацию, типичную для данного специфического белка. В регуляции синтеза белка принимают участие ген-оператор и регулирующий ген. Регулирующий ген ведает синтезом репрессора, который является ферментом и тормозит деятельность структурных генов. Репрессор взаимодействует с геном-оператором, который составляет единое целое со структурными генами. Репрессор может быть в активном и неактивном состоянии. Активный репрессор подавляет ген-оператор и синтез белка на структурных генах прекращается. Активатором репрессора может быть определенная концентрация белка в клетке. При недостатке белка репрессор заторможен и синтез белка в структурных генах увеличивается. Анаболические гормоны, канцерогенные в-ва тормозят репрессор.

Причины нарушения синтеза белка в клетке:

снижение кислорода в атмосферном воздухе и крови;

недостаток выработки АТФ.

недостаточное содержание белков и незаменимых аминокислот в пище (например, при недостатке триптофана – развивается гипопротеинемия, аргинина - снижается сперматогенез, метионина – развивается жировая инфильтрация печени, валина – возникают мышечная слабость, задержка роста, похудение и развитие кератозов);

недостаток анаболических гормонов.

нарушение деятельности структурных генов (мутации) (например, если вместо глутаминовой кислоты в молекулу гемоглобина включается валин, то развивается серповидноклеточная анемия);

нарушения отдельных этапов биосинтеза белков: репликации, транскрипции и трансляции.

при связывании репрессора (например, при блокировании его канцерогенными веществами возникает беспрерывный синтез белка);

при нарушении нейроэндокринной регуляции (например, при перерезке нервов и недостатке анаболических гормонов уменьшается выработка белка и изменяется его качество).

Гормоны, регулирующие белковый обмен, делятся на анаболические и катаболические. К анаболическим гормонам относятся соматотропные и гонадотропные гормоны передней доли гипофиза, гормоны половых желез, инсулин. Гормоны щитовидной железы в физиологических дозах в растущем организме стимулируют синтез белка, морфологическую и функциональную дифференцировку тканей. Нормальные дозы в условиях взрослого организма при достаточном и усиленном белковом питании проявляют катаболический эффект, который не приводит к нарушению азотистого равновесия и способствует выведению избытка белка. Гиперпродукция тиреоидных гормонов и глюкокортикоидов оказывает катаболическое действие.

Кроме приобретенных существуют наследственные дефекты биосинтеза белка (нарушения образования факторов свертывания крови, гемоглобина, структурных белков в организме).

Причины усиленного распада белка:

избыточное поступление катаболических гомонов, которые активируют внутриклеточные протеиназы, локализованные в лизосомах;

повышение проницаемости лизосом под воздействием бактериальных токсинов, продуктов распада тканей, ацидоза, гипоксии и др. факторов, что способствует выделению катепсинов и усилению катаболических процессов.

Нарушения структуры генов, кодирующих информацию о строении белков. Яды и специфические ингибиторы мультиферментных комплексов, обеспечивающих процессы транскрипции, трансляции и посттрансляционной модификации белков. Дефицит незаменимых аминокислот.

Рубрика	Биология и естествознание
Вид	реферат
Язык	русский
Дата добавления	11.10.2014
Размер файла	27,4 K

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Министерство здравоохранения Калужской области

Реферат на тему:

Нарушения биосинтеза белка. Их последствия.

Студентки группы: Фц021

Преподаватель: Сафонова В.М.

белок ингибитор аминокислота яд

1. Нарушения структуры генов, кодирующих информацию о строении белков (мутации)

2. Яды и специфические ингибиторы мультиферментных комплексов, обеспечивающих процессы транскрипции, трансляции и посттрансляционной модификации белков

3. Дефицит незаменимых аминокислот

5. Нарушения образования транспортных и рибосомальной РНК, белков рибосом

6. Генные мутации

1. Нарушения структуры генов, кодирующих информацию о строении белков (мутации)

Точная работа всех матричных биосинтезов - репликации, транскрипции и трансляции - обеспечивает копирование генома и воспроизведение фенотипических характеристик организма в поколениях, т.е. наследственности. Однако биологическая эволюция и естественный отбор возможны только при наличии генетической изменчивости. Установлено, что геном постоянно претерпевает разнообразные изменения. Несмотря на эффективность механизмов коррекции и репарации ДНК, часть повреждений или ошибок в ДНК остаётся. Изменения в последовательности пуриновых или пиримидиновых оснований в гене, не исправленные ферментами репарации, получили название"мутации". Одни из них остаются в соматических клетках, в которых они возникли, а другие обнаруживаются в половых клетках, передаются по наследству и могут проявляться в фенотипе потомства как наследственная болезнь.

Ген или части генов могут перемещаться из одного места хромосомы в другие. Эти подвижные элементы или фрагменты ДНК получили название транспозонов и ретротранспозонов.

Транспозоны - участки ДНК, удаляемые из одного локуса хромосомы и встраиваемые в другой локус той же или другой хромосомы. Ретротранспозоны не покидают исходного положения в молекуле ДНК, но могут копироваться, и копии встраиваются, подобно транспозонам, в новый участок. Включаясь в гены или участки около генов, они могут вызывать мутации и изменять их экспрессию.

Геном эукариотов подвергается изменениям и при заражении ДНК- или РНК-содержащими вирусами, которые внедряют свой генетический материал в ДНК клеток хозяина.

Ингибиторами биосинтеза белков могут быть различные вещества, в том числе антибиотики, токсины, алкалоиды, антиметаболиты (аналоги) структурных единиц нуклеиновых кислот и др. Они широко используются в биохимических исследованиях инструменты для раскрытия механизма отдельных этапов биосинтеза белков, поскольку оказалось, что среди них можно подобрать такие, которые избирательно тормозят специфические фазы белкового синтеза. Антибиотики - вещества, синтезируемые микроорганизмами, плесенью, грибами, высшими растениями, тканями животных в процессе их жизнедеятельности, а также полученные синтетическим путем. Им свойственна бактериостатическое или бактерицидное действие. Антибиотики, которые взаимодействуют с ДНК, нарушают ее матричные функции и подавляют репликацию или транскрипцию, или оба эти процессы. Противоопухолевые антибиотики практически одинаково взаимодействуют с ДНК как опухолевых, так и нормальных клеток, поскольку они не отличаются избирательностью действия.

3. Дефицит незаменимых аминокислот

Аминокислоты-- органические соединения, в молекуле которых одновременно содержатся карбоксильные и аминные группы.

Отсутствие или недостаток в продуктах питания одной или нескольких незаменимых аминокислот негативно влияет на общее состояние организма, вызывает негативный азотистый баланс, нарушения синтеза белков, процессов роста и развития. У детей может возникнуть тяжелое заболевание - квашиокор.

Незаменимые аминокислоты применяют для обогащения кормов сельскохозяйственных животных с целью повышении я их продуктивности, а также в виде лекарственных препаратов. Осуществляется промышленный синтез некоторых незаменимых аминокислот - лизина, метионина, триптофана. Незаменимые аминокислоты поступают в организм человека вместе с продуктами питания растительного происхождения. В растениях осуществляется синтез более 200 разных аминокислот.

Белки играют важную роль в организме человека. Они выполняют следующие функции:

Валин способен к гидрофобным взаимодействиям, принимает участие в стабилизации третичной структуры белков. Валин используется при синтезе алкалоидов, пантотеновой кислоты, ряда циклопептидов. Суточная потребность в валине составляет 1,3-3,8 г. Значительное количество валина содержится в миоглобине, казеине, эластине.

По химическим свойствам лейцин является типичной альфа-аминокислотой алифатического ряда. Лейцин входит в состав растительных и животных белков.Новые исследования указывают на то, что потребление высококачественного белка повышает уровень лейцина, аминокислоты, которая помогает человеку поддерживать объем мышечной массы и уменьшает содержание жира в организме, способствуя похудению.

Незаменимые аминокислоты - аминокислоты, которые не синтезируются в организме человека и должны обязательно поступать в организм с продуктами питания.

Восемь из 20 аминокислот являются незаменимыми:

изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, треонин, триптофан и валин.

При декарбоксилировании триптофана образуется триптамин, который повышает артериальное давление крови. Нарушение обмена триптофана приводит к недоумию, а также является показателем таких заболеваний, как туберкулез, рак, сахарный диабет.

Недостаток метионина в продуктах питания приводит к задержке роста, нарушению процесса синтеза белков и многих биологически активных соединений. Метионин содержится во многих продуктах питания (в молоке, в частности, в молочном белке - казеине).

Основным источником энергии для клетки являются питательные вещества: углеводы, жиры и белки, которые окисляются с помощью кислорода. Практически все углеводы, прежде чем достичь клеток организма, благодаря работе желудочно-кишечного тракта и печени превращаются в глюкозу. Наряду с углеводами расщепляются также белки -- до аминокислот и липиды -- до жирных кислот. В клетке питательные вещества окисляются под действием кислорода и при участии ферментов, контролирующих реакции высвобождения энергии и ее утилизацию. Почти все окислительные реакции происходят в митохондриях, а высвобождаемая энергия запасается в виде макроэргического соединения -- АТФ. В дальнейшем для обеспечения внутриклеточных метаболических процессов энергией используется именно АТФ, а не питательные вещества. При высвобождении энергии АТФ отдает фосфатную группу и превращается в аденозиндифосфат. Выделившаяся энергия используется практически для всех клеточных процессов, например в реакциях биосинтеза и при мышечном сокращении. Восполнение запасов АТФ происходит путем воссоединения АДФ с остатком фосфорной кислоты за счет энергии питательных веществ. Этот процесс повторяется вновь и вновь. АТФ постоянно расходуется и накапливается, поэтому она получила название энергетической валюты клетки.

5. Нарушения образования транспортных и рибосомальной РНК, белков рибосом

Для осуществления синтеза нуклеиновых кислот необходимо присутствие в клетках достаточного количества пуриновых и пиримидиновых оснований, рибозы и дезоксирибозы, а также макроэргических фосфорных соединений. Материалом для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований являются одноуглеродные фрагменты некоторых аминокислот и их производных (аспарагиновая кислота, глицин, серин, глутамин), а также аммиак и С0₂. Рибоза образуется из глюкозы в пентозном цикле, в дальнейшем она может превращаться в дезоксирибозу.

Наиболее выраженные нарушения синтеза ДНК имеют место при дефиците фолиевой кислоты и витамина В₁₂.

При дефиците фолиевой кислоты нарушается использование одноуглеродных фрагментов аминокислот для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований.

Витамин В₁₂ необходим для образования некоторых коферментных форм фолиевой кислоты, при дефиците которых нарушается превращение диоксиуридинмонофосфата в дезокситимидилат. В результате нарушается синтез тимидина, что лимитирует образование новых молекул ДНК. Синтез РНК при дефиците витамина В₁₂ и фолиевой кислоты не нарушается. Пониженное образование ДНК тормозит вступление клеток в митоз вследствие удлинения синтетической фазы митотического цикла. Задержка митозов ведет к замедлению клеточных делений, в результате тормозится процесс физиологической регенерации в костном мозге и в других быстро обновляющихся тканях. Задержка митозов сопровождается увеличением размеров клеток, что, по-видимому, связано с удлинением интерфазы. Наиболее демонстративно эти изменения выражены в кроветворной ткани костного мозга: появляются гигантские эритробласты - мегалобласты, при созревании их образуются эритроциты больших размеров - мегалоциты. Обнаруживаются также увеличенные в размерах миелоциты, метамиелоциты и более зрелые гранулоциты. Гигантские клетки появляются и в других тканях: слизистой языка, желудка и кишечника, влагалища. Вследствие замедления процессов регенерации развиваются тяжелая форма малокровия (пернициозная анемия), лейкопения и тромбоцитопения, атрофические изменения в слизистой пищеварительного тракта.

Дефицит витамина В₁₂ у человека возникает при длительной вегетарианской диете, при нарушении его всасывания в кишечнике в связи с прекращением продукции внутреннего фактора Касла в желудке, при атрофии его слизистой в результате повреждения аутоантителами. Другими причинами развития гиповитаминоза В могут быть: гастрэктомия, инвазия широким лентецом, хроническое воспаление подвздошной кишки, отсутствие в слизистой кишечника специфических рецепторов, с которыми взаимодействует комплекс внутреннего фактора с витамином В12.

Дефицит фолиевой кислоты возникает при длительном отсутствии в пище зеленых овощей и животных белков, у детей раннего возраста при вскармливании одним молоком (в нем содержание фолиевой кислоты незначительно). Эндогенный дефицит фолиевой кислоты может развиться при нарушении всасывания ее в кишечнике (заболевание спру), нарушении депонирования (заболевания печени), повышенном расходовании (беременность, в случае если исходные запасы витамина были понижены), при длительном лечении некоторыми лекарственными препаратами (сульфаниламиды), при алкоголизме.

Они сопровождаются нарушением трансляции с образованием полипептидных цепочек в цитозоле, гр. ЭПС и митохондриях. Эти нарушения возникают при влиянии некоторых патологических факторов, например противоопухолевых препаратов, блокирующих синтез белков у эукариот. Изменения рибонуклеопротеидных комплексов рибосом, а также рецепторов к ним могут сопровождаться снижением связывания рибосом и полисом с гр. ЭПС в ходе образования секреторных белков. Такие вновь образованные полипептидные цепочки быстро разрушаются в матриксе цитоплазмы. Патология ядрышкового аппарата приводит к снижению содержания рибосом в цитоплазме и подавлению пластических процессов в организме. Некоторые особенности имеет патология митохондриальных рибосом. Их нарушения вызывают препараты, блокирующие белковый синтез у бактерий, например левомицетин, эритромицин, которые не влияют на активность цитоплазматических рибосом. Последствием нарушения Биосинтеза белка являются Генные мутации.

6. Генные мутации

Генные мутации - это мутации, в результате которых изменяются отдельные гены и появляются новые аллели. Генные мутации связаны с изменениями, происходящими внутри данного гена и затрагивающими его часть. Обычно это замена азотистых оснований в ДНК, вставка лишних пар или выпадение пары оснований.

Связь мутаций с рекомбинацией ДНК

Из процессов, связанных с рекомбинацией, наиболее часто приводит к мутациям неравный кроссинговер. Он происходит обычно в тех случаях, когда в хромосоме имеется несколько дуплицированных копий исходного гена, сохранивших похожую последовательность нуклеотидов. В результате неравного кроссинговера в одной из рекомбинантных хромосом происходит дупликация, а в другой -- делеция.

Связь мутаций с репарацией ДНК

Спонтанные повреждения ДНК встречаются довольно часто, такие события имеют место в каждой клетке. Для устранения последствий подобных повреждений имеется специальные репарационные механизмы (например, ошибочный участок ДНК вырезается и на этом месте восстанавливается исходный). Мутации возникают лишь тогда, когда репарационный механизм по каким-то причинам не работает или не справляется с устранением повреждений. Мутации, возникающие в генах, кодирующих белки, ответственные за репарацию, могут приводить к многократному повышению (мутаторный эффект) или понижению (антимутаторный эффект) частоты мутирования других генов. Так, мутации генов многих ферментов системы эксцизионной репарации приводят к резкому повышению частоты соматических мутаций у человека, а это, в свою очередь, приводит к развитию пигментной ксеродермы и злокачественных опухолей покровов. Мутации могут появляться не только при репликации, но и при репарации -- эксцизионной репарации или при пострепликативной (пример: серповидноклеточная анемия).

1. Общая биология.А.О.Рувинский; Под ред.А.О. Рувинского. М.: Просвещение, 1993. 544 с.

2. Биология в экзаменационных вопросах и ответах/Под. Общ.ред. Н.А.Лемезы. 2-е изд. Мн.: БелЭн, 1997. 464 с.

Свидетельство и скидка на обучение каждому участнику

Зарегистрироваться 15–17 марта 2022 г.

Описание презентации по отдельным слайдам:

Выполнила студентка ГАПОУ КБМК группы ЛТ- 011(2): Петрова Виктория Преподаватель: Сафонова В. М. Калуга, 2016 г.

Введение Понятия Свойства генетического кода Биосинтез белка Этапы биосинтеза белка: Транскрипция Трансляция Нарушения при биосинтезе белка Последствия, связанные с нарушением синтеза белка Литература

Любая живая клетка способна синтезировать белки, и эта способность представляет одно из наиболее важных и характерных ее свойств. В период роста и развития клеток активно синтезируются белки для построения клеточных органоидов, мембран. Основная роль в определении структуры белков принадлежит ДНК. Сами ДНК непосредственного участия в синтезе не принимают. ДНК содержится в ядре клетки, а синтез белков происходит в рибосомах, находящихся в цитоплазме. В ДНК только содержится и хранится информация о структуре белков. Для того, чтобы нам перейти к предложенной теме, нам необходимо знать сам процесс биосинтеза белка, но для начала рассмотрим некоторые понятия.

Триплетность ( одна аминокислота кодируется более чем одним кодоном) Вырожденность (одной аминокислоте соответствует несколько триплетов) Универсальность три ряда расположенных нуклеотида, кодирующих одну аминокислоту ( всего 64 нуклеотида, из них 61- кодируют определенные аминокислоты, а 3 – стоп кодона, определяющие окончание синтеза полипептидной цепи).

Избыточен – существует 64 комбинации для кодирования 20 аминокислот, входящих в состав белка. Участок молекулы тРНК, состоящий из 3 нуклеотидов и узнающий соответствующий ему участок кодона в молекуле иРНК, взаимодействующий комплиментарно. Непрерываемость ( считывание идет с одной точки и непрерывно в одном направлении в пределах одного гена). Неперекрываемость ( кодоны одного гена не могут одновременно входить в соседний).

Биосинтез белка - сложный процесс синтеза полипептидной цепи из аминокислот, происходящий на рибосомах с участием молекул иРНК и тРНК. ДНК РНК Белок ТРАНСКРИПЦИЯ ТРАНСЛЯЦИЯ

Транскрипция (перепись) - синтез РНК на матрице ДНК (протекает в ядре клетки). Процесс идет по принципу комплиментарности с участием фермента РНК-полимераза.

На одной из нитей ДНК происходит матричный синтез иРНК с участием фермента РНК-полимеразой, прикрепляется к началу участка ДНК и расплетает его двойную спираль. Перемещаясь вдоль одной нити ДНК, фермент строит рядом с ней комплиментарную нить РНК. Позади фермента восстанавливается двойная спираль ДНК. На участках ДНК синтезируются все виды РНК. Процессинг – образование иРНК, представляющих непрерывную последовательность нуклеотидов, комплиментарную кодирующим участкам гена (экзоны). Далее иРНК выходит в цитоплазму.

Трансляция(перевод) – перенос информации с иРНК на белок во время его синтеза на рибосомах. Образование функционального центра рибосомы – ФЦР иРНК 2 субъединицы рибосом В ФЦР всегда есть два триплета иРНК, образующих 2 центра А ( аминокислотный) – П (пептидный) - Цент узнавания аминокислоты центр присоединения аминокислоты к пептидной цепочке.

Транспорт аминокислот, присоединенных к тРНК, из цитоплазмы в ФЦР. В центре А осуществляется считывание антикодона тРНК с кодоном иРНК. Этот комплекс передвигается в центр П, где присоединяется аминокислоты к пептидной цепи. Поле чего тРНК покидает рибосому. Пептидная цепочка удлиняется до тех пор, пока не закончиться трансляция, и рибосома не соскочит с иРНК. Полипептидная цепочка погружается в канал ЭПС и там приобретает нужную структуру.

Причины возникновения нарушений: алиментарная недостаточность (голодание, отсутствие незаменимых аминокислот). Например: При тканевом белке триптофан, лизин, валин соотношениях (1:1:1), а поступило в соотношении (1:1:0,5), тогда синтез будет идти наполовину. При отсутствии в клетках хотя бы одной из 20 незаменимых аминокислот прекращается синтез белка в целом.

Повреждение генетического аппарата (приобретенное, врожденное, возникло под действием мутагенных факторов), на которых происходит синтез (транскрипция ДНК, трансляция). антибиотики Например: Пуромицин вызывает обрыв реакции, тормозит синтез белка у прокариот и эукариот. Тетрациклины тормозят присоединение новых аминокислот к растущей полипептидной цепи. изменение активности ферментных систем клеток, участвующих в биосинтезе белка(молекулярные расстройства, составляющие основу наследственных заболеваний). Например: Соматотропный и половые гормоны, инсулин стимулируют воздействие на синтез белка расстройство функции генетических структур, на которых происходит синтез (транскрипция ДНК, трансляция, репликация).

Замена одного аминокислотного остатка. Например: Замена глутамина в молекуле гемоглобина на валин. При поражении печени и почек (ревматизме, инфекционном миокардите, пневмонии) возникает синтез патологических белков. Например: Болезни связанные с присутствием патологического гемоглобина

Замена одного аминокислотного остатка (глутамина) в молекуле гемоглобина на валин приводит к тяжелому заболеванию — серповидноклеточной анемии. Изменением формы красных кровяных клеток в серповидную. Такие деформированные клетки теряют пластичность и могут закупоривать мелкие кровеносные сосуды, нарушая кровоток. Низкие уровни содержания кислорода в крови и закупорка кровеносных могут приводить к хронической острой боли, тяжелым бактериальным инфекциям и некрозу (отмиранию тканей).

Сдвиг фракций белков в сыворотке крови — диспротеинемии. Сдвигами в гомеостазе организма (нарушением онкотического давления, водного обмена), уменьшение синтеза белков, особенно альбуминов и γ-глобулинов, ведет к снижению сопротивляемости организма к инфекции, иммунологической устойчивости. гиперпротеинемия гипопротеинемия (увеличение содержания всех (уменьшение содержания всех или отдельных видов белков). или отдельных видов белков). Заболевания: Печени( цирроз, гепатит); почек ( нефрит, нефроз) связаны с уменьшением содержания альбуминов. Инфекционные заболевания, сопровождающиеся воспали - тельными процессами, ведет к увеличению γ-глобулинов.

С помощью альбуминов устанавливается определенное динамическое равновесие между связанной формой кальция и его ионизированными соединениями. Также являются носителями некоторых компонентов углеводного обмена (гликопротеиды) и основными переносчиками свободных (неэстерифицированных) жирных кислот, ряда гормонов.

Болезни, связанные с присутствием патологического гемоглобина (гемоглобинозы), нарушения свертывания крови при появлении патологических фибриногенов. К необычным белкам крови относятся криоглобулины, способные выпадать в осадок при температуре ниже 37 °С, что ведет к тромбообразованию. Появление их сопровождает нефроз, цирроз печени и другие заболевания.

Белок имеет важную функцию в организме, так как является пластическим материалом, из которого идет строительство клеток, тканей и органов организма человека. Помимо этого, белок – основа гормонов, ферментов и антител, которые выполняют функции роста организмы и защищают его от воздействия негативных факторов окружающей среды. При нормальном обмене белка в организме, у человека высокий иммунитет, отличная память и выносливость. Белки влияют на полноценный обмен витаминов и минеральных солей. Энергетическая ценность 1 г белка составляет 4 ккал (16,7 кДж).

При недостатке белков в организме возникают серьезные нарушения: замедление роста и развития детей, изменения в печени взрослых, деятельности желез внутренней секреции, состава крови, ослабление умственной деятельности, снижение работоспособности и сопротивляемости к инфекционным заболеваниям.

Белковый обмен играет важную роль в процессе жизнедеятельности организма. Нарушение белкового обмена вызывает снижение активности, также понижается сопротивляемость к инфекциям. При недостаточном количестве белков в детском организме – возникает замедление роста, а также снижение концентрации. Необходимо понимать, что нарушения возможны на разных этапах синтеза белка, но все они опасны для здоровья и полноценного развития организма.

Этапы синтеза белков:

Всасывание и синтез;
Обмен аминокислот;
Конечный этап обмена.

На всех этапах могут существовать нарушения, которые имеют свои особенности. Рассмотрим их детальнее.

Первый этап: Всасывание и синтез

Основное количество белков человек получает из пищи. Поэтому при нарушении переваривания и всасывания развивается белковая недостаточность. Для нормального синтеза белков необходимо правильное функционирование системы синтеза. Нарушения этого процесса могут быть приобретенными или наследственными. Также уменьшение количества синтезируемого белка может быть связано с проблемами в работе иммунной системы. Важно знать, что нарушения в процессе всасывания белков приводит к алиментарной недостаточности (дистрофия тканей кишечника, голодание, несбалансированный состав пищи по аминокислотной составляющей). Также нарушение процессов синтезирования белков чаще всего ведут к изменению количества синтезированного белка или к образованию белка с измененной молекулярной структурой. В результате происходят гормональные изменения, дисфункция нервной и иммунной системы, также возможны геномные ошибки.

Второй этап: Обмен аминокислот

Нарушения обмена аминокислот также могут быть связаны с наследственными факторами. Проблемы на этом этапе чаще всего проявляются в нехватке тирозина. Это, в частности, провоцирует врожденный альбинизм. Более страшное заболевание, спровоцированное нехваткой тирозина в организме – наследственная тирозенемия. Хроническая форма заболевания сопровождается частой рвотой, общей слабостью, болезненной худобой (вплоть до возникновения анорексии). Лечение состоит в соблюдении специальной диеты с высоким содержание витамина D. Нарушения обмена аминокислот приводятк дисбалансу процессов трансаминирования (образования) и окислительного разрушения аминокислот. Влиять на негативное развитие этого процесса может голодание, беременность, заболевания печени, а также инфаркт миокарда.

Третий этап: конечный обмен

При конечных этапах белкового обмена, может возникнуть патология процесса образования азотистых продуктов и их конечного выведения с организма. Подобные нарушения наблюдаются при гипоксии (кислородном голодании организма). Также следует обращать внимание на такой фактор, как белковый состав крови. Нарушение содержания белков в плазме крови может указывать на проблемы с печенью. Также катализатором развития болезни могут быть проблемы с почками, гипоксия, лейкоз. Восстановлением белкового обмена занимается терапевт, а также врач-диетолог.

Симптомы нарушения белкового обмена

При большом наличии белка в организме, может быть его переизбыток. Это связано в первую очередь с неправильным питанием, когда рацион больного почти полностью состоит из белковых продуктов. Врачи выделяют следующие симптомы:

Снижение аппетита;
Развитие почечной недостаточности;
Отложение солей;
Нарушения стула.

Избыток белка также может привести к подагре и ожирению. Фактором риска при возникновения подагры может быть чрезмерное употребление в пищу большого количества мяса, особенно с вином и пивом. Подагрой чаще болеют мужчины пожилого возраста, для которых характерна возрастная гиперурикемия.

Симптомы подагры:

отечность и покраснение в области первого плюснефалангового сустава;
гипертермия до 39 С;
подагрический полиартрит,
подагрические узлы (тофусы) на локтях, стопах, ушах, пальцах.

Симптомы ожирения:

частая одышка;
значительное увеличение массы тела;
хрупкость костей;
гипертензия (повышенное гидростатическое давление в сосудах).

Наследственные нарушения обмена аминокислот

Важно знать, что при наследственном нарушении синтеза ферментов, соответствующая аминокислота не включается в метаболизм, а накапливается в организме и появляется в биологических средах: моче, кале, поте, цереброспинальной жидкости. Если смотреть на клиническую картину проявления этого заболевания, то она определяется в первую очередь появлением большого колличества вещества, которое должно было метаболизироваться при участии заблокированного фермента, а также дефицитом вещества, которое должно было образоваться.

Нарушения обмена тирозина

Тирозиноз - это наследственное заболевание, обусловленное нарушением обмена тирозина (необходимого для жизнедеятельности организма человека и животных, так как он входит в состав молекул белков и ферментов). Это заболевание проявляется тяжелым поражением печени и почек.Обмен тирозина в организме осуществляется несколькими путями. При недостаточном превращении образовавшейся из тирозина парагидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую первая, а также тирозин выделяются с мочой.

Нарушения белкового состава крови

Также стоит упомянуть о нарушениях белкового состава в крови. Изменения в количественном и качественном соотношении белков крови наблюдаются почти при всех патологических состояниях, которые поражают организм в целом, а также при врожденных аномалиях синтеза белков. Нарушение содержания белков плазмы крови может выражаться изменением общего количества белков (гипопротеинемия, гиперпротеинемия) или соотношения между отдельными белковыми фракциями (диспротеинемия) при нормальном общем содержании белков.

Гипопротеинемия возникает из-за снижения количества альбуминов и может быть приобретенной (при голодании, заболеваниях печени, нарушении всасывания белков) и наследственной. К гипопротеинемии может привести также выход белков из кровеносного русла (кровопотеря, плазмопотеря) и потеря белков с мочой.

Партнер номинации — компания Cytiva.

Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.

Молекулярный аппарат трансляции и его консервативность

Трансляционный цикл на множестве этапов может быть нарушен или замедлен многочисленными и разнородными по химическому строению ингибиторами. Ключевые компоненты трансляционного аппарата клетки — это рибосомы и факторы трансляции (белки, помогающие рибосоме реализовывать разные этапы трансляционного цикла), а также большое количество вспомогательных белков, необходимых для обеспечения синтеза нужными материалами: например, аминоацил-тРНК-синтетазы (АРСазы) — ферменты, соединяющие тРНК с соответствующей ей аминокислотой; или регуляторы биосинтеза белка — компоненты сигнальных путей, связанных с трансляцией. При подборе ингибиторов нельзя не учитывать, что многие из этих молекул есть у всех живых организмов, и некоторые из них довольно консервативны. А значит, одни и те же вещества могут действовать как на про-, так и на эукариот, что не всегда приемлемо.

Каждый живой организм на Земле может быть отнесен к одному из трех доменов жизни: это максимально удаленные друг от друга в эволюционном смысле группы — эукариоты (здесь ищите самые известные царства: животных, растений и грибов), бактерии и археи [2]. Эта удаленность означает, что они давно разошлись (то есть их последний общий предок жил давно [3]), и у представителей групп накопилось множество отличий. Но есть и признаки, по которым представители различных доменов похожи друг на друга. Речь идет об основополагающих признаках: например, способности удваивать ДНК, синтезировать на ее основе РНК и в конце концов получать закодированный в ней белок. Трансляция относится к самым консервативным биологическим процессам.

При ближайшем рассмотрении оказывается, что устройство белоксинтезирующего аппарата довольно схоже у представителей разных доменов. К примеру, основные факторы инициации и элонгации у бактерий имеют гомологов у архей, а рибосомы архей по многим аспектам строения очень напоминают рибосомы эукариот (что даже позволило создать из рибосом дрожжей гибридные рибосомы, в которых одна из субъединица очень напоминала рибосомную субъединицу архей [4]). В пределах этих трех доменов есть отличия, но мы видим, что трансляционная машинерия в целом очень консервативна, и таких отличий не так много. Это является несомненным свидетельством общности (монофилетичности) происхождения жизни.

Ингибиторы трансляции как антибиотики

Чаще всего исследователям приходится подбирать ингибиторы биосинтеза белка у бактерий и заботиться о том, чтобы они не действовали на эукариот, так как это позволяет применять такое вещество в качестве антибиотика. Больше половины используемых сейчас антибиотиков подавляет именно трансляцию, действуя на рибосому , [5]. И здесь на первый план зачастую выходят те тонкие различия, которые все-таки можно отыскать в строении аппарата трансляции у представителей разных доменов.

Трансляционный цикл

Схема может показаться сложной, но в действительности это не так. Попробуйте выхватить взглядом желтую 40S-субъединицу (в свободном от других компонентов трансляции виде ее можно найти рядом со стадией i.1) и пройтись по циклу, как в настольной игре, посмотрев на все, что успевает с ней за это время произойти. Особенно любознательным предлагаем покликать по элементам схемы и прочитать о каждом из этапов дополнительно.

Этапы трансляции

Трансляционный цикл принято подразделять на несколько этапов:

Отдельно происходит активация аминокислот с помощью аминоацил-тРНК-синтетаз (см. e.1 на рисунке 1).

Некоторые трансляционные факторы известны уже очень давно, для них понятна функция, известны ортологи у архей и бактерий (подробнее про гомологичные взаимоотношения генов можно прочитать здесь [7]) и выяснено, являются ли они строго необходимыми для синтеза белка — ведь некоторые вирусные мРНК, например, могут обходиться без целого ряда факторов инициации трансляции [8], [9]. Роль других участников была открыта относительно недавно. Примером таких белков служат факторы DENR и MCTS1 (см. область рециклинга (r) на рисунке 1), изучением которых, кстати, занимается наша лаборатория.

На рисунке 1 (см. s.1, s.2) также изображена часть путей внутриклеточного сигналинга, которые непосредственно регулируют трансляцию. Кроме того, существует еще и сложнейший процесс сборки рибосомы из рибосомной РНК и белков, который протекает по большей части в ядре. Его также можно подавить низкомолекулярными веществами, но о них известно гораздо меньше, а их специфичность часто оставляет желать лучшего.

Типы ингибиторов

С ингибиторами трансляции удобно знакомиться, если классифицировать их согласно мишеням, на которые они воздействуют.

Ингибиторы эукариотической рибосомы

Многие из ингибиторов действуют на рибосомы. При этом они могут быть универсальными (подавлять трансляцию у всех доменов живого), а могут — специфичными (например, к рибосоме эукариот или даже каких-то узких таксономических групп). Специфичность действия, как правило, определяется тонкими различиями в строении места связывания: структурные исследования показывают, что часто достаточно замены одного нуклеотида в рРНК или разницы в единственной аминокислотной позиции рибосомного белка, чтобы конфигурация участка не позволяла ингибитору связаться. Подавляющее большинство ингибиторов рибосомы действует на стадии элонгации, однако существуют и другие типы, перечисленные в таблице 1 (заметьте, что пункты могут перекрываться).

Если классифицировать по сайтам связывания, то выделяют: ингибиторы пептидилтрансферазного центра; ингибиторы транслокации, узнающие E-сайт; ингибиторы, связывающиеся в пептидном тоннеле; ингибиторы, взаимодействующие с декодирующим центром; ингибитор, связывающийся с ГТФаза-активирующим центром (пока достоверно описан только один такой пример).

Пока не так много веществ этого типа допущены до практического применения (самое известное из них — гомохаррингтонин (рис. 2)), но их число постепенно растет. Клинические и доклинические испытания проходили, например, такие ингибиторы пептидилтрансферазного центра, как ликорин, нарциклазин и бруцеантин, а ингибитор транслокации эметин используется как антигельминтное и противомалярийное средство.

Интересные случаи применения

Гомохаррингтонин. Рибосом-направленные ингибиторы элонгации

Гомохаррингтонин — ингибитор пептидилтрансферазного центра в виде полусинтетического аналога омацетаксина мепесукцината (продаваемого под торговой маркой Synribo; рис. 2) активно применяется для лечения хронического миелоидного лейкоза, а также проходит испытания в терапии ряда других онкологических заболеваний. Кроме того, его широко используют в научной работе: его способность прекращать трансляцию новоинициировавших рибосом (при этом не трогая рибосомы, которые уже успели синтезировать несколько пептидных связей) применяется для картирования старт-кодонов в мРНК.

Аталурен и гентамицин. Вещества, вызывающие ошибки декодирования

Рисунок 4. Гентамицин. Пока что препарат прошел клинические испытания только как антибиотик, однако у его производных есть потенциал и в терапии генетических заболеваний. Препарат, продаваемый в аптеках, представляет собой смесь более четырех похожих веществ. Его стоимость куда ниже, чем у аталурена: купить тюбик мази для наружного применения можно за 40 рублей. Однако в нынешнем виде гентамицин нельзя принимать в дозах, достаточных для устранения эффектов нонсенс-мутаций: из-за воздействия на рибосомы митохондрий он имеет побочные эффекты в виде нефро- и ототоксичности.

Чтобы понять, как именно ингибиторы могут подавлять активность рибосомы, полезно вспомнить ее общее строение. Это удобно сделать с помощью интерактивного аплета (см. рис. 5).

Рисунок 5. Пристальный взгляд на эукариотическую рибосому. В верхней кнопочной панели можно изучить структурные элементы рибосомы. Для того чтобы узнать о структурном элементе или сайте связывания, наведите курсор на кнопку. В нижней панели можно найти распространенные ингибиторы, которые действуют на разные части эукариотической рибосомы, визуализированные в предыдущем разделе. В виде на лиганд взаимодействующие основания выделены оранжевым. Встроенный в статью этот апплет очень маленький, поэтому рекомендуем открыть полноэкранную версию.

Чтобы увидеть лиганд-белковые взаимодействия, можно кликнуть на лиганд в режиме его просмотра.
Из-за большого размера структур и их сложности для просмотра рекомендуется пользоваться компьютером со стабильным подключением.
При переходе между видом рибосомы и видом на лиганд структура перезагружается.
К сожалению, выделение структурных элементов из прошлого раздела в структурах с ингибиторами не поддерживается.
В будущем рисунок будет совершенствоваться, при клике на хищную рибосому читатель может найти более совершенную версию, которая периодически обновляется.

Для показа структурных элементов использована структура дрожжевой рибосомы, полученная методом криоэлектронной микроскопии группой Р. Бекманна (6SNT). Для визуализации используется веб-плагин MolStar.

Ингибиторы трансляционных факторов

Трансляционные факторы — белки, помогающие рибосоме реализовывать разные этапы трансляционного цикла. Чаще всего эти факторы жизненно необходимы для нормального синтеза белка в клетках или митохондриях/пластидах, которые, как правило, тоже имеют свой трансляционный аппарат.

Эта группа веществ взаимодействует с факторами в растворе, блокируя их активность или препятствуя присоединению к рибосоме (во втором случае они могут контактировать не только с фактором, но и с рибосомой, что приводит к неоднозначности в классификации: иногда их относят к ингибиторам рибосомы).

Ингибиторы факторов инициации трансляции

Инициация трансляции в эукариотических клетках устроена сложнее, чем у бактерий: факторов инициации здесь больше, и многие из них являются эукариот-специфичными. Поэтому и набор мишеней для ингибиторов довольно разнообразен. Со всем многообразием факторов инициации и их набором у трех доменов живого удобно ознакомится в таблице 2.

* — IF3 бактерий не гомологичен a/eIF1, но очень похож на него по пространственной структуре.

** — Каталитические γ- и ε-субъединицы у архей отсутствуют, поэтому вопрос о наличии целостного aIF2B и даже об участии остальных субъединиц в трансляции неясен: на этот счет в научной литературе до сих пор ведутся споры.

Ингибиторы факторов элонгации

На данный момент известно большое количество ингибиторов фактора eEF2 (транслоказы), однако некоторые вещества действуют и на eEF1A, доставляющий аминоацил-тРНК. Бóльшая часть и тех, и других препятствует диссоциации факторов с рибосомы после гидролиза ГТФ, что блокирует цикл элонгации. Некоторые их этих ингибиторов (сордарин и его производные) обладают специфичностью к eEF2 грибов, но не связываются с фактором из человеческих клеток, что позволяет использовать их в качестве противогрибковых средств. Среди известных веществ из этой категории нельзя не упомянуть плитидепсин (аплидин), который, согласно работе, недавно опубликованной в журнале Science, показывает хорошие результаты в борьбе с вирусом SARS-CoV-2 [15].

Ингибиторы аминоацил-тРНК-синтетаз

Помимо рибосом и фактор-направленных ингибиторов, специфичное влияние на биосинтез белка могут оказывать вещества, блокирующие вспомогательные компоненты трансляционной машинерии — в первую очередь ингибиторы аминоацил-тРНК-синтетаз (АРСаз). Фундаментальной основой трансляции является генетический код (соответствие между триплетами нуклеотидов и аминокислотами). Осуществляют это соответствие не столько рибосома (хотя в ее функции, разумеется, входит контроль правильного декодирования триплетов — то есть соответствия тРНК кодону в мРНК), сколько АРСазы, навешивающие аминокислотный остаток на нужную тРНК. Из примерно 20 аминоацил-тРНК-синтетаз эукариот (точное их число может варьировать от вида к виду) специфичные ингибиторы известны как минимум для семи.

При ингибировании АРСаз в клетке уменьшается концентрация Аа-тРНК, и темпы трансляции снижаются. От этого сильнее всего страдают клетки с высокой интенсивностью белкового синтеза — к примеру, иммунные и раковые. Поэтому ингибиторы АРСаз имеют важное медицинское значение: они обладают иммуносупрессорным эффектом и применяются при лечении опухолей. Их также используют в качестве фунгицидов и антималярийных препаратов. Большинство ингибиторов этого типа высокоспецифичны по отношению к конкретным АРСазам, однако вещество пурпуромицин препятствует присоединению аминокислотного остатка к любой тРНК. На рисунке 1 ингибиторы АРСаз обозначены e.1.

Ингибиторы сигнальных путей, связанных с регуляцией трансляции

Существует несколько сигнальных путей, которые тонко регулируют трансляцию на разных уровнях. Эти пути образуют сложную сеть и на схеме отображены лишь частично. Ключевые регуляторные каскады, контролирующие эффективность трансляции в клетке, — это пути PI3K/AKT/mTOR и MAPK/ERK/Mnk, а также набор киназ α-субъединицы фактора eIF2. Ингибиторы mTOR представляют особую ценность из-за выраженных комплексных эффектов на организм, у них множество применений в медицине: к примеру, они используются при лечении рака или как иммуносупрессоры при трансплантациях органов. Самый известный пример лекарств последнего типа — это рапамицин (сиролимус), который ингибирует один из двух комплексов киназы mTOR (mTORC1). С этим лекарством, а также с другими ингибиторами mTOR связаны и надежды на замедление темпов старения: показано, что некоторые из этих веществ ощутимо продлевают период здоровой жизни у мышей [16]. На рисунке 1: s.1–s.9.

Немного о научной группе

Наша лаборатория расположена в отделе взаимодействия вирусов с клеткой НИИ физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ. Основные направления исследований — изучение механизмов биосинтеза белка, молекулярная вирусология и анализ возрастных изменений в живых организмах на молекулярном и клеточном уровне. В отделе работают несколько научных сотрудников, аспирантов и множество студентов, руководитель отдела — к.б.н. Сергей Дмитриев. В исследованиях мы применяем широкий арсенал методов молекулярной биологии, генной инженерии, биохимии, системной биологии и биоинформатики. Со списком публикаций отдела можно ознакомиться на сайте МГУ.

Рисунок 6. Структуры из нашей лаборатории. А пока можете посмотреть на структуры белков, которыми занимается лаборатория и которые были получены нашими партнерами с помощью рентгеноструктурного анализа и криоэлектронной микроскопии. Также вы можете открыть полноэкранную версию апплета.

Читайте также: