История открытия хеликобактер пилори кратко

Обновлено: 30.06.2024

— Я хотел бы начать с объяснения взаимосвязи между Helicobacter pylori и Альфредом Нобелем, премию которого я получил. У Нобеля, оказывается, тоже были симптомы язвенной болезни, но врачи говорили, что, должно быть, он слишком много работает. Когда мы проводили исследования, мы поняли, чем он болел на самом деле.

— Как диагностировать Helicobacter pylori и как лечить язву желудка и двенадцатиперстной кишки, тем более что вызывающая ее хеликобактерия весьма распространена в России?

— Ну, во-первых, интересен тот факт, что люди, у которых развиваются симптомы СПИДа, никогда не болеют язвой. Почему? Потому что у них слабая иммунная система — их иммунный ответ на поражение хеликобактерией ослабленный. У тех, кто проходит при онкологических заболеваниях химиотерапию, тоже никогда не возникает язва по той же причине. Болезнь развивается у людей с хорошим или очень высоким иммунитетом.

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит — болезни двадцатого века. Люди стали здоровее, стали лучше питаться, и появились условия для активизации бактерии. Сто лет назад у человечества уровень кислотности был намного ниже — люди не употребляли так много белковой пищи.

— То есть дело не в образе жизни и стрессах?

— От алкоголя, курения, стресса, генетической предрасположенности язвы не будет, если у вас нет Helicobacter pylori. Более того, мы обнаружили, что именно язва вызывает стрессы, а не наоборот: сначала появляется бактерия, а уж потом развивается язва.

Наше с доктором Уорреном исследование началось с простого любопытства. Раньше считалось, что желудок стерилен, что бактерии не могут жить в нем из-за кислоты, которая переваривает пищу и, естественно, бактерии. Но Робин Уоррен обнаружил в образцах ткани нижней части желудка колонии бактерий. Причем бактерии присутствовали только в тех образцах, где шел воспалительный процесс слизистой. Иногда бактерия поселяется в верхней части желудка, что приводит к тяжелым формам язвенной болезни или даже к раку.

Та же ситуация и с противоязвенными препаратами — блокаторами соляной кислоты, по сути секреции желудочного сока. Эти лекарства снижали кислотность у больного при условии, что принимать их надо было постоянно. При этом они обходились пациенту более чем в два доллара в день. А больных таких было много.

Время показало, что исследования, основанные на любопытстве, очень важны, они могут иметь большую ценность. Ведь сами фармацевтические компании, как я уже говорил, не желают проводить фундаментальные исследования по лечению самой язвы.

— А как мир принял новую причину болезни?

Общественное мнение было против того, что язву вызывает бактерия. Для доказательства инфекционной теории гастрита и язвы необходимо было воспользоваться постулатами открывателя туберкулезной палочки немецкого биолога Альфреда Коха: выделить микроб из больного и вырастить его колонии вне организма. После тщательного обследования — гастроскопии, биопсии, — показавших, что у меня нет заболеваний желудка, я решился выпить культуры Helicobacter pylori.

Через несколько дней у меня начались рези в животе и рвота. Это было очень интересно, так как заражение Helicobacter pylori протекает бессимптомно. Гастроскопия и эндоскопия показали, что слизистая желудка воспалена. (Эндоскопия достаточно неприятная процедура, и я подумал: надо найти простую диагностику. Сейчас выявлять наличие в организме хеликобактерий можно при помощи либо дыхательных тестов, либо анализа крови на серологию.) Гастроскопия выявила типичные для гастрита повреждения, а из образца слизистой, которую взяли из моего желудка, выросли хорошо знакомые колонии. Связь между хеликобактериями и воспалениями желудка была доказана.

Следующие двадцать лет ушли на разъяснение этой связи медицинскому миру. Все были против меня, но я знал, что прав. Если есть некая гипотеза, а мы с Уорреном знали, что у нас идеальная гипотеза, и если мы ошиблись, то это легко проверить: надо дать здоровому человеку бактерию, и, если у него появляется язва или ее симптомы, все отлично!

Пробирка, из которой я выпил культуры Helicobacter pylori, находится в Нобелевском музее в Стокгольме.

— Теперь вылечить гастрит и язву можно быстро?

— Свой гастрит я излечил висмутом и метронидазолом. Антибиотики эффективны в лечении многих случаев гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. В 1994 году Национальный институт здравоохранения США подтвердил, что большинство язв желудка и гастритов с повышенной кислотностью вызываются инфицированием Helicobacter pylori, и рекомендовал использование антибиотиков в их терапии.

Учитывая, что медицина — наука доказательная, этому подтверждению предшествовало масштабное дорогостоящее двойное слепое клиническое исследование. В течение трех лет лечение контролировалось независимыми экспертами с помощью плацебо и лекарств. Пациенту давали блокаторы гистаминных рецепторов второго типа. После прекращения их приема язва возвращалась: через двенадцать месяцев рецидив произошел в 90 процентах случаев. Среди пациентов, принимавших антибиотики, рецидив случился лишь у 10 процентов.

Ища способы борьбы с хеликобактерией, мы сделали важное открытие. В Западной Европе в течение двух столетий для уничтожения возбудителя сифилиса, бледной спирохеты, применялся висмут — тяжелый металл, родственный мышьяку. В отличие от мышьяка висмут не ядовит. Его использовали и при проблемах с желудком. Мы провели эксперимент и выяснили, что висмут убивает хеликобактерию.

Висмут образует защитный слой на участках уже поврежденной слизистой: он соединяется с белками и аминокислотами, освобождающимися в язве, и образует вокруг нее нерастворимый преципитат, что-то вроде твердых осадков, защищающих от агрессивного воздействия кислотных факторов. Благодаря такой защите поврежденная ткань восстанавливается.

Восточная Европа	70
Западная Европа	30–50
Албания	70,7
Болгария	61,7
Чехия	42,1
Эстония	69
Германия	48,8
Исландия	36
Нидерланды	1,2
Сербия	36,4
Швеция	11
США и Канада	30
Сибирь	85
Бангладеш	>90
Индия	88
Япония	55–70
Австралия	20

— Иногда при наличии хеликобактерии возникает рак желудка. Что является предпосылкой для появления онкологии?

— Длительный период заражения бактерией: поражение стенки желудка — метаплазия, то есть стойкое замещение клеток одного типа клетками другого типа, превращение одной ткани в другую и нарушение или прекращение функции тканей — атрофия. Низкий уровень кислотности и недостаток соляной кислоты также является одним из факторов возникновения болезни. Те, у кого кислотность низкая, симптомов не чувствуют. У большинства кислотность нормальная, и заражение хеликобактерией протекает бессимптомно: они могут передавать ее детям, мужу или жене и другим членам семьи. С возрастом кислотность может меняться.

— Как хеликобактерия поражает клетку слизистой желудка?

— Слизистая желудка непроницаема. Бактерия выделяют токсин, ассоциированный с геном А, и вводит его в клетку эпителия, где он образует своеобразный островок мутагенности. В результате связи между клетками нарушаются, бактерия прилипает к клеткам стенки желудка, где больше питательных веществ, подобно ленте-липучке. Некоторые клетки слизистой в силу наличия в них токсинов претерпевают апоптоз — саморазрушаются. Если рак возникает из-за заражения хеликобактерией, то только на краю островков кишечной метаплазии, где есть риск возникновения очагов онкологии.

При наличии язвы двенадцатиперстной кишки о вероятности возникновения рака желудка волноваться не стоит — это крайне редкий случай.

— Как развивается рак желудка?

— Например, стволовые клетки костного мозга могут вызвать рак желудка. Проведен очень интересный эксперимент на мышах — это новое исследование, применимое к разным формам рака, связанным с предшествующим воспалением. Выяснилось, что при хроническом воспалении желудка стволовые клетки из костного мозга мигрируют в слизистую желудка, чтобы участвовать в ее ремонте, но, поскольку стволовые клетки быстро размножаются, они подвержены генетическим мутациям, в том числе в раковые клетки.

— Если низкая кислотность является одной из причин возникновения рака, то лекарства для ее снижения повышают риск онкологии?

— Да, низкая кислотность ассоциируется с риском развития рака. Но если у 50 процентов пациентов при принятии регуляторов кислотности она снижается и при этом устраняется основной канцероген, хеликобактерии, риска возникновения рака желудка нет. В Швеции по этому поводу в течение десяти лет проводилось большое исследование, и существенного увеличения риска возникновения рака желудка у пациентов с повышенной кислотностью по сравнению с другими группами населения не обнаружено.

Если бы речь шла обо мне, то сначала я вылечился бы от хеликобактерии и лишь потом стал бы принимать препараты для снижения кислоты.

— Есть ли устойчивость хеликобактерии к антибиотикам?

— Резистентность к различным видам терапии — это проблема. Препараты против хеликобактерии резко понижают кислотность, после настает черед антибиотиков, однако не надо на них зацикливаться. Нужна комплексная терапия: ингибиторы протонного насоса в сочетании с антибиотиками. При повторной терапии можно использовать амоксициллин, тетрациклин — хеликобактерия устойчивость к ним не вырабатывает.

В целом вероятность возникновения устойчивости к антибиотикам высока. Например, если при первичной терапии использовался кларитромицин, то в следующий раз он уже не поможет. Высокую резистентность хеликобактерия имеет и к препаратам группы нитроимидазолов.

Перед лечением важна правильная диагностика, обнаружение именно хеликобактерии. После принятия антибиотиков необходимо повторное тестирование, чтобы убедиться: патоген покинул организм. Это важно для избежания распространения резистентных штаммов среди населения.

— Возможно ли создание вакцины против хеликобактерий?

Делать такую прививку просто: достаточно лишь впрыснуть вакцину в рот пациента. Потенциально эта технология означает возможность делать прививки очень дешево.

Интересный факт мы выявили в Нью-Йорке. Инфицированные Helicobacter pylori имеют пониженный риск развития астмы, а также аллергических ринитов и дерматитов, что лишний раз доказывает: хеликобактерии можно использовать для снижения крайних проявлений гиперреакции иммунной системы. Некоторые сегменты ДНК слабо распознаются иммунной системой, не вызывают правильной реакции, которая привела бы к иммунизации, и в этом случае возможности использования хеликобактерий изумительны.

— Какие события вашей жизни были самыми яркими? Относится ли к ним вручение Нобелевской премии?

— День, когда я встретил свою жену, пожалуй, самый важный, он несравним даже с вручением Нобелевской премии. Видимо, Адрианна тоже разглядела мой потенциал, потому что тогда я был всего лишь студентом-медиком. Моя жена — психолог. Я думаю, она умнее меня, и уверен, что она помогла мне сделать правильный выбор в карьере.

Профессор Морозов предложил новую технологию лечения от хеликобактерий. По его мнению, ситуация с излечением от бактерии усугубляется тем, что от нее пытаются избавиться в основном таблетированными формами препаратов, которые воздействуют на ограниченную область желудка. Хеликобактерии же могут покрывать его слизистую сплошным ковром, а могут располагаться отдельными пятнами, и не факт, что та или иная конкретная таблетка их достанет. В частности, Морозов предложил измельчать таблетки до порошка и растворять их в стакане апельсинового сока. Сок содержит пектин, который имеет сродство к слизи желудка, хорошо сорбируется на ее поверхности и облегчает проникновение жидкости с лекарствами вглубь, к эпителию. Именно в этой зоне обитает и размножается хеликобактерия. Первые испытания показали очень хороший результат. Данной методикой заинтересовалось международное научное сообщество, в частности Маршалл и ведущий британский гастроэнтеролог Дэвид Грэхем. Возможно, со временем ученые смогут создать препарат, эффективно избавляющий от зловредной хеликобактерии.

Открыл Helicobacter pylori итальянский патолог Джулио Биццецеро. В 1892 году он обнаружил в желудках собак странные спиралевидные микроорганизмы. Размножить подозрительные бактерии в неволе не удалось, и о них надолго забыли.

В 1996 году доктор Дэвид Форман доказал, что 75% случаев рака желудка в развитых странах и около 90% в развивающихся связаны с хеликобактерией.

Мария Джисмондо из Университета Милана выяснила, что хеликобактерия — одна из основных причин мигрени.

Итальянские ученые из Университета Тор-Вергата установили, что один из штаммов этой бактерии может вызывать инсульт.

По данным Европейской группы по изучению Helicobacter pylori, она вызывает аллергию и увеличивает риск инфаркта миокарда.

Еще не так давно считалось, что гастрит вызывают неправильное питание, еда всухомятку, стрессы и отсутствие горячего супа на обед. Потом ученые обнаружили связь этой болезни с бактерией хеликобактер пилори — и с тех пор подход к лечению заболеваний ЖКТ кардинально изменился.

Можно ли заразиться через посуду в ресторане, вызывает ли хеликобактер рак и нужно ли избавляться от бактерии, которая живет в организме 80% белорусов, рассказал врач-гастроэнтеролог с 40-летним опытом работы Георгий Матвеевич Усов.

Георгий Усов,
врач-гастроэнтеролог высшей категории
Минского клинического консультативно-диагностического центра,
кандидат медицинских наук

— Что такое хеликобактер? Это патогенная бактерия или условно-патогенная?

— Хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) — бактерия, которая была открыта австралийскими учеными Робином Уорреном и Барри Маршаллом. За это открытие в 2005 году они получили Нобелевскую премию.

Хеликобактер — патогенная бактерия. Наличие ее в организме человека приводит к поражению слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки и развитию таких заболеваний, как хронический гастрит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, рак желудка, мальтома желудка.

Сегодня хеликобактер — самая распространенная хроническая инфекция в мире.

— Какие факторы в таком случае провоцируют развитие гастрита, язвы, рака? И могут ли эти болезни возникнуть без участия хеликобактера?

— При наличии хеликобактера у всех людей выявляется какое-либо заболевание желудка. Выявление конкретного заболевания зависит от штамма хеликобактера. Штаммы H. руlori, имеющие в своем составе определенные генотипы, предрасполагают к развитию язвенной болезни и рака желудка. И если язвой желудка и двенадцатиперстной кишки или онкологическими заболеваниями заболевают не все инфицированные люди, то гастритом — все.

Верно и то, что данные болезни могут возникать и без хеликобактер пилори.

Кроме гастритов, связанных с хеликобактером, имеются гастриты, связанные с забросом содержимого двенадцатиперстной кишки в желудок, так называемые рефлюксные (химические) гастриты, гастриты, связанные с образованием антител к слизистой оболочке желудка (аутоиммунные гастриты).
Причиной язв может быть прием нестероидных противовоспалительных препаратов, ацетилсалициловой кислоты, изредка нервные факторы, погрешности в еде.
Причиной раковых заболеваний могут быть погрешности в питании, канцерогенные вещества, поступающие в пищу, курение, наследственная предрасположенность и др.

— Как передается эта бактерия человеку? Можно ли заразиться от животных? А в ресторане через посуду?

— Путь передачи хеликобактера контактно-бытовой. Бактерия передается:

через недостаточно чистую посуду, когда люди едят из одной тарелки или пьют из одной чашки, едят пищу друг у друга;
в семье, когда родители пробуют пищу перед тем, как дать ее ребенку, или облизывают соску малыша;
в случае использования людьми одной зубной щетки;
через губную помаду;
при отсутствии мытья рук после туалета и перед едой;
через сексуальные поцелуи.

Хеликобактер также выявлен у кошек и собак, вследствие чего существует возможность заражения человека от них. Что касается ресторана, то, если грязная посуда плохо обрабатывается, появляется высокая возможность заражения хеликобактером.

— Какой процент людей в Беларуси живет с хеликобактером? Почему этот показатель выше, чем в Западной Европе и США?

— Качественных эпидемиологических исследований по распространению хеликобактера среди населения Беларуси не проводилось. Проводились лишь относительно небольшие исследования среди населения отдельных областей и отдельных групп населения.

Считается, что распространенность хеликобактера среди белорусов составляет около 70-80%.

Среди населения РФ по ряду исследований в отдельных российских регионах распространенность составляет от 65 до 90%. Данный показатель выше, чем в Западной Европе и США, в связи с недостаточно качественным соблюдением гигиены в нашей стране.

— Какие симптомы должны заставить человека сдать анализ на хеликобактер? Какие из них неочевидные, не связанные напрямую с ЖКТ?

— Диспепсические расстройства (боли, жжение в эпигастральной области — верхних отделах живота, тошнота, плохой аппетит, тяжесть в эпигастральной области, рвота и т. д.) требуют обследования на хеликобактер.

В некоторых случаях хеликобактер может быть причиной также:

железодефицитной анемии;
халитоза (плохого запаха изо рта);
крапивницы.

Однако следует помнить, что данные заболевания могут возникать и по множеству других причин.

— Какие анализы на выявление хеликобактер существуют? Какие из них самые объективные?

— Существует несколько разновидностей анализов.

Гистологическое исследование биопсийного материала из слизистой желудка, причем следует исследовать слизистую как антрального отдела, так и тела желудка.
Быстрый уреазный тест. Тест выполняется в момент гастроскопии. Биопсия слизистой берется из полости желудка, помещается в среду, содержащую мочевину и такой индикатор, как феноловый красный. Уреазы преобразуют мочевину в аммиак, вследствие чего повышается рН среды, и желтый цвет образца (отрицательный) меняется на красный (положительный).
С13-уреазный дыхательный тест на немецкой аппаратуре, достоверность которого более 92%.
Российская модификация дыхательного теста — хелик-тест, достоверность которого, по данным ряда российских авторов, составляет от 30 до 80%.
Определение антител к хеликобактеру IgM и IgG в крови.
Исследование антигенов хеликобактера в кале.

Самыми объективными из анализов являются гистологический тест, С13-уреазный дыхательный тест на аппаратуре немецкой фирмы FAN, исследование антигенов хеликобактера в кале и быстрый уреазный тест. Исследование крови на антитела к хеликобактер пилори приемлемо при первичном исследовании до лечения хеликобактера. В то же время для контрольного исследования оно не годится, так как антитела к хеликобактеру остаются повышенными в течение нескольких лет в крови после излечения от хеликобактера, давая ложноположительный результат.

Хелик-тест из-за низкой достоверности нигде в мире, кроме нескольких стран СНГ, не применяется.

— Что делать, если анализ положительный? Влияет ли, например, количественное значение антител в крови на степень опасности бактерии для здоровья?

— При положительном анализе на хеликобактер решается вопрос о проведении антихеликобактерной терапии. На степень опасности для здоровья количественное значение хеликобактера существенного значения не имеет, ибо высокая обсемененность хеликобактером в ряде случаев в наших исследованиях приводила к значительно меньшим изменениям слизистой оболочки, чем низкая, или существенно не отличалась. Причина — в индивидуальной резистентности (восприимчивости) организма к хеликобактеру.

При незначительных превышениях IgA желательно провести другой метод исследования хеликобактера, например С13-уреазный дыхательный тест или исследование кала на антигены хеликобактера, чтобы подтвердить или опровергнуть положительный результат.

— Всегда ли положительный анализ говорит о необходимости лечения? В каких случаях хеликобактер не лечат?

— Раньше считалось, что лечение хеликобактера следует проводить, только если имеются клинические проявления заболевания. Сейчас в связи с выявлением существенной роли хеликобактера в развитии рака желудка лечение рекомендуют проводить всем больным с хеликобактерной инфекцией.

В некоторых странах, в частности, Японии, лечение хеликобактера проводится всем больным бесплатно. При этом тем людям, которые отказываются лечиться от хеликобактера, при развитии у них рака желудка не оплачивают страховку.

У лиц с язвами желудка и двенадцатиперстной кишки санация хеликобактера приводит к уменьшению появления новых язв в три раза.

Лечение хеликобактера НЕ проводят:

больным с аллергией и/или непереносимостью препаратов, предназначенных для лечения хеликобактера;
тем, у кого все схемы лечения оказались неэффективными;
отказывающимся от лечения пациентам.

На мой взгляд, больным с хроническим гастритом, у которых имеются лишь незначительные изменения слизистой оболочки желудка, от лечения можно временно воздержаться.

Лечение детей не проводят: существует большая вероятность повторного заражения из-за нахождения в детском коллективе и развития ряда побочных реакций, особенно при повторном лечении. Для детей желательно выделение отдельной посуды и соблюдение правил личной гигиены.

— Какое лечение назначается?

— Излечиться от хеликобактера полностью возможно только при назначении антибиотиков и блокаторов протоновой помпы (антисекреторных лекарственных средств — прим. ред.), усиливающих эффект антибиотиков, в ряде случаев в сочетании с препаратами висмута.

В последнее время выявлено бактерицидное действие некоторых пробиотиков в отношении хеликобактера.

Например, существует препарат, содержащий инактивированные бактерии пробиотического штамма Lactobacillus reuteri. Однако подобные препараты полностью от хеликобактера не излечивают.

— Должны ли параллельно лечиться домашние? Может ли такое быть, что у одного из членов семьи есть хеликобактер, а у остальных — нет?

— Да, лечение взрослых членов семьи при наличии у них хеликобактера должно проводиться, детям из-за указанных выше причин — нет. При этом наличие хеликобактера у всех членов одной семьи необязательно. Это зависит от индивидуальной резистентности организма к бактерии. В исследованиях и клинической практике неоднократно были случаи, когда хеликобактер не обнаруживался у отдельных членов семьи. Поэтому лечению всегда должны предшествовать анализы.

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Хеликобактериоз: причины появления, симптомы, диагностика и способы лечения.

Определение

Хеликобактериоз – инфекционное заболевание, поражающее пилорический отдел желудка, или привратник, и двенадцатиперстную кишку. Его возбудителем является уникальная патогенная микроаэрофильная грамотрицательная бактерия хеликобактер пилори (H. pylori). Свое название бактерия получила за счет отдела желудка, в котором она обитает – пилорического.

В результате микроорганизм еще сильнее колонизирует слизистую оболочку, формирует ее повышенную восприимчивость к соляной кислоте и провоцирует воспаление, приводящее к развитию язвенных дефектов.

Хеликобактер пилори – спиралевидная бактерия длиной 3,5 и шириной 0,5 микрон. Она имеет жгутики, с помощью которых свободно перемещается по стенке желудка либо надежно на ней закрепляется. Бактерия H. pylori очень изменчива, ее штаммы (разновидности) отличаются друг от друга способностью прикрепляться к слизистой оболочке желудка, вызывать воспалительный процесс и обладают разной степенью патогенности.

Хеликобактер пилори, колонизирующая слизистую оболочку желудка, — частая причина ее воспалительных изменений, она признана этиологическим фактором гастрита, а сам гастрит — инфекционным заболеванием. В зависимости от состояния защитных факторов желудка возникший инфекционный процесс может протекать латентно или с выраженной клинической симптоматикой воспаления. Согласно современным представлениям, H. pylori вызывает хронический гастрит у всех зараженных лиц. Это может привести к язвенной болезни, атрофическому гастриту, аденокарциноме желудка или низкодифференцируемой лимфоме желудка. H. pylori относится к канцерогенам первого порядка.

Результаты многочисленных исследований дают основание предполагать возможную патогенетическую или опосредованную роль инфекции H. pylori в развитии и/или течении заболеваний, не относящихся к пищеварению: кардио-, цереброваскулярных, аутоиммунных заболеваний, заболеваний крови, кожи, нервной системы и многих других.

Патоген отличается относительной устойчивостью к окружающей среде: при кипячении хеликобактерии гибнут практически мгновенно, при обработке дезинфицирующими составами — в течение нескольких минут.

Причины появления хеликобактериоза

Заразиться бактерией можно при контакте с загрязненной водой или продуктами питания. Инфицирование возможно во время проведения эндоскопии и при использовании других плохо стерилизованных медицинских инструментов, которые имели прямой контакт со слизистой желудка пациента.

Бытовой способ передачи (например, через поцелуи, личные вещи и проч.) также возможен, о чем свидетельствует выделение бактерии из слюны и зубного налета.

Распространенность инфекции варьируется в зависимости от географического региона, возраста пациента, его этнической принадлежности и социально-экономического статуса. По данным Департамента здравоохранения г. Москвы (2019), распространенность этой инфекции в Москве составляет 60,7–88%, в Санкт-Петербурге - 63,6%, в Восточной Сибири достигает 90%.

Классификация заболеваний

Заболевания, связанные с H. pylori:

гастрит,
дуоденит,
гастродуоденит,
эзофагит,
язвенная болезнь желудка,
язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки,
железодефицитная анемия неясного генеза,
рак желудка,
рак двенадцатиперстной кишки.

Основной жалобой, с которой больные с признаками Helicobacter-инфекции обращаются к врачу, являются желудочные боли. Локализация симптома может меняться и переходить в область расположения двенадцатиперстной кишки.

Боли бывают острыми, ноющими, тупыми, возникают в верхних отделах живота слева и по центру в околопупочной области. Дискомфорт может возникать при длительном голодании, натощак или через определенное время после приема пищи.

Симптоматика хеликобактериоза зависит от клинической формы заболевания и может включать:

чувство тяжести в животе после еды;
нарушение аппетита, связанное с внезапными приступами тошноты (если слизистая желудка сильно травмирована);
беспричинная рвота на фоне нормальной температуры тела;
изжога (жгучие ощущения в пищеводе и даже гортани) и отрыжка с неприятным кислым или горьким привкусом;
хронические запоры (отсутствие дефекации в течение трех суток и более);
разжижение каловых масс, появление пенистой или водянистой консистенции;
кишечные спазмы и вздутие живота.

снижение аппетита до полного его отсутствия;
тошнота может сменяться рвотой со сгустками крови;
резкое снижение массы тела, не являющееся нормой;
сухость во рту и привкус металла;
появление белого налета на языке;
неприятный запах изо рта при отсутствии кариеса;
заеды в уголках рта;
кровоточивость десен.

Диагностика хеликобактериоза

Долгое время хеликобактериоз может никак себя не проявлять, при этом провоцируя развитие язвы, аденокарциномы или мальтомы желудка. В особой зоне риска люди, чьи родственники имеют эти заболевания в анамнезе.

Диагностика может быть инвазивной (эндоскопия с последующей биопсией желудочных тканей) и неинвазивной (лабораторные исследования).

Согласно международным рекомендациям, методами выбора для диагностики бактерии и оценки эффективности лечения H. pylori служат дыхательный̆ тест с мочевиной, меченной 13С и определение специфических антигенов H. pylori в кале иммунохроматографическим методом.

Синонимы: Дыхательный тест с 13С-меченной мочевиной. 13 UBT; 13C-UBT. Краткая характеристика 13С-уреазного дыхательного теста Дыхательный тест в текущей модификации предназначен для лиц старше 12 лет. 13С-уреазный дыхательный тест относится к неинвазивным безопасным методам исследования.

Обзор

На рисунке — вооруженный противник, хеликобактер собственной персоной. Пришедший на сигнал о помощи Т-лимфоцит еще не знает, на что он способен.

рисунок автора статьи

Автор

Редакторы

Партнер номинации — компания SkyGen: передовой дистрибьютор продукции для life science на российском рынке.

Генеральный партнер конкурса — международная инновационная биотехнологическая компания BIOCAD.

Всякий преступник непременно делает
какую-нибудь оплошность и выдает себя.
Оскар Уайльд. Портрет Дориана Грея

Досье преступника

Helicobacter pylori — грамотрицательная спиралевидная бактерия. Она относится к семейству Helicobacteraceae, имеет несколько жгутиков, обеспечивающих перемещение клетки по слизистой желудка. Исходя из физиологических свойств, H. pylori является микроаэрофилом — микроорганизмом, растущим при низких концентрациях кислорода в среде, что частично объясняет место его колонизации. Важное биохимическое свойство этой бактерии — уреазная активность, то есть способность ферментативно расщеплять мочевину. Это нужно для защелачивания среды.

Уреазный тест для диагностики инфекции хеликобактера

Уреазная активность имеет в первую очередь диагностическое значение: быстрый уреазный тест позволяет зафиксировать сдвиг pH среды желудка в щелочную сторону. Для его проведения пациент выпивает раствор мочевины с изотопом углерода 13 C. Поскольку уреаза расщепляет мочевину до аммиака и углекислого газа, изотоп углерода будет содержаться в последнем при наличии инфекции. После взятия выдыхаемого воздуха в нем смотрят отношение углекислого газа с изотопом к обычному.

По данным метаанализа 2017 года [1] более половины населения планеты являются носителями хеликобактерной инфекции: среди 14 006 публикаций с 1970 по 2016 год, посвященных H. pylori, был произведен тщательный отбор всех случаев. Картину распространения можно увидеть на рисунке 1.

Рисунок 1. Распространенность инфицирования H. pylori на континентах. Бордовым цветом обозначены максимально инфицированные регионы и части света — большая часть Евразии, Бразилия, страны Центральной Африки.

CagA — опасное оружие

Почему многие люди могут спокойно сосуществовать с бактерией и не испытывать никакого дискомфорта, в то время как другие инфицированные наизусть знают дорогу в кабинет гастроэнтеролога? Дело в том, что у нашего преступника есть оружие — фактор патогенности, вызывающий структурные и функциональные изменения в клетках желудка — cagA (cytotoxin-associated gene A). В геноме бактерии есть так называемые островки патогенности (PAI) — области, где закодированы белки системы секреции IV типа. Это белковые комплексы, благодаря которым осуществляется транспорт различных белков-субстратов из бактериальной клетки в эукариотическую. В частности продукта гена — CagA — в клетку хозяина. Однако cagA не обладает сходной последовательностью у всех штаммов бактерии: в зависимости от аминокислотного состава выделяют западную специфическую последовательность этого гена (Western cagA specific sequence, WSS) и его восточно-азиатскую специфическую последовательность (East Asian cagA specific sequence, EASS) [2]. Кроме того, в участке, который непосредственно кодирует фактор патогенности, могут наблюдаться различия в нуклеотидной последовательности со стороны 3′-конца [3]. В других случаях кусок PAI может отсутствовать вовсе, на основании чего выделяют несколько участков полиморфизма 3′-конца (A, B, C, D), представленных на рисунке 2.

Рисунок 2. Схема PAI у H. pylori. Зеленым цветом обозначены внутренняя и наружная мембраны микроба с периплазматическим пространством между ними. В мембраны встроен белковый комплекс системы секреции IV типа, благодаря которой CagA попадет в эпителиоцит желудка.

Один в поле воин

Условно процесс инфицирования человека хеликобактером можно разделить на три основные стадии — активная фаза, стационарная фаза и фаза колонизации. В активную фазу бактерия быстро передвигается при помощи своих жгутиков в пилорический отдел желудка. Уреаза, о которой говорилось выше, сдвигает pH в сторону щелочного. Затем происходит связывание со специфическими рецепторами, в том числе фукозосвязывающим рецептором. CagA проникает в клетку, а микроб начинает колонизацию, после чего цикл повторяется вновь и вновь, индуцируя воспаление и другие дегенеративные процессы [4].

Именно из-за фукозосвязывающего рецептора микроб представляет бóльшую опасность для людей с первой группой крови по системе AB0 [5]. А все дело в том, что антиген Льюиса эритроцитов является одним из рецепторов, способствующим адгезии хеликобактера. Результаты очередного метаанализа показывают, что H. pylori имеет такое сродство только в этой группе крови и при этом не связан с другими и резус-фактором [6].

Улики — новые и не очень

Есть большое число публикаций, где описана роль матриксных металлопротеиназ в возникновении воспаления при инфицировании человека различными микроорганизмами — например, Pseudomonas aeruginosa [7] или Borrelia burgdorferi [8]. Матриксные металлопротеиназы (MMP) — это ферменты, которые разрушают внеклеточный матрикс. Они классифицируются по своей субстратной специфичности. Например, коллагеназы разлагают коллаген, эластазы — эластин. Исследование на клеточной линии AGS (клетки человеческой аденокарциномы желудка) и других клеточных линиях показало, что синтез MMP-7, MMP-1, MMP-25 и, в частности, MMP-10, повышается в ответ на присутствие микроба [9]. В клетках AGS уровень мРНК измеряли при помощи RT-qPCR (reverse transcription quantitative polymerase chain reaction) — ПЦР с использованием обратной транскриптазы. Уровень MMP-10 также определили путем вестерн-блоттинга. Если вы еще не знакомы с данными методами, прочитать о них можно здесь [35]. Однако я сделаю акцент на исследовании, где эксперименты проводились на мышах и биологическом материале пациентов с инфекцией H. pylori [10].

Рисунок 3. Индукция MMP-10 в ответ на H. pylori детектируется различными иммунологическими методами.
а — В образцах, обведенных прямоугольниками, представлены матриксные металлопротеиназы, уровень которых был зафиксирован антителами. Невооруженным глазом видно, что образцы с MMP-10 самые яркие из представленных.
б — Уровень продукции MMP-10 по результатам qPCR в группе инфицированных пациентов (n = 65) выше, чем в контрольной (n = 40).
в — Корреляция между уровнем синтеза MMP-10 и колонизацией микроорганизма, измеренной в логарифме от количества 16S рДНК на 1 нг ДНК хозяина.
г — Уровень производства MMP-10 высок в группе с H. pylori дикого типа (n = 34), но при этом разница между контрольной группой (n = 40) и группой со штаммом без CagA (n = 31) очень мала.
д — У мышей с инфицированием патогенным штаммом синтез MMP-10 сначала растет, а затем снижается после девятой недели, а при инфицировании △cagA, то есть штаммом с нокаутом этого гена, (по 5 мышей на группу) незначительно колеблется относительно контроля.
е и ж — Уровень MMP-10 сравнили в этих группах также на вестерн-блоттинге и иммуногистохимии соответственно. Результаты говорят сами за себя!

Рисунок 4. Только взгляните на эту красоту! Иммуногистохимия желудочного эпителия (окрашивание антителами и идентификация под флуоресцентным микроскопом).
а — Эпителий желудка человека слева и мыши справа с окрашиванием ядер (DAPI) — синий, H+/K+ATPазы — зеленый (маркер обкладочных клеток), а в красном цвете — наша главная улика, MMP-10.
б — Аналогичное окрашивание, но с нюансом — использовался маркер главных клеток — пепсиноген, на основании чего можно сделать вывод, что содержание MMP-10 высокое в обоих типах клеток.

В самое пекло

Рисунок 5. На поле выходит новый игрок — хемокин CXCL16, за которым следуют T-клетки. Клетки AGS проинкубировали с хеликобактером, затем собрали супернатант и переместили в лунку с полупроницаемой мембраной. Миграциию Т-клеток оценивали с помощью метода transwell assay: меньше всего клеток мигрирует в лунках с добавлением siRNA против MMP-10.

А винить-то кого?

Мы постепенно приближаемся к разгадке — каким образом MMP-10 взаимодействует с эпителием желудка и как это приводит к гастриту и язве? Вернемся к исследованию [9]. В статье рассматривается роль сигнального пути EGFR — рецептора эпидермального фактора роста. Основная задача данного пути — стимуляция клеточного роста и дифференцировки. Оказалось, что он связан и с повышением синтеза MMP-10. Как мы уже хорошо усвоили, наиболее эффективный способ проверить, влияет ли та или иная молекула на активность другой — выключить что-то в середине и посмотреть, что будет в конце. Поэтому благодаря ингибированию отдельных белков каскада, исследователи смогли выстроить ось от EGF до MMP-10. Еще в одном раннем исследовании [11] показали, что EGF-зависимый каскад ингибируется белком p38, а вследствие этого снижается производство MMP-1.

Рисунок 6. Сигнальный путь EGFR. После того, как СagA проникает в клетку, он фосфорилируется киназами и вместе с активацией Src-киназы через EGF-зависимый путь увеличивает синтез MMP-10.

Выходит, что на индукцию MMP-10 влияют минимум два фактора — IL-22 со стороны иммунной системы и СagA со стороны хеликобактера. А далее следует то, что мы так долго ждали: MMP-10 взаимодействует с белками собственной защиты организма — β-дефензинами и Reg3. Классическая роль Reg3 заключается в проявлении антимикробной активности, хотя сейчас его рассматривают даже как гормон [12]. В присутствии H. pylori содержание Reg3 падает. При этом на мышах, которые не могут вырабатывать MMP-10 и IL-22, наблюдается противоположный эффект.

Наконец, собрав все улики, мы с чистой совестью можем представить картину, изображенную на рисунке 7. Однако не спешите радоваться, ведь это лишь одно преступление.

Рисунок 7. Схема раскрытого преступления. Продукт гена cagA проникает в эукариотическую клетку и фосфорилируется. В таком виде СagA и IL-22 активируют сигнальный путь EGPR, в результате чего с помощью киназы ERK в клетке повышается продукция MMP-10. Последняя нарушает естественную защиту клетки в лице Reg3a, что усиливает колонизацию хеликобактером. Эпителиоцит посылает сигнал в виде хемокина CXCL 16, что вызывает миграцию T-киллеров и прогрессию воспаления.

Другие орудия

На самом деле у H. pylori наряду с CagA есть еще одно весьма опасное оружие — VacA (vacuolating cytotoxin) [13]. Более 20 лет назад он вызывал у специалистов недоумение из-за противоречивых данных [14]. Одни работы показывали, что VacA имеет высокое сродство только к особым клеткам-мишеням [15], [16], другие утверждали обратное — вызываемые им адгезия и пиноцитоз неспецифичны [17]. Механизм действия VacA заключается в том, что он формирует каналы в мембране, после чего она становится проницаемой для низкомолекулярных веществ. Последующий транспорт организуется связываем цитоскелета, а именно F-актина [18] и проникновением в так называемые GEEC (англ. glycosylphosphatidylinositol-anchored protein-enriched endosomal compartments — области клетки, богатые белками, заякоренными гликозилфосфотидилинозитолом). Эти области также называют VCV — VacA containing vacioles (VacA-содержащие вакуоли) [19]. Интересно, что токсин неизвестным образом проникает в митохондрии. В статье [14] предположили несколько вариантов. Первая идея заключается в том, что Vac-содержащие вакуоли (VCV) сливаются с мембраной митохондрий и помогают переносить VacA внутрь них. Однако ей противоречит предположение, что VCV не сливаются с митохондриями, а лишь соприкасаются с ними. Еще одна гипотеза гласит, что VCV не задействованы в перемещении токсина VacA вовсе. Вместо вакуолей, транспорт осуществляет белок-переносчик, находящийся непосредственно в мембране митохондрий.

Рисунок 8. VacA хулиганит не меньше CagA. Загадочный внутриклеточный транспорт VacA с тремя возможными путями попадания в митохондрии:
1) Транспорт VacA при помощи VCVs (VacA containing vacuoles).
2) VacA проникает в митохондрии с помощью транспортера.
3) VacA находится между VCVs и митохондриями.

Связь с бронхиальной астмой

Тромбоциту тоже досталось

Если с бронхиальной астмой еще не все понятно, то вот вам реальная жертва — ни в чем не повинные тромбоциты. Оказывается, H. pylori связан с такой патологией как идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ITP) [24]. Это аутоиммунное заболевание, при котором в организме вырабатываются антитела к собственным тромбоцитам, что приводит к довольно тяжелым последствиям. В 2010-м обнаружили связь между антителами к CagA и пониженным содержанием тромбоцитов в крови у пациентов с H. pylori, причем количество тромбоцитов приходило в норму при проведении эрадикационной терапии (специальная схема приема антибиотиков для избавления от хеликобактера). Результаты подтвердились и в исследовании [25], где у пациентов отслеживали содержание тромбоцитов в зависимости от времени после эрадикации H. pylori, а также подтвердились в другой новой работе [26].

Он и здесь замешан.

Настало время подробнее поговорить о роли хеликобактера в канцерогенезе. Высказывались разные гипотезы на этот счет, но все равно было непонятно, каким образом бактерия может быть причастна к возникновению рака. Один из механизмов — печальная классика — ингибирование белка p53, известного благодаря своей способности отправлять клетку в апоптоз, путем активации определенных сигнальных каскадов [27].

Рисунок 9. Сигнальные пути, индуцируемые CagA, которые регулируют продукцию белка p53. Последовательная активация протеинкиназ посредством CagA приводит к снижению активности белка p53. Другой путь — влияние на экспрессию гена p53. Результат один — снижение надзора за возникновением опухолевых процессов в клетке.

Рисунок 10. Схема эксперимента. а — Изъятие биологического материала и последующий анализ NGS. б — Скорость мутаций в молекулах различных РНК.

Есть достаточно интересные данные о том, что диффузные В-крупноклеточные лимфомы (DBCL) у пациентов с инфекцией H. pylori являются более чувствительными к химиотерапии по сравнению с лимфомами неинфицированных [29]. Для этого проанализировали случаи 95 пациентов, 46 из которых были HP-позитивными и 49 — HP-негативными, а затем у них оценили индексы выживаемости — пятилетней (англ. event-free survival, EFS) и общей (англ. overall survival, OS). Более того, у инфицированных с высокой экспрессией cagA в опухолевых клетках ситуация обстояла лучше: оба индекса выживаемости были выше, чем у неинфицированных. Возникает резонный вопрос — как это работает? Возможно, хеликобактер настолько агрессивно действует на все компоненты клеточного звена желудка, что опухоль больше не может активно продолжать рост и становится уязвимой для лечения.

Как с этим бороться?

Рисунок 11. Необычные антитела против MMP-10 — новый шаг на пути к лечению. а — Сравнение структуры канонических антител и использованных в работе. б — Протестированные антитела продемонстрировали селективное ингибирование MMP-10.

Исследователи полагают, что данный подход можно будет использовать как таргетную терапию во многих заболеваниях, к которым причастна MMP-10, не только H. pylori. Вы спросите: зачем нам знать про каких-то там лам? Дело в том, что работа является экспериментальной. Не исключено, что подобные антитела можно синтезировать и при помощи иммунизации человека. Должно быть проведено необходимое количество исследований, показывающих, что все это работает как надо. На это нужно лишь время.

Эпилог

В заключение хочу сказать следующее:

Мы рассмотрели только что
Его опасные повадки.
Неуязвимость и коварство,
а в организме — неполадки.
Надежда робкая питает,
Что выбраны мишени верно,
Преодоления день настанет,
Долой злодея непременно!

Литература

Eradication Treatment of Helicobacter pylori Infection Based on Molecular Pathologic Antibiotic Resistance

Читайте также: