Антиагреганты механизм действия кратко

Обновлено: 04.07.2024

Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений. В патогенезе ишемических болезней органов и систем человеческого организма: ишемической болезни сердца (ИБС) [острый коронарный синдром (ОКС), инфаркт миокарда (ИМ)], ишемического мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения органов и тканей — значительное место занимают воспалительные и атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы, замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и нарушение реологических параметров крови.

При повреждении эндотелия сосудов различной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого — критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). В нарушениях реологических параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет ведущую роль [1, 6, 8, 10, 17].

Современное лечение и профилактика сердечно-сосудистых осложнений, в частности ИМ, невозможны без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. ИМ — ишемический некроз сердечной мышцы — в 95% случаев развивается в результате формирования тромба в коронарной артерии, что подтверждается данными аутопсии среди умерших в первые 3 ч от начала развития болевого синдрома и результатами коронарографического исследования у больных, поступивших в стационар в первые часы развития миокардиальной катастрофы [10].

Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ, серотонином, коллагеном, тромбоксаном А2 — продуктом метаболизма арахидоновой кислоты.

В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних биологически активных веществ (АДФ, тромбоксан А2, серотонина) и лабилизация мембраны тромбоцита с образованием ГП-рецепторов IIb/IIIa под действием АДФ и тромбоксана А2.

Агрегация тромбоцитов — образование тромбоцитарных конгломератов в плазме крови — происходит при активации и взаимодействии ГП-рецепторов IIb/IIIa через образования фибриновых мостиков между тромбоцитами.

Адгезия — прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов — контролируется фактором Виллебранда.

Таким образом, активация тромбоцитов — ключевой момент в патогенезе сердечно-сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды), поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.

В настоящее время выделяют четыре группы антитромбоцитарных препаратов, в основе разделения которых лежат принципы доказательной медицины, учитывающие эффективность и наличие побочных действий. Первая группа антитромбоцитарных препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед Аспирином, неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон, дипиридамол, простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов тромбоксана А2, препараты ингибиторов рецепторов IIb/IIIa тромбоцитов для приема внутрь. Вторая группа, составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии, — ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ): ацетилсалициловая кислота (АСК) — Аспирин. Третья группа — тиенопиридины (клопидогрел — Плавикс, тиклопидин — Тиклин). Четвертая группа — блокаторы ГП-рецепторов IIb/IIIa для внутривенного применения (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан, фрамон) [1, 3, 8, 9, 11, 12].

АСК используется в медицинской практике более ста лет. Начиная с 1980-х годов, Аспирин активно применяется в клинической практике при лечении ОКС с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность Аспирина снизить риск развития острого ИМ и смерти от острой коронарной недостаточности на 41–70%. В 2002 г. Antithrombotic Trialists Collaboration опубликовала данные крупнейшего метаанализа результатов 287 рандомизированных клинических исследований, охвативших 135000 пациентов. Полученные данные свидетельствуют о преимуществах Аспирина у пациентов с высоким риском развития осложнений. В метаанализе убедительно показано, что применение высоких доз Аспирина (500–1500 мг) не имеет преимуществ в терапевтической эффективности по сравнению со средними (160–325 мг) и низкими (75–150 мг) дозами и довольно часто сопровождается побочными действиями со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Подобные результаты легли в основу постулата: оптимальная доза Аспирина для длительной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с высоким риском находится в пределах 75–150 мг/сут [1, 4, 8, 11, 13, 17].

Американская диабетологическая ассоциация рекомендует применять АСК в дозе от 81 до 325 мг для вторичной профилактики поражений крупных сосудов у больных диабетом старше 30 лет, сочетающегося с компонентами метаболического синдрома: избыточной массой тела (> 120% от идеальной массы тела, индекс массы тела (ИМТ) > 28 для женщин и > 27,3 для мужчин), атерогенной дислипидемией (триглицериды > 250 мг%, холестерин липопротеидов низкой плотности > 130 мг% и холестерин липопротеидов высокой плотности

А. М. Шилов, доктор медицинских наук, профессор
С. А. Князева, кандидат медицинских наук
С. А. Мацевич
ММА им. И. М. Сеченова, Москва

Нарушение реологических свойств крови и ее текучести — это весомый фактор риска развития опасных процессов, в первую очередь тромбоза.

Подобные сгустки провоцируют закупорку сосудов, что сразу же приводит к неотложным состояниям, смерти или требует немедленного оперативного вмешательства из-за отмирания тканей — гангрены.

Терапия тромбоза предполагает применение специальной группы медикаментов вроде Урокиназы. Они имеют массу побочных эффектов, потому используются с большой осторожностью и в самых крайних случаях. В качестве же превентивной меры назначаются другие средства.

Антиагреганты — это особый тип препаратов, используемых для предотвращения слипания форменных клеток крови, тромбоцитов и прочих в рамках профилактики.

Назначаются для терапии большинства патологий сердечнососудистого профиля в острой фазе и в период реабилитации. Они также должны использоваться с большой осторожностью, потому как разжижают кровь и способны спровоцировать опасные осложнения.

Соответственно, ни тромболитики, ни антиагреганты не могут использоваться самовольно. Вопрос всегда решается строго на усмотрение врача.

Механизм действия

Препараты дезагреганты (другое название этой фармакологической группы) имеют сложный путь влияния на организм.

В первую очередь воздействие оказывается на свертываемость крови. Основу составляет регулирование биохимических особенностей гемостаза.

Не вдаваясь в сложные черты процесса, можно сказать, что в конечном итоге достигается группа эффектов:

Снижение агрегации тромбоцитов. Проще говоря, их слипания в результате неадекватного состояния. Основное клиническое действие и дало название препаратам данной разновидности.
Разжижение крови. Достигается косвенным образом. Реологические свойства ткани восстанавливаются. Благодаря этому происходит изменение вязкости, нормализация давления на стенки сосудов. Дополнительно предотвращается дегенерация эндотелия артерий, вен.

Однако продолжительное применение антиагрегантов невозможно. Потому как велик риск развития опасных кровотечений, что может спровоцировать все вплоть до летального исхода.

Тем более недопустимо применять средства этой фармацевтической группы при параллельном приеме тромболитиков (Уро-, стрептокиназа и прочие медикаменты).

Есть и иная разновидность препаратов, которая по свойствам и клиническому эффекту весьма похожа на описанную. Это так называемые антикоагулянты. Часто даже врачи используют оба термина как синонимы, однако, это разные типа средств.

Вторые среди названных имеют активное действие, работают быстрее, эффект кратковременный, но куда более выраженный.

Наблюдается стремительное разжижение крови, что делает препараты группы антикоагулянтов идеальными для предотвращения образования тромбов особенно при неотложных состояниях. Имеет смысл, однако, подойти к назначению и применению с большой осмотрительностью.

Опасность таких медикаментов также выше в разы, что может поставить крест на здоровье или даже жизни при неграмотном использовании.

Категорически воспрещается параллельное назначение антикоагулянтов и тромболитиков. Потому как риск массивного внутреннего кровотечения увеличивается в несколько раз.

Тем самым, в основе дезагрегантов лежит способность влиять на биохимические процессы в организме и состав крови, предотвращая слипание ее форменных клеток и образование тромбов.

Классификация

Классификация антиагрегантов проводится по действующему веществу или группе таковых, которые составляют основу фармацевтического эффекта. Согласно этому основанию, можно выделить следующие типы медикаментов.

Ацетилсалициловая кислота

И ее производные. Наиболее распространенная в медицинской практике группа фармацевтических средств с высокой доказанной эффективностью.

Если сравнивать с прочими типами, описанными ниже, эти препараты будут чем-то средним по безопасности и эффективности.

Классический и давно устаревший Аспирин в данный момент все еще активно используется, несмотря на высокие риски.

Он неплохо справляется с задачей срочного восстановления текучести крови, но категорически не подходит для длительного использования. В рамках современной практики назначают его более безопасные аналоги.

Аспирин-Кардио

Едва ли не самая популярная модификация препарата на основе ацетилсалициловой кислоты. Имеет иную дозировку, нежели предшественник, позиционируется как средство для системного, комплексного лечения заболеваний сердечнососудистого характера.

Так это или нет — врачи к единому мнению не пришли. Главная особенность Аспирина-Кардио заключается в возможности продолжительного приема с меньшими рисками для здоровья и жизни.

Антиагрегантный эффект достигается спустя несколько суток применения, потому средство можно считать сравнительно безопасным.

В то же время, помимо восстановления реологических свойств жидкой соединительной ткани, Аспирин-Кардио снимает воспаление, болевой синдром, нормализует температуру тела.

Такая неселективность может сыграть злую шутку, нужно проявить осторожность при применении и внимательно следить за собственными ощущениями.

Концентрация ацетилсалициловой кислоты в данном препараты втрое выше, чем в классической вариации Аспирина, что также налагает массу ограничений. Все вопросы решаются на усмотрение лечащего специалиста.

Тромбо-АСС

По сути большой разницы между старыми аналогами на основе ацетилсалициловой кислоты и данным наименованием нет. И в том, и в ином случаях концентрация действующего вещества идентична.

Различие заключается в форме выпуска. Оболочка препарата Тромбо-АСС предотвращает стремительное всасывание кислоты в пищеварительном тракте, снижает разрушительный эффект от этого явления.

Потому медикамент считается не таким агрессивным по отношению к органам желудочно-кишечного тракта. Преимущество довольно спорное, с учетом массы аналогов других групп, а также более высокой стоимости Тромбо-АСС.

В любом случае, вопрос выбора и назначения решается докторами. Самовольный прием невозможен, если есть желание сберечь здоровье.

Аспикор

Стоимость Аспикора также делает препарат простым и доступным, потому как цена не сильно отличается от таковой на обычный морально устаревший аналог.

Во всех случаях медикаменты на основе ацетилсалициловой кислоты имеют существенный минус. Они не избирательны.

Антиагрегантное действие дополняется противовоспалительным, жаропонижающим, логично, что препарат влияет на множество функций и органов, в том числе на пищеварительный тракт, сердце.

При неумеренном использовании может спровоцировать кровотечения, повышает ломкость и проницаемость сосудов.

АДФ-блокаторы

Средства, снижающие эффект, который производится особым веществом — аденозинфосфатом. Это соединение провоцирует слипание тромбоцитов через сложную связь с фибриногеном, потому препараты указанного типа влияют на фундаментальные процессы тромбообразования.

При этом в отличие от предыдущих, они более селективны, используются с меньшей предосторожностью, хотя и могут навредить при неграмотном применении.

Тиклопидин

Сравнительно старое, хорошо изученное наименование. Впервые средство синтезировано в конце 70-х годов прошлого века. Активно используется до сих пор, представлено списком торговых названий: Тиклид, Тикло, Аклотин, Тагрен.

Средство применяется как в рамках срочной помощи при неотложных состояниях, так для терапии хронических заболеваний, сопряженных с нарушением реологических свойств крови.

В основном медикамент назначается с целью лечения длительно текущих состояний, профилактики опасных осложнений, тромбоза. Вопрос открытый, остается на усмотрение врача.

Клопидогрел

Единого мнения что эффективнее, это наименование или Тиклопидин в медицинском сообществе нет. Авторы придерживаются различных точек зрения.

Однако практики сходятся на позиции, что перед оперативными вмешательствами, после таковых, особенно по поводу кардиологических заболеваний, предпочтение стоит отдавать все-таки Клопидогрелу, как оптимальному по сочетанию эффективности и безопасности.

Не запрещено применять фармацевтическое средство и в рамках неотложных состояний или длительно, зависит от показаний.

В любом случае, как то, так и другое наименование, обладают значительным потенциалом и могут быть опасны при неправильном использовании.

Медикаменты для снижения влияния АДФ принимают и изолированно, как основные в терапии. Особенно в легких случаях, но чаще назначаются в системе с другими. Зависит от ситуации.

Ингибиторы фосфодиэстеразы

Влияют на еще один механизм формирования тромбов. Имеют меньше противопоказаний и считаются более безопасными, если сравнивать с предыдущими двумя фармацевтическими группами.

Их имеет смысл применять после неотложных состояний, операционных вмешательств в реабилитационный период или же как медикаменты для профилактики инфаркта, инсульта, острых гемодинамических нарушений связанных с изменением свойств крови.

Среди распространенных названий — Дипиридамол, Трифлузал. Оба сравнительно старые. Имеют несколько торговых названий, отличных от основных, например Курантил.

Часто провоцируют аллергические реакции, потому требуют аккуратного назначения и наблюдения за состоянием больного.

Блокаторы ГПР

Средства, снижающие чувствительность гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов действуют мягко и переносятся сравнительно редко.

Основу влияния медикаментов подобного типа составляет способность, говоря условно, давать команду тромбоцитам не взаимодействовать с факторами, провоцирующими агрегацию, то есть их слипание.

Реологические свойства крови изменяются незначительно, эффект от блокаторов ГПР при этом высокий, но непродолжительный. Потому имеет смысл применять средство или в рамках остры состояний или подбирать четкую схему и дозировку.

Среди наименований — Эптифибатид (Интергрилин), Тирофибан, прочие.

Наиболее широкое использование медикаменты названного типа получили при применении в у пациентов с острыми состояниями в стационаре. Например, при коронарной недостаточности.

Имеет смысл также использовать их в системе с классическими медикаментами на основе Аспирина.

Ингибиторы выработки арахидоновой кислоты

Снижают скорость синтеза названного вещества. В целом, похожи на предыдущую группу медикаментов с антитромботическим эффектом. Разница заключается в селективности.

При использовании нужно постоянно наблюдать за состоянием человека, в динамике. Чтобы быстро скорректировать дозу или отменить препарат.

Среди названий: Индобуфен, Ибустрин и прочие.

Тромбоксановые блокаторы

Снижает синтез данного фактора развития тромбоза. Основное наименование — Ридогрел.

Применение — в рамках комплексного лечения заболеваний сердечнососудистой системы, головного мозга, в основе которых лежит нарушение питания, кровообращение. Также после перенесенных эпизодов тромбоза.

Растительные средства

Фармакологическая эффективность таковых не доказана. Это лекарства на основе Гинкго Билоба.

Травы можно использовать как подспорье и то, если на это даст согласие врач. Терапия не терпит творчества, требуется здравый смысл, точный расчет и аналитическая работа.

Прочие препараты

К таковым можно отнести те, что используются для длительной терапии отклонений: Пентоксифиллин (самый популярный в клинической практике), Реополиглюкин (идентичен предыдущему, но более безопасный и применяется в широком перечне случаев).

Другой тип составляют комплексные медикаменты, которые имеют в составе несколько компонентов.

В большинстве случаев требуется точное дозирование, потому предпочтение лучше отдать двум отдельным наименованиям.

Это безопаснее, эффективнее и предоставляет возможность врачу инструментарий чтобы полностью контролировать процесс.

Показания

Сказать точно, когда нужно принимать препараты рассматриваемого типа невозможно. Список дезагрегантов широк, различаются и действующие вещества. Стоит взглянуть на инструкцию.

Теоретические измышления не имеют смысла вообще, потому как вопрос в любом случае ложится на плечи доктора.

Если представить список усреднено, выйдет такая картина:

Транзиторные ишемические атаки. Временные эпизоды нарушения кровообращения. Локализация большой роли не играет.

Перенесенные в недавнем прошлом неотложные состояния. Инфаркт, инсульт. В первом случае не все так очевидно, многие медикаменты в этой ситуации не разрешены. Во втором тоже.

Речь идет только об ишемическом типе нарушения. Никак не геморрагическом, когда имело место кровоизлияние.

Стабильное повышенное артериальное давление. Гипертония.
Проведенная операция кардиохирургического профиля.
Облитерирующие нарушения трофики в нижних конечностях. Например, атеросклероз.
Профилактика инсульта (подробнее о первичных и вторичных мерах читайте в этой статье).
Ишемическая болезнь сердца, кроме некоторых случаев, когда препарат может навредить.

Перечень очень приблизительный.

Противопоказания

То же самое касается и этих оснований. Список препаратов антиагрегантов широкий, дать полный перечень невозможно без учета специфики фармацевтического средства. Потому берется аннотация.

Если же опять говорить о чем-то примерном:

Грудное вскармливание. Действующие вещества передаются с молоком, потому применение категорически воспрещается.
Беременность в любой фазе. Скажется на состоянии матери или плода.
Возраст до 18 лет. Противопоказание для преимущественного числа антиагрегантов. Использование недопустимо
Геморрагический инсульт, при котором развивается кровотечение в структуры головного мозга.

Сердечная недостаточность, на любой стадии. Абсолютное противопоказание.
Печеночная или почечная дисфункция в активной фазе, до компенсации состояния. Затем — с большой осторожностью и осмотрительностью.
Язва желудка, 12-и перстной кишки, слизистой оболочки других отделов пищеварительного тракта. Потому как возможно развитие кровотечений, вплоть до летальных.

Даже в отсутствии явных оснований для отказа от применения, нужно тщательно подумать о целесообразности использования медикамента.

Побочные эффекты

Таковых сравнительно много. Отталкиваться стоит от наименования и группы средства. Но вопрос более прозрачный.

Особенно часто встречающиеся нарушения среди возможных:

Длительные кровотечения, которые не останавливаются даже после минимальных повреждений: порезов, ссадин. Этого почти невозможно избежать.
Падение уровня артериального давления.
Головокружение, нарушение ориентации в пространстве.
Тошнота, редко переходит в рвоту.
Аллергические реакции. Едва ли не основной побочный эффект от применения препаратов для восстановления реологических свойств крови.

Интенсивность различна. Он минимальной, когда на коже образуется сыпь до отека Квинке или даже анафилактического шока. Благо, последний вариант встречается в качестве исключения.

При развитии негативных явлений имеет смысл пересмотреть курс и схему лечения или полностью отказаться от препаратов этого типа, что также скорее досадный редкий случай, чем правило.

Пациентам рекомендуется внимательно следить за самочувствием. При развитии нежелательных явлений обращаться к врачу повторно.

В заключение

Дезагрегантная терапия — основа лечения пациентов с нарушениями свертываемости, при чрезмерной вязкости крови.

Однако проводиться она должна с большой осторожностью. Медикаменты для изменения свойств крови — это не безобидные витамины в капсулах, а мощные препараты.

Потому ни о каком самолечении речи не идет, только врач может сориентировать в правильном направлении. Даже в этом случае нужно следить за собственным состоянием.

Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Снижая поверхностное натяжение мембран эритроцитов, они облегчают их деформирование при прохождении через капилляры и улучшают текучесть крови. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок.

Применяют их для предупреждения образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения и др., а также для предупреждения тромбоэмболических осложнений при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда.

Ингибирующее влияние на склеивание (агрегацию) тромбоцитов (и эритроцитов) оказывают в той или иной степени лекарственные средства разных фармакологических групп (органические нитраты, блокаторы кальциевых каналов, производные пурина, антигистаминные препараты и др.). Выраженное антиагрегантное действие оказывают НПВС, из которых широкое применение в целях профилактики тромбообразования имеет ацетилсалициловая кислота.

Одним из основных представителей антиагрегантов является ацетилсалициловая кислота. Она оказывает тормозящее влияние на спонтанную и индуцированную агрегацию и адгезию тромбоцитов, на высвобождение и активацию тромбоцитарных факторов 3 и 4. Показано, что ее антиагрегационная активность тесно связана с влиянием на биосинтез, либерацию и метаболизм ПГ. Она способствует высвобождению эндотелием сосудов ПГ, в т.ч. ПГI₂ (простациклина). Последний активирует аденилатциклазу, снижает в тромбоцитах содержание ионизированного кальция — одного из трех главных посредников агрегации, а также обладает дезагрегационной активностью. Кроме того, ацетилсалициловая кислота, подавляя активность циклооксигеназы, уменьшает образование в тромбоцитах тромбоксана А₂ — простагландина с противоположным типом активности (проагрегационный фактор). В больших дозах ацетилсалициловая кислота тормозит также биосинтез простациклина и других антитромботических простагландинов (D₂ , Е₁ и др.). В связи с этим в качестве антиагреганта ацетилсалициловую кислоту назначают в относительно небольших дозах (75–325 мг в сутки).

Для ИБС характерны структурные патоморфологические изменения. Доказано, что склеротические бляшки, часто с тромботическими наложениями, располагаются обычно в проксимальном отделе коронарного сосуда. Поражаются передняя межжелудочковая ветвь левой коронарной артерии (60%), правая коронарная артерия (40%) и огибающая ветвь левой коронарной артерии (24,3%). Прогрессирование ИБС связано с появлением новых атероматозных бляшек, изъязвлением, разрывом и кровоизлиянием в уже сформированные бляшки, углублением расстройства свертывающей системы крови с образованием тромбов. При повреждении эндотелия сосудов разной этиологии происходит формирование тромба и вследствие этого -критическое сужение просвета сосудов или его полное закрытие (частичная или полная окклюзия). Обострение заболевания, возникновение ишемического приступа, как правило, провоцируется физической нагрузкой, психоэмоциональным стрессом, которые вызывают активизацию симпатико-адреналовой системы, увеличение нагрузки на сердце и повышение гистотоксического эффекта катехоламинов. Основой снижения заболеваемости и смертности при ИБС является борьба с управляемыми факторами риска заболевания. Так, еще в классическом Фрамингемском исследовании, начатом в США в 1949 г., показано, что риск развития ИБС связан с повышенным артериальным давлением, высоким уровнем холестерина, курением, нарушением толерантности к глюкозе и гипертрофией левого желудочка [Результаты Фрамингемского исследования. См. на интернет-сайте Национального сердечного института (США) - 1998.

В настоящее время выделено более 200 факторов риска ИБС, из них наиболее существенными по распространению и значимости воздействия на отдельные патогенетические механизмы ИБС являются нарушение липидного обмена (среди больных ИБС распространена дислипидемия II и III типа, по Фредриксону, при которой в сыворотке крови преобладают β- и пре-β-липопротеиды), артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни, ожирение, хронический стресс. Сочетание у одного человека нескольких факторов риска значительно повышает опасность заболевания ИБС и, как правило, отягощает ее течение.

Основу фармакотерапии ИБС составляют антиангинальные препараты, лечебный эффект которых является преимущественно гемодинамическим и обусловлен влиянием на функциональные свойства миокарда и коронарный кровоток, что в итоге сводится к уменьшению потребности миокарда в кислороде за счет гемодинамической разгрузки сердца посредством улучшения коронарной перфузии и путем депонирования крови в периферическом сосудистом русле. Антиангинальные препараты восстанавливают в условиях стенозирования коронарных артерий баланс между метаболическими потребностями миокарда и коронарным кровотоком. Критерием эффективности антиангинальной терапии считается полное или почти полное устранение приступов стенокардии при привычном образе жизни больного. Коронарорасширяющим действием обладают нитраты [впервые использованы для фармакотерапии стенокардии Уильямом Мерреллом (William Murrell) в 1876 г.], β-адреноблокаторы, антагонисты кальция. Также в терапии ИБС применяются холестеринснижающие препараты (статины, фибраты), современные антиагреганты. Холестеринснижающие препараты используются при ИБС для снижения скорости развития существующих атеросклеротических бляшек и профилактики возникновения новых. Доказано положительное влияние статинов на продолжительность жизни, также эти препараты уменьшают частоту и тяжесть сердечно-сосудистых событий. Целевой уровень холестерина у больных ИБС должен быть ниже, чем у лиц без ИБС, и равняется 4,5 ммоль/л. Целевой уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) у больных ИБС - 2,5 ммоль/л.

Тромбоциты первыми реагируют на разрыв атеросклеротической бляшки, запускают коагуляционный каскад и составляют основу формирования артериального тромба. Таким образом, тесная взаимосвязь процессов атерогенеза и тромбообразования делает патогенетически оправданным проведение долговременной антитромботической терапии при ИБС. Назначение антиагрегантов при отсутствии противопоказаний является обязательным звеном терапии пациентов с разными клиническими проявлениями атеротромбоза и прежде всего при ИБС, атеросклеротическом стенозе коронарных артерий. Антиагреганты препятствуют агрегации тромбоцитов и эритроцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию к эндотелию сосудов. Антиагреганты облегчают деформирование эритроцитов при прохождении через капилляры, улучшают текучесть крови (табл. 1).

Таблица 1.

Этапы тромбоцитарно-сосудистой коагуляции

Этапы	Процессы
Адгезия	Тромбоциты прилипают к обнаженному (вследствие повреждения эндотелия) субэндотелиальному слою артерий. Процесс адгезии осуществляется благодаря наличию специфических гликопротеидных комплексов - рецепторов GP Ib - в тромбоцитарной мембране
Активация тромбоцитов и высвобождение биологически активных веществ	Секреция тромбоцитами и сосудистой стенкой активных веществ - индукторов агрегации тромбоцитов - аденозиндифосфата, серотонина, фактора тромбоцитов, тромбоцитарного фактора роста
Агрегация	Построение тромбоцитарного агрегата, представляющего собой множество активированных тромбоцитов, соединенных между собой молекулами фибриногена и фиксированных к месту повреждения эндотелия посредством фактора Виллебранда

Таблица 2.

Классификация антиагрегантов

АСК - наиболее старый и известный антиагрегант, является нестероидным противовоспалительным средством (группа производных салициловой кислоты), используется в медицинской практике более 100 лет. Его дезагрегационные свойства обнаружены в 1950 г. Механизм его действия связан с блокадой ЦОГ тромбоцитов, вследствие чего в тромбоцитах блокируется синтез ТхА₂ - мощного индуктора агрегации тромбоцитов. Его профилактически назначают для предотвращения дальнейшего тромбообразования, способного повторно закупорить поврежденную или другую артерию.

Начиная с 1980-х гг. аспирин активно вошел в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома с целью предупреждения развития ИМ. Проведено несколько значительных исследований (VA, RISC,ISIS-2), которые убедительно продемонстрировали способность аспирина снижать риск развития острого ИМ и острой коронарной смерти на 41-70% [4].

Доказана эффективность аспирина при всех формах ИБС (остром коронарном синдроме, остром ИМ, после перенесенного инфаркта, стабильной стенокардии, после аортокоронарного шунтирования и ангиопластики), при ишемическом инсульте и после перенесенного ишемического инсульта, при поражении периферических артерий.

По данным метаанализа 287 исследований, включавших более 200 тыс. пациентов высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, проведенного группой экспертов Antithrombotic Trialists Collaboration (2002 г.) [5, 6], длительный прием АСК (75-325 мг/сут) снижает суммарную частоту ИМ, инсульта и сердечно-сосудистой смерти на 23%. При остром ишемическом инсульте аспирин вообще является единственным (безальтернативным) антиагрегантом, эффективность которого доказана. Кроме того, только аспирин рекомендован для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений.

Однако, блокируя лишь один путь активации тромбоцитов, связанный с ингибированием ЦОГ и образованием тромбоксана А₂, аспирин, безусловно, не может решить все проблемы антитромботической терапии больных с острым коронарным синдромом [7].

Таким образом, препаратами выбора и наиболее рекомендуемой в настоящее время базовой группой антиагрегантов, применяемых при ИБС, являются антагонисты рецепторов АДФ. Известно, что все медиаторы, активирующие тромбоциты, стимулируют высвобождение АДФ, который запускает каскад процессов, включая дальнейшую активацию и агрегацию тромбоцитов. Основными применяемыми в настоящее время антитромбоцитарными препаратами из данной группы являются тиклопидин и клопидогрел. Оба эти препарата тормозят вызываемую АДФ агрегацию тромбоцитов. Тиклопидин впервые появился в 1978 г. Рекомендуемая доза тиклопидина составляет 250 мг 2 раза в день во время еды.

Широкому применению тиклопидина препятствуют побочные явления: со стороны ЖКТ (понос, боль в животе, тошнота и рвота), аллергические реакции, нейтропения (около 2,5% больных), агранулоцитоз (0,8% больных), панцитопения, нарушение функции печени, крапивница, эритематозная сыпь, повышение содержания ЛПНП и липопротеинов очень низкой плотности. При назначении тиклопидина рекомендуют проводить анализ крови с определением содержания нейтрофилов и тромбоцитов каждые 2 нед в первые 3 мес лечения. Нейтропения обычно исчезает через 1-3 нед после отмены препарата, при тромботической тромбоцитопенической пурпуре требуется немедленное обменное переливание плазмы крови. Препарат отменяют за 10-14 дней до плановой хирургической операции. Выражены и противопоказания для приема тиклопидина: геморрагические диатезы, в том числе геморрагические инсульты; язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз в анамнезе, тяжелые поражения печени, гиперчувствительность к препарату, беременность и кормление грудью. В настоящее время специалисты не проявляют энтузиазма в отношении тиклопидина и указывают, что более благоприятные характеристики безопасности и подтвержденная эффективность Лопирела (клопидогрела) делают этот препарат в настоящее время ведущим антитромботическим средством при ИБС и других проявлениях атеротромбоза.

Клопидогрел - наиболее известный представитель группы тиенопиридинов, механизм антиагрегантного действия которых связан с необратимым ингибированием P2Y12-рецепторов к АДФ, расположенных на мембране тромбоцитов. Клопидогрел, как и другие представители данной группы, - тиклопидин и прасугрель, относится к пролекарствам. Образование метаболитов, обладающих антитромбоцитарной активностью, происходит в печени. Клопидогрел в отличие от тиклопидина при назначении в нагрузочной дозе 300-600 мг способен быстро достигать терапевтической концентрации и, следовательно, обеспечивать быстрое ингибирование функции тромбоцитов. Также клопидогрел выгодно отличается от тиклопидина меньшей частотой возникновения побочных эффектов, наиболее значимыми из которых являются кровотечения, нейтропения, тромбоцитопения [13]. Существует также препарат прасугрель - новый представитель данной группы, однако он до настоящего времени изучен мало [14].

Показанием к применению клопидогрела являются профилактика атеротромбоза у больных, перенесших ИМ, ишемический инсульт, или с диагностированным заболеванием периферических артерий; у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q на ЭКГ), в комбинации с АСК.

Лопирел является антиагрегантным средством, специфическим и активным ингибитором агрегации тромбоцитов, оказывает коронародилатирующее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами на тромбоцитах и активацию гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Лопирел уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность ФДЭ, необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней). Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект препарата сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). При наличии атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения). Абсорбция Лопирела высокая, биодоступность высокая, концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Связь с белками плазмы - 94-98%. Метаболизируется клопидогрел в печени. Основной метаболит клопидогрела - неактивное производное карбоксиловой кислоты, TC_max которого после повторных пероральных доз 75 мг достигается через 1 ч (C_max - около 3 мг/л). Выводится клопидогрел почками в 50%, через кишечник - в 46% (в течение 120 ч после введения). T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема - 8 ч. Концентрация выделяемых почками метаболитов - 50%. Концентрация основного метаболита в плазме после приема 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (креатинкиназа 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (креатинкиназа от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

Клопидогрел был одобрен к широкому применению, исходя из результатов исследования CAPRIE* (клопидогрел по сравнению с АСК у пациентов с повышенным риском ишемических событий) [11]. Это было крупное международное рандомизированное двойное слепое исследование в параллельных группах по сравнению клопидогрела (прием дозы 1 раз в день) с АСК (325 мг 1 раз в день). Всего рандомизированы 19 185 пациентов, период наблюдения составил от 1 года до 3 лет (в среднем 1,91 года). В исследование включили пациентов трех групп: недавно перенесших ИМ (за последние 35 дней), недавно перенесших ишемический инсульт (минимум через 7 дней после его диагностирования и в течение 6 мес после диагностирования) и пациенты с объективно установленным заболеванием периферических сосудов. Результаты данного исследования показали, что частота развития одного или более событий из составной конечной точки (ИМ, инсульт или смерть по причине сосудистого заболевания) в группе АСК составляет 5,83% в год, а в группе клопидогрела - только 5,32% в год. Эта разница была статистически достоверной (p 9 /л), гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия/панцитопения. Иногда при бесконтрольном применении препарата возможны кровотечения разной локализации и интенсивности. Перед оперативным вмешательством прием Лопирела следует прекратить за 5-7 дней. В случае необходимости эффект Лопирела может быть устранен переливанием тромбоцитной массы.

Взаимодействие Лопирела с другими лекарственными препаратами
Совместное применение Лопирела с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечения. Лопирел потенцирует действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Одновременное применение Лопирела и гепарина не требует коррекции дозы последнего и не влияет на антиагрегантное действие Лопирела. Фармакодинамическая активность Лопирела практически не изменяется при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами. Подобно другим антитромботическим препаратам клопидогрел следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, оперативных вмешательств или патологических состояний, а также в случае комбинированного применения клопидогрела с АСК, нестероидными противовоспалительными средствами, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или тромболитиками.

Таким образом, одним из ведущих направлений в фармакотерапии ИБС, профилактики развития ИМ являются рациональное назначение дезагрегантов [15, 17] и прежде всего Лопирела. Важное значение имеет увеличение числа пациентов с атеротромбозом, получающих с профилактической целью современные антитромбоцитарные препараты (Лопирел), что улучшит прогноз при данной патологии, для чего необходимо более широкое информирование врачей и пациентов о современных антиагрегантах и их клинико-экономической эффективности с позиций доказательной медицины и фармакоэкономического анализа.

1. Гусев Е.И., Скворцова ВИ. Ишемия головного мозга. М., 2001.
2. Бабанов СА. Профессия и стресс: синдром эмоционального выгорания. Справ. поликлин. врача. 2010; 1.
3. Косарев В.В., Бабанов СА, Астахова А.В. Фармакология и лекарственная терапия. Под ред. В.К.Лепахина. М.: Экс-мо, 2009.
4. Шальнова С.А., Деев А. Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваск. тер. и проф. 2005; 4 (1): 4-9
5. Остроумова О.Д. Возможности применения кардиомагнила у пациентов с сахарным диабетом. РМЖ. 2004; 12 (5): 350.
6. Панченко ЕП. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъема сегмента ST. Cons. Med. 2001; 3 (10): 472.
7. Bhatt DL, Topol EJ. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy. Nature Rev 2003; 2:15.
8. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324: 71-86.
9. Mehta S, Ysuf S, Peters R et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin fallowed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001; 358:527.
10. Ушкалова ЕА. Аспиринорезистентность: механизмы развития, методы определения и клиническое значение. Фарматека. 2006; 13:35-41.
11. CAPRIE steering committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996; 348:1329-39.
12. Effect of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST elevation. The CURE trial investigators N Engl J Med 2001; 345:494-502.
13. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366:1607-21.
14. Bcepoccийское научное общество кардиологов. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации.М., 2007.
15. Steinhubl SR, Berger PB et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneus coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: 2411-20.
16. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson CM et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation N Engl J Med 2005; 352: 1179-89.
17. Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Рац. фармакотер. в кардиол. 2008; 4 (3): 111-28.
18. Драпкина ОМ., Каименков А.В., Ивашкин В.Т. Роль современных антитромботических препаратов в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Кардиоваск. тер. и проф. 2006; 5 (7): 124-30.
19. ACC/AHA/SCAI2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr et al. American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines; ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention. Circulation 2006; 113 (7): el66-286.
20. 2007 focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice guidelines. King SB 3rd, Smith SC Jr, Hirshfeld JW Jr et al. J Am Coll Cardiol 2008; 51 (2): 172-209.
21. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. EHJ 2005; 26: 804-7.

Читайте также: