Роль кальциевых каналов кратко
Обновлено: 05.07.2024
Кальциевые каналы — семейство ионных каналов, избирательно проницаемых для ионов кальция Ca 2+ . Часто данный термин синонимичен потенциал-зависимым кальциевым каналам, хотя также существуют и лиганд-зависимые кальциевые каналы [1] .
Например, рецептор инозитолтрифосфата (IP3) является лиганд-зависимым кальциевым каналом, и его эндогенным лигандом-агонистом является IP3. Рецептор IP3 находится в мембране эндоплазматического ретикулума и саркоплазматического ретикулума мышц. После связывания с IP3 освобождает ионы кальция из кальциевых депо ретикулума. Появление IP3 в цитоплазме клетки может быть вызвано активацией рецепторов, связанных с G-белками.
Блокаторы кальциевых каналов применяют для лечения повышенного артериального давления, боли, эпилептических приступов [2] . Ведутся их клинические испытания применительно к болезни Паркинсона [2] . Поскольку кальциевые каналы играют важную роль в формировании наркотической зависимости, их ингибиторы перспективны при терапии этого заболевания [2] . Многие блокаторы кальциевых каналов перспективны для лечения психиатрических заболеваний и имеют анксиолитический эффект [2] .
Кальциевые каналы расположены в большом количестве на мембране возбудимых клеток. Ca , Na и К - каналы , вероятно, формируются из одного и того же семейства генов. Выявлены врожденные заболевания , связанные с генетическими дефектами Cа - каналов скелетных мышц ( кальциевые каналопатии), в частности, гипокалиемический периодический паралич, злокачественная гипертермия, миопати центрального стержня. Нейрональные кальциевые каналопатии формируются за счет нарушения нейронов : эпизодическая атаксия 2- го типа, спиноцеребеллярная атаксия - 6 типа, семейная гемиплегическая мигрень. врожденная стационарная ночная слепота. Отмечены дисфункции Са - каналов при таких аутоиммунных заболеваниях , как миастенический синдром Ламберта - Итона и амиотрофический латеральный склероз.
Основные функции кальциевых каналов
1. Поступление ионов кальция в цитоплазму и обеспечение его постоянной концентрации внутри клетки
2. Сдвиг мембранного потенциала клетки ( перенос электрического заряда через мембрану, участие в электрогенезе )
3. Активация множества реакций внутри клетки , например, сократительных белков
4. Активация медиаторов и гормонов.
5. Формирование кратковременных и долговременных форм синаптической пластичности в центральной нервной системе
6. Регуляция экспрессии генов
Большая часть клеток поддерживают очень низкую концентрацию Са2+ ( 1 мкМ) , по сравнению с концентрацией внеклеточного Са2+ ( 1-5 мМ). Кальций с одной стороны выступает , как переносчик деполяризующего заряда, а с другой - является внутриклеточным посредником , своего рода универсальным трансмиттером. Известно большое количество модификаций кальциевых каналов и высокоспецифичных и применяемых в клинике блокаторов кальциевых каналов. Выделяют кальциевые каналы плазматической мембраны ( поступление в цитоплазму внеклеточного калция) и внутриклеточных органелл (кальций во внутриклеточных структурах - гладкий эндоплазматический ретикулум).
Различают транзитные, низкопороговые кальциевые каналы ( Т - тип) , их свойства сходны со свойствами натриевых каналов ( переносчики зарядов) , кальциевые каналы длительного действия ( L - тип), осуществляющие перенос кальция в клетку, промежуточные каналы ( N - тип, нейрональные ), которые обнаруживаются в пресинаптических областях аксонов , Р - тип - высокопороговых каналов, обнаруженный в клетках Пуркинье мозжечка, а также Q - тип ( тип высокопороговых каналов). В настоящее время открыт еще один тип Ca - каналов - "R- каналы". Описаны два основных типа лигандозависимых Ca - каналов: инозинолтрифосфатные и рианодиновые. К блокаторам L - типа Са - каналов относятся: нимодипин, верапамил, тетрандипин, тилтиазем , D- 600, этанол , ионы Cd, токсин морской змеи ( GVIA). Блокаторами N - типа Са - каналов являются: GVIA, ионы Сd, Ni, Co, La, Sn. Р- тип каналов блокируется ядом воронковых пауков, пептидным токсином FTX дельта - агатотоксином ( IVA) и ионами Cd, Co, La.
Кальциевые каналы управляются различными нейромедиаторами и гормонами, которые действуют через рецепторные белки мембраны. Они изменяют высвобождение цАМФ и , таким образом, вызывая фосфорилирование канала.
Ключевые слова: кальций, медленные кальциевые каналы, блокаторы меденных кальциевых каналов.
1.Физиологическая роль кальция
Ионы кальция занимают особое место в поддержании клеточных жизненных процессов. Благодаря своим уникальным физико-химическим свойствам (способность селективно связываться со сложными биоорганическими молекулами и изменять их конформацию) они являются наиболее универсальными посредниками, связывающими процессы на поверхности мембраны клетки с внутриклеточными механизмами. Каждая живая клетка тратит значительную часть энергии своего метаболизма на выведение ионов ионы кальция посредством систем специальных кальциевых насосов, поддерживая в состоянии покоя очень низкий их уровень в цитоплазме (порядка 10 –8 М) [1, 10]. Возникающий благодаря этому огромный трансмембранный градиент ионов кальция может с высокой скоростью “впрыскивать” эти ионы внутрь клетки и создавать там кратковременное повышение их концентрации (“кальциевый сигнал”), которое в свою очередь может запускать или модулировать практически все функции клетки. Одной из важнейшей физиологической функцией ионов кальция является обеспечение сопряжения процессов возбуждения и сокращения в гладкомышечных клетках и клетках скелетной мускулатуры. Ионы кальция необходимы также для процессов агрегации тромбоцитов, высвобождения нейромедиаторов, обеспечивают нормальное функционирование эндо- и экзокринных желез и др. [1] Основной структурой, обеспечивающей генерацию кальциевых сигналов, являются специализированные белковые молекулы, встроенные в клеточные мембраны и способные под влиянием внешнего воздействия открывать путь для движения ионов по электрохимическому градиенту – ионные каналы [9, 10].
2.Кальциевые каналы и их роль в сопряжении возбуждения и сокращения
2.1 Классификация кальциевых каналов
По локализации кальциевые каналы можно разделить на цитоплазматические или сакролеммальные, находящиеся на поверхности цитоплазматической мембраны (сарколеммы) и внутриклеточные. Последние локализуются главным образом в саркоплазматическом ретикулуме (СПР) [7, 8, 9, 17].
В свою очередь среди цитоплазматических кальциевых каналов по механизму активации принято различать рецептор-зависимые кальциевые каналы и потенциал-зависимые или вольтаж-зависимые кальциевые каналы [17, 18].
Рецептор-зависимые кальциевые каналы связаны через систему G-белков с различными рецепторами. После взаимодействия специфического агониста с соответствующим рецептором происходит конформационные изменения самого рецептора, G-белков и наконец рецетор-зависимого кальциевого канала, что ведет к его открытию, входу ионов кальция в клетку и реализации биологического или фармакологического эффекта [17].
· кальциевые каналы L-типа,
· кальциевые каналы Т-типа,
· кальциевые каналы Р-типа,
· кальциевые каналы N-типа,
· кальциевые каналы R-типа.
Наиболее хорошо изучены потенциал-зависимые каналы L-типа и Т-типа. Каналы Р-, N-, R-типа являются нейрональными и их физиология и биохимия изучены недостаточно.
Потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа локализованы на поверхности цитоплазматической мембраны рабочих кардиомиоцитов миокарда, клеток синусового и атриовентрикулярного узлов проводящей системы сердца, клеток гладкой и поперечно-полосатой мускулатуры. Как у же указывалось потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа открываются в ответ на деполяризацию цитоплазматической мембраны. Электрофизиологическими особенностями кальциевых каналов L-типа являются высокий порог (поэтому данный тип кальциевых каналов называют еще высокопороговыми кальциевыми каналами) и медленная инактивация [1]. Основная функция потенциал-зависимых кальциевых каналов L-типа в миокарде, гладкой и поперечно-полосатой мускулатуре является сопряжение процессов возбуждения и сокращения, в клетках синусового- обеспечение пейсмейкерной активности, в клетках атриовентрикулярного узла- атриовентрикулярное проведение (таблица 1) [16, 21, 25, 26]. Потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа являются фармакологическими мишенями для блокаторов медленных кальциевых каналов производных фенилалкиламина, дигидропиридина и бензотиазепана.
Напомним, что кальций в ионной форме жизненно важен для внутриклеточного и межклеточного функционирования, но в малых дозах в самой клетке (где он обычно поддерживается на уровне примерно 10-7 молей). При малейшем избытке, если он не используется или не изгоняется, он становится токсичным для клетки . Несколько типов кальциевых каналов вносят вклад в его тонкую регуляцию (контроль клеточного гомеостаза кальция, жизненно важный для гомеостаза человека или других моно- или многоклеточных организмов; более 50 TRP-каналов ( временный рецепторный потенциал ), проницаемых для катионов, были уже идентифицированы в 2008 г. присутствие дрожжей в организме человека).
Резюме
История науки
В людях
У человека есть два типа кальциевых каналов:
Лиганд-зависимые кальциевые каналы (CCDL)
Их открытие запускается определенной молекулой ( лигандом ) через стимуляцию рецепторов (управляемый рецептором канал, ROC) или истощение внутриклеточных резервуаров кальция (управляемый магазином канал, SOC).
Наиболее распространенным лигантом является кальмодулин, который обычно может транспортировать в клетку 4 иона кальция.
Напряжение зависимых кальциевых каналов (VCDV)
или регулируемых напряжением кальциевых каналов
По своим электрофизиологическим свойствам эти каналы подразделяются на три класса:
Этот тип канала кажется более редким, было обнаружено в некоторых клетках мозжечка ( клетки Пуркинье , ГАМКергических нейронов из в мозжечковой коры ).
Каналы с высоким порогом активации (HSA)
Они активируются только более интенсивной деполяризацией мембраны .
Таким образом, кальциевые каналы N-типа (непосредственно участвующие в синаптической передаче и, по-видимому, наиболее широко участвующие в восприятии ноцицептивной (термической и воспалительной) и невропатической боли ) являются первой мишенью морфина , наиболее распространенного анальгетика. невропатическая боль . Некоторые мутации гена типов P / Q вызывают некоторые семейные гемиплегические головные боли (MHF) и атаксию 2 типа. Они также участвуют в случаях аллодинии (болезненная гиперчувствительность к обычно безболезненным раздражителям ).
Структурное описание CDSV
CCDV состоят из основной белковой субъединицы, называемой α1 (или Ca v ), которая образует саму пору: наноканал, в котором ионы Ca2 + могут циркулировать через клеточную стенку. Эта пора сопровождается вспомогательными субъединицами β, γ и α2δ, участвующими в сборке и нацеливании на поры, и основные известные функции которых - модулировать мембранную экспрессию субъединицы α1, ее биофизическое поведение (закрепление мембраны, открытие, закрытие). и, следовательно, его фармакологические свойства.
Функции CDS
Они являются одним из основных путей поступления кальция в нервную клетку и, следовательно, контроля клеточного гомеостаза кальция; таким образом, они активно способствуют возбудимости клетки и сложным анатомофизиопатологическим механизмам боли (между стимулом, активирующим один или несколько ноцицепторов , и ощущением боли, формирующимся в конце ноцицептивной системы ).
Они также вносят вклад в молекулярные процессы синаптической передачи , которая вовлекает их во многие клеточные и межклеточные процессы, такие как высвобождение нейротрансмиттеров , сцепление мышечного возбуждения и сокращения или даже регуляция экспрессии генов в ядре клетки.
По этой причине они являются одной из мишеней анальгетиков (еще до того, как мы поняли их физиологическую роль в ноцицепции . Их молекулярная структура лучше и понятнее, как и их регуляторные субъединицы.
Здоровье и экология
Правильное функционирование этих ионных каналов играет жизненно важную роль для большинства видов.
В частности, мы знаем, что они прямо или косвенно вовлечены в невропатическую боль и в значительное количество заболеваний, включая системные заболевания , болезни сердца и некоторые виды рака ( например, рак простаты ).
Фармакологический вопрос
В большинстве частей тела клеточная деполяризация опосредуется притоком натрия (не кальция) в клетку; изменение кальциевой проницаемости мало влияет на потенциалы действия. Но во многих гладкомышечных тканях деполяризация, наоборот, в основном опосредуется поступлением кальция в клетку. Блокаторы кальциевых каналов L-типа избирательно подавляют эти потенциалы действия в гладких мышцах , что приводит к расширению кровеносных сосудов, что, в свою очередь, корректирует гипертензию. Поэтому блокаторы кальциевых каналов L-типа используются для лечения гипертонии .
Блокаторы кальциевых каналов Т-типа лечат эпилепсию , потому что снижение кальциевой проводимости в нейронах приводит к меньшей деполяризации и меньшей возбудимости нейронов и, следовательно, к меньшей вероятности начала припадка.
Исследовать
Некоторые противоэпилептические средства ( ламотриджин , фенитоин , этосуксимид ) также уменьшают невропатическую боль; ретроспективно было показано, что они являются более или менее селективными блокаторами Т кальциевых каналов.
Нас также интересует белок 33 кДа, составляющий плазматическую мембрану, с 4 трансмембранными доменами, которые могут образовывать канал под названием Orai1 , ответственный за емкостное проникновение Са ++ .
2-лиганды, действие которых, по-видимому, зависит от тонкой модуляции нейронального переноса кальция (через субъединицу α2-δ), также являются терапевтической мишенью (в частности, при невропатической боли).
С 1990 - х лет , мы также искали биоразлагаемые биопестициды , способные играть роль инсектицида или акарицида, блокируя кальциевые каналы (например, яд из паука Agelenopsis Aperta содержит два антагонистов кальциевых каналов и что из Hadronyche versuta показал себя способным - на простой контакт - убийство гусениц Helicoverpa armigera и Spodoptera littoralis , а ( трансгенный ) табак, синтезирующий этот токсин, убивает менее чем за 48 часов всех личинок H. armigera и S. littoralis).
Читайте также: