Кейлоны клеточные тормоза доклад
Обновлено: 18.05.2024
Очень удобной тканью для анализа пространственных и временных связей, лежащих в основе ее стабильности, оказывается эпидермис млекопитающих. Он просто организован, легко доступен и обладает хорошими способностями к регенерации. В основном эпидермис состоит из базального слоя толщиной в одну клетку, где происходит деление, слоя толщиной в две-три клетки, где, как показано, клетки тем более дифференцированы, чем дальше они находятся от базального слоя, верхнего слоя чешуек или пластинок, представляющих собой полностью дифференцированные кератинизированные клетки. Эти чешуйки постепенно, по мере изнашивания, сбрасываются и заменяются другими, возникающими в результате дифференцировки.
Ткань легко поранить, и процесс заживления затем может изучаться в деталях. Главной реакцией на повреждение является локальное увеличение митотического индекса клеток в базальном слое. Такой ответ можно было бы вызвать или положительным сигналом, или снятием отрицательного, как мы это видели повсюду, при анализе процессов управления в клетках. Теория, основанная на положительном управлении, постулирует, что из поврежденного эпидермиса высвобождается гормон повреждения и стимулирует клетки базального слоя к делению. Отрицательное управление предполагает существование ингибитора клеточного цикла, концентрация которого в результате повреждения локально уменьшается. Простой тест, который позволяет сделать выбор между этими гипотезами, состоит в следующем. Наносят рану на ухе мыши, удалив эпидермис на
одной стороне из области в несколько миллиметров шириной. Поскольку мякоть уха так тонка, что гормон повреждения, предположительно высвободившийся из поврежденного эпидермиса на периферии раны, должен диффундировать не только в соседние базальные клетки на одной стороне, но и через дерму к базальным клеткам на другой стороне, митотическая активность будет стимулироваться с обеих сторон уха у краев раны. Если же удаление эпидермиса приводит к удалению ингибитора, то базальные клетки неповрежденной поверхности, как можно ожидать, должны увеличить свою митотическую активность по всей площади раны, что и было показано Буллоу и Лоуренсом (Bullough, Laurence, 1960). Эти данные стимулировали изучение экстрактов эпидермиса в присутствии ингибитора митоза (Bullough, Laurence, 1964), в результате чего удалось идентифицировать и частично охарактеризовать ингибитор, названный Буллоу кейлоном (Bullough, 1962). Им оказался гликопротеид с мол. весом около 30 000-40 000 (Hondius-Boldingh, Laurence, 1968). Этот кейлон подавлял митотическую активность эпидермиса in vivo и in vitro вплоть до 60% в зависимости от концентрации и других факторов, увеличивающих его активность, среди которых особенно выделяются адреналин и гидрокортизон (Bullough, Laurence, 1968). Он оказался тканеспецифичным, но не видоспецифичным, причем первое свойство необходимо для диффундирующего гомеостатического управляющего сигнала.
комплекса, управляющего клеточным циклом многоклеточных, будет в конце концов установлена.
Очень важным представляется вопрос о точке действия кей-лона в клеточном цикле. Первоначальные данные Буллоу и Лоуренса (Bullough, Laurence, 1964) указывали на то, что эта точка находится в поздней стадии вг-фазы, так как снятие с клеток ингибирования приводит в полосках эпидермиса к быстрому повышению митотического индекса. Кроме того, Иверсен (Iversen, 1970) показал, что экстракты эпидермиса мышей ингибировали включение -тимидина в клетки это позволяет предположить, что точка управления может также находиться в конце -фазы. Позднее Марксу (Marks, 1973а) и Элджио (Elgjo, 1973) удалось дифференцировать в мышином эпидермисе два ингибитора, один из которых подавлял митотический индекс, а другой — индекс включения -тимидина в культурах эпидермальных клеток. Последний, названный -ингибитором, по-видимому, связан с клеточной мембраной. Оба типа молекул — гликопротеиды, но они различаются по своим биохимическим характеристикам. Элджио (Elgjo, 1973) нашел, что -ингибитор присутствует большей частью в дифференцирующихся клетках, а Ог-ингибитор — главным образом в базальных клетках. Исследование Франкфурта (Frankfurt, 1971) наводит на мысль, что помимо своих ингибиторных эффектов эпидермальные кейлоны могут индуцировать дифференцировку клеток и даже могут вызывать переход клеток из фазы к дифференцировке без прохождения фазы М.
рассеяны по нескольким хромосомам. Их активность необходима для прохождения клеточного цикла или реализации условий дифференцировки соответственно.
Предположим, что специфические условия дифференцировки клеток данной ткани включают два свойства. (1) Все опероны дифференцировки, кроме t-го специфического оперона, определяющего дифференцированность этой ткани, постоянно выключены.
Рис. 3.8. Возможная схема управления клеточным циклом и дифференцировкой клеток, включающая кейлоны.
(2) Клетки при этом находятся в таком состоянии, что производятся только кейлоны, специфичные для этой ткани, а связаться с мембраной и активировать метаболический процесс, в ходе которого вырабатывается метаболит репрессирующий гены оперона клеточного цикла, способен только -кейлон типа (см. приведенную выше схему). Конечно, кейлон мог бы действовать прямо на оперон клеточного цикла, но, по-видимому, современным представлениям о метаболическом управлении больше соответствует гипотеза о наличии некоторого внутриклеточного посредника , который выполняет эту репрессивную функцию.
Предполагается, что производство -кейлона обусловлено активацией специфического кейлонного гена в опероне дифференцировки. Оперон клеточного цикла содержит ген, кодирующий
Допущения, сделанные о состоянии пролиферирующих клеток такой ткани, как эпидермис, очень сильны; они означают, что мы полностью игнорируем вопрос о том, как клетки оказались в этих специфических условиях, т.е. рассматриваем только очень ограниченные аспекты развития. В гл. 5 и 6 я остановлюсь на вопросах, касающихся природы и происхождения ранних морфогенетических полей; возникающая при этом картина процессов, инициирующих пространственное упорядочивание, будет сильно отличаться от рассматриваемой сейчас, когда мы имеем дело с поддержанием тканей. Как будет показано в гл. 5, ограниченность регенеративных возможностей зрелых тканей млекопитающих наводит на мысль, что ранние процессы развития сильно отличаются от более поздних. В данный момент мы интересуемся тканевым гомеостазом. Повторяю, что весьма упрощенная схема рис. 3.8 не должна пониматься буквально. Наша задача — рассмотреть динамическое поведение системы с указанным общим типом взаимодействия между группами генов. Последние связаны с различными клеточными функциями и со средой через специфические белки, которые могут реагировать на внеклеточные сигналы и изменять внутриклеточные состояния.
Если взять клетку, находящуюся в цикле, то репрессор не даст ей дифференцироваться и митозы будут продолжаться. Однако связывание некоторого кейлона с клеточной мембраной снизит темп клеточных делений, концентрация репрессора уменьшится и будет образован включен в мембрану некоторый внутриклеточный кейлон типа . Это может привести к установлению нового стационарного состояния, характеризующегося непрерывным клеточным делением с пониженной скоростью и частичной дифференцировкой клеток, или к постепенному изменению системы в направлении дифференцировки. При этом в результате увеличения репрессии оперона клеточного цикла и снижения уровня репрессора, подавляющего оперон дифференцировки, будут производиться все больше и больше кейлона.
Характер клеточного цикла таков, что в зависимости от природы окружающих воздействий и степени сродства управляющих сигналов система может вести себя или как переключатель, перебрасываясь из одного состояния в другое (при этом либо один оперон включен, а другой выключен, либо оба оперона пребывают в некотором промежуточном стационарном состоянии), или непрерывно колебаться от состояния роста к состоянию дифференцировки. Таким образом, бинарная логика рис. 3.7, означающая, что клетки в некоторой стадии должны принимать решение, повторить ли им цикл или дифференцироваться, есть очень сильное упрощение, обусловленное крайней элементарностью схемы цепи. Эта схема сама является упрощением, и поэтому при анализе динамических процессов в рамках бинарной логики применительно к клеточным состояниям нужно соблюдать осторожность.
Теперь необходимо принять во внимание главный фактор, определяющий состояние клетки, — ее окружение. Для этого мы должны рассмотреть пространственную огранизацию ткани. Упрощенная схема строения эпидермиса приведена на рис. 3.9. В контакте с базальной мембраной находится базальный слой стволовых клеток, выше расположены дифференцирующиеся клетки, а полностью дифференцированные ороговевшие клетки без ядер, состоящие главным образом из кератина, находятся на поверхности. Изображенная на рисунке вертикально организованная колонка клеток представляет собой, согласно Поттену (Potten, 1974), эпидермальную пролиферативную единицу, гексагональную в поперечном сечении. Клетки связаны друг с другом внутри и между этими единицами через десмосомы. Фигуры митозов видны только в клетках, примыкающих к базальной мембране, за исключением поврежденного участка, где редкие клетки, находящиеся в стадии митоза, встречаются и выше. Этот непрерывный процесс образования клеток на основании, которое у взрослого организма имеет фиксированную площадь, приводит к тому, что клетки дистально выжимаются из этого слоя по направлению к поверхности, на которой чешуйки непрерывно утрачиваются. Таким образом, клетки по мере дифференциации перемещаются вверх. Если в соответствии с рис. 3.8 клетка производит тем больше кейлона чем больше она дифференцирована, то установится внеклеточный градиент концентрации кейлона, которая будет возрастать от основания к поверхности. Крутизна градиента увеличится, если кейлон, кроме того, будет удаляться с кровью, циркулирующей в сосудах под базальной мембраной.
Другой ингибитор, -кейлон, производимый главным образом базальными клетками, очень неустойчив (Elgjo, 1973) и по-видимому, играет вспомогательную роль по отношению к
процессу, управляющему фазой . Возможно, он стимулирует образование небольшого пула клеток на поздней стадии фазы которые реагируют на любое нарушение (например, повреждение или аппликацию канцерогена), увеличивающее скорость выхода ингибитора из базальных клеток и позволяющее клеткам быстро делиться, способствуя, таким образом, восстановительному процессу. Этот кейлон, следовательно, играет роль локальной отрицательной обратной связи.
Рис. 3.9. Схематическое представление структуры эпидермиса.
Другие элементы в полной системе управления, такие, как мезенхимальный фактор, производимый дермой и индуцирующий клеточное деление (Bullough, 1975 а), не рассматриваются.
С помощью простых схем, представленных на рис. 3.8 и 3.9, можно объяснить основные особенности гомеостатического поведения эпидермиса в ответ на ранение или другое повреждение. Поскольку удаление слоя эпидермиса вплоть до базальной мембраны или до более поверхностного слоя приведет к удалению клеток, которые производили кейлон, то локальная концентрация кейлона упадет. При этом будет происходить утечка кейлона из клеток в окрестности раны из-за отсутствия других клеток, повышенного кровообращения, омывающего действия лимфы и т.д. Таким образом, клетки будут освобождены от ингибирования и скорость клеточного деления возрастет. Поскольку клетки накапливаются и вытесняются из базального слоя, то на периферии раны они будут приближаться к дифференцированным клеткам и вступать с ними в латеральный контакт; дифференцированные клетки производят кейлон, который будет индуцировать в делящихся клетках дифференцировку. Эти клетки в свою очередь будут индуцировать дифференцировку своих соседей, и дифференцировка распространится от периферии к центру раны. Но при этом клетки, которые были вытеснены из базального слоя, будут удалены от кровеносных сосудов, расположенных под базальным слоем; поэтому концентрация кейлона в них возрастет и дифференцировка распространится по всей
центральной зоне раны. Можно ожидать, что в центральных областях раны, где индукция дифференцировки идет наиболее медленно, будет иметь место перепроизводство клеток. О таком явлении в эпидермисе мыши при ответе на канцероген сообщил Иверсен (Iversen, 1961). На основании этих данных он предложил механизм действия отрицательной обратной связи кейлон-ного типа, но не провел тщательного пространственного исследования. Вообще заживление раны идет постепенно от периферии к центру.
Эта простая градиентная гипотеза пространственной организации ткани и ее устойчивости в ответ на нарушение характерна для целого класса моделей развития, предложенных для объяснения образования структур и морфогенеза. По сути дела, в основе всех таких моделей лежит предположение о существовании источников и стоков вещества, способного к диффузии, которое распределяется по пространству и определяет состояние клетки в любой области градиента, точно так же, как это имеет место в эпидермисе. В кейлонной модели каждая клетка оказывается источником или стоком, если кейлон внутри клетки разрушается с некоторой скоростью, в то время как базальная мембрана определяет границу между стоком (кровообращением) и делящимися клетками. Вместе с простой схемой рис. 3.8 это дает искомую модель. Насколько правильно она описывает механизмы поддержания гомеостаза эпидермиса — это другой вопрос. Эпидермис, конечно, значительно более сложная ткань, чем это изображено на рис. 3.9, где представлены клетки только одного типа и последовательность их состояний от деления до дифференцировки. Помимо этих клеток, существуют волосы, сальные железы, поры и множество других структур, составляющих целую ткань, однако к ним, возможно, применимы описанные выше принципы. Интересный анализ управления размером и ростом органов, основанный на кейлонной гипотезе, проведен Глассом (Glass, 1973), который показал неустойчивость таких систем, что может быть очень интересно с точки зрения злокачественного роста — тема, которая будет кратко рассмотрена ниже.
Кейлонная модель, как мы видим, больше связана с тканевым гомеостазом, чем со стабильностью отдельных клеток, например с поддержанием средних клеточных размеров в делящейся популяции. Мы не рассмотрели проблему регуляции размера у эукариотов, как это было сделано для прокариотов, хотя этот вопрос, конечно, тоже очень важен. Первая гипотеза, сформулированная Гертвигом (Hertwig, 1908), была основана на предположении о том, что начало деления клетки определяется отношением ядерного объема к цитойлазматическому.
Такая теория может интерпретироваться на молекулярном уровне в терминах управляющего процесса репрессорного или инициаторного типа; в роли фактора разведения в регуляции концентрации может выступать клеточный объем. Например, ядра могут играть роль источника репрессора инициации, а цитоплазма - стока (область деградации), причем скорости производства и деградации репрессора могут быть скоррелированы с объемами ядра и цитоплазмы соответственно. Поскольку объем ядер остается относительно постоянным, а рост размеров клетки главным образом обусловлен цитоплазмой, то в процессе роста скорость деградации репрессора в какой-то момент превысит скорость его производства и концентрация репрессора уменьшится. Когда она упадет до критического значения, будет инициирована некоторая фаза клеточного цикла (скажем, S-фаза), и тогда клетка перейдет к митозу и делению. Такая модель, как это ни кажется невероятным из-за ее крайней простоты, объясняет сохранение постоянного среднего клеточного размера при данной скорости роста с помощью тех же принципов, на которых построена модель регуляции размеров бактерий (модель Притчарда и др.). В зависимости от предположений, сделанных о связи между скоростью роста и скоростью образования управляющих молекул в ядре, можно получить постоянство клеточного размера при различных скоростях роста или некоторую другую вполне определенную зависимость между ними.
Теперь известно, что в ее первоначальном, предложенном Гертвигом виде модель не соответствует поведению эукариотических клеток. Прескотт (Prescott, 1956) показал, например, что малое отношение объемов ядра и цитоплазмы оказывается недостаточным условием для индукции деления у гигантской амебы Chaos chaos. Он выявил это, индуцируя асимметричные деления у амебы, а затем обнаружив, что дочерняя клетка с обширной цитоплазмой и, следовательно, малым отношением объемов ядра и цитоплазмы (меньшим, чем для клеток, вступающих в митоз и цитокинез) тем не менее не сразу вступает во второе деление. Однако время до вступления в следующее деление у такой клетки было значительно короче, чем время нормальной генерации, — оно уменьшилось с 24 до 16 ч. Эти результаты полностью соответствуют общим выводам, полученным из данных по изучению Physarum и клеток почки кролика и состоящим в том, что клетка может начать делиться только после выполнения некоторых обязательных условий. Одно из них — завершение репликации ДНК. Эти результаты согласуются также с простой моделью управления клеточным циклом, основанной на отношении мощностей ядерного источника и цитоплазматического стока. Действительно, если ядро оказывается в большой цитоплазме, то можно предположить, что происходит
преждевременная инициация, скажем, S-фазы. Роль репрессора инициации могла бы играть молекула типа кейлона.
Часто полагают, что результаты экспериментов по слиянию клеток, в которых цитоплазма одного типа вызывает инициацию S-фазы в ядре другого типа [как в экспериментах, описанных Харрисом и др. (Harris et al., 1969)], послужили веским доводом в пользу существования положительного сигнала, аналогичного инициатору, контролирующему репликацию ДНК. Однако из вышесказанного ясно, что если разные цитоплазмы различаются способностью к деградации репрессора, то индукцию в результате слияния можно объяснить с помощью любой из двух гипотез. Для того чтобы разрешить эту неопределенность, нужно либо иметь клетки с мутациями управления, которые можно соединять с нормальными клетками и изучать доминирующие отношения (как это было сделано Жакобом и Моно для lac-оперона Е. coli), либо выделить и очистить вещества, заметно влияющие на отдельные события в клеточном цикле (как это делается в современных исследованиях на кейлонах).
и продолжает приносить большую пользу не только при изучении организации прокариотов, но также и при подходе к одной из вечных проблем физиологии многоклеточных — проблеме управления клеточным ростом и связанной с ней проблеме нарушения управления, имеющего место в опухолях.
тканево- и клеточно-специфические гормоноподобные регуляторы пролиферации клеток; полипептиды или низкомолекулярные гликопротеиды. Образуются всеми клетками высших организмов и наряду с гормонами (напр., с адреналином, гидрокортизоном) обеспечивают гомеостаз численности клеточных популяций. Обнаружены в разл. жидкостях организма, в т. ч. в моче. Действуя по принципу обратной связи, К. тормозят деление клеток и стимулируют их дифференцировку. Уменьшение популяции клеток, напр. потеря эпидермиса в результате ранения или потеря лейкоцитов при кровотечении, вызывает уменьшение К. и подъём митотич. активности соответствующих тканей, и наоборот. К. участвуют в нормальном и злокачеств, росте тканей, заживлении ран, иммунном ответе п др. процессах.
Смотреть что такое "КЕЙЛОНЫ" в других словарях:
кейлоны — ЭМБРИОЛОГИЯ ЖИВОТНЫХ КЕЙЛОНЫ – гликопротеиды, действие которых заключается в подавлении или замедлении скорости деления клеток в тех тканях, которые их вырабатывают. Они имеют несколько характеристик: 1. Вырабатываются теми же самыми тканями, на… … Общая эмбриология: Терминологический словарь
кейлоны — (греч. cnalaino ослаблять; син. халоны) содержащиеся в ткани вещества (простые белки или гликопротеиды), специфически подавляющие деление клеток и синтез ДНК в этой ткани; видовой специфичностью не обладают … Большой медицинский словарь
Кейлоны — тканеспецифичные гормоны местного действия представлены белками или пептидами различной молекулярной массы. Вещества, тормозящие пролиферацию клеток. Литература Биохимия мышц и мяса: Учеб. пос. / В.В. Рогожин СПб.: ГИОРД, 2006. 240 с.: ил. (ISBN… … Википедия
халоны — (греч. chalaino ослаблять) см. Кейлоны … Большой медицинский словарь
Кровь — I (sanguis) жидкая ткань, осуществляющая в организме транспорт химических веществ (в т.ч. кислорода), благодаря которому происходит интеграция биохимических процессов, протекающих в различных клетках и межклеточных пространствах, в единую систему … Медицинская энциклопедия
Регенерация — I Регенерация (лат. regeneratio возрождение, возобновление) обновление в процессе жизнедеятельности структур организма (физиологическая регенерация) и восстановление тех из них, которые были утрачены в результате патологических процессов… … Медицинская энциклопедия
Рост — I процесс увеличения числа и размеров клеток органов и тканей организма. В узком смысле Р. это длина тела. Динамика Р. меняется в зависимости от возрастного периода и определяется на молекулярном и клеточном уровнях скоростью синтеза белка и… … Медицинская энциклопедия
Хало́ны — (греч. chalainō ослаблять) см. Кейлоны … Медицинская энциклопедия
Этиология злокачественных опухолей — Эту статью следует викифицировать. Пожалуйста, оформите её согласно правилам оформления статей. Общая причина злокачественного роста недостаточная активность факторов противоопухолевой защиты, объединяемых в систему антибластомн … Википедия
Читайте также: