Врожденный буллезный эпидермолиз реферат

Обновлено: 04.07.2024

Механобуллезные заболевания (буллезный эпидермолиз, БЭ) представляют собой гетерогенную группу пузырных дерматозов, для которых характерно образование очагов после травмы кожи. Варианты буллезного эпидермолиза (БЭ) дифференцируют по типу наследования, мутациям специфических генов, клинической картине, гистопатологическим и биологическим маркерам. Хотя пузыри могут появиться при рождении или в неонатальный период, первая манифестация легких форм с локализованными очагами часто запаздывает до наступления старшего детского или взрослого возраста.

Классификация буллезного эпидермолиза (БЭ) на три основных типа учитывает слой, в котором происходит образование пузыря. При простом буллезном эпидермолизе (БЭ) пузыри образуются внутри эпидермиса, и клинически заболевание протекает в легкой форме. При пограничном БЭ пузыри образуются в зоне дермо-эпидермального соединения, обычно на уровне светлой пластинки базальной мембраны. Хотя заболевание у пациентов может протекать в легкой форме, сравнимой с простым БЭ, у некоторых детей образование пузырей прогрессирует с поражением слизистых оболочек и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ребенок утрачивает жизненную силу, становится пассивным, развивается сепсис с летальным исходом в первые 2 года жизни.

Для дистрофического буллезного эпидермолиза (БЭ) характерны рубцующиеся пузыри, которые образуются в дерме, под зоной базальной мембраны. Пузыри могут располагаться на ладонях и подошвах или распространяются с поражением зубо-челюстной системы, ногтей, дыхательных путей и пищевода.

а - простой буллезный эпидермолиз (БЭ). Многочисленные пузыри образуются, прежде всего, на участках давления в области кистей и стоп.
б, в - пограничный буллезный эпидермолиз (БЭ). У этого ребенка обширное поражение наблюдалось при рождении.
(б) Обратите внимание на эрозии и крупный интактный пузырь над большим пальцем и тыльной стороной кисти.
(в) Крупные оголенные участки на спине и ягодицах.

После исключения инфекции у детей с рецидивирующими пузырями следует подозревать буллезный эпидермолиз (БЭ). Семейный анамнез и обследование других членов семьи помогают установить клинический диагноз. Биопсия кожи для иммунологического картирования и/или электронной микроскопии обеспечивает точную идентификацию плоскостного слоя кожи, в котором образуется пузырь. С семьей следует обсудить необходимость генетического консультирования и пренатальной диагностики, особенно в случае тяжелых вариантов заболевания. При некоторых вариантах возможен прена-тальный диагноз с использованием генных маркеров на амниоцитах или с применением электронной микроскопии биопсий кожи плода.

Для детей без буллезного эпидермолиза (БЭ) в семейном анамнезе сделать прогноз в период новорожденности трудно. Младенцы с дистрофическим буллезным эпидермолизом (БЭ) могут развиваться очень хорошо, в то время как у детей с пограничным вариантом заболевание после периода стабилизации может прогрессивно ухудшаться. В такой ситуации врачу следует успокоить родителей и отложить обсуждение прогноза на время после периода наблюдения.

Терапия зависит от тяжести буллезного эпидермолиза (БЭ). При легких вариантах пациенты учатся избегать травм, которые способствуют образованию пузырей. При боли и крупных пузырях можно аккуратно вскрыть покрышку очага или вырезать в ней квадратное окошко и наложить местную мазь с антибиотиком и стерильный бинт. Пластыри приклеивают с повязки на повязку, избегая контакта с кожей.

Дистрофический буллезный эпидермолиз (БЭ):
(а) Пузыри, эрозии и сотни милиумов наблюдаются на ступне и лодыжке и на
(б) кисти у этого новорожденного

При тяжелом течении врач должен организовать мультидисциплинарный подход к ведению пациентов. В лечении ребенка должны принимать участие дерматолог, офтальмолог, гастроэнтеролог, отоларинголог, пластический хирург, торакальный хирург, стоматолог и физиотерапевт.

Профилактика включает избегание травм кожи и слизистых оболочек и раннюю терапию инфекций топическими или системными антибиотиками. Может потребоваться восполнение железа вследствие хронических потерь крови через кожу. Для сохранения влаги, уменьшения боли и ускоренного заживления эрозий и язв применяются повязки Adaptic®, Telfa® и бинт Vaseline®. Местные повязки аккуратно фиксируют, обертывая чистым марлевым или самофиксирующимся бинтом Kling®, и удаляют с помощью замачивания, не разрывая свежую грануляционную ткань.

Полупроницаемые повязки (N-ter-Face®, Ensure®, Vigilon®, Mepilex, Mepitel) и герметичные повязки (Duoderm®, Comfeel®) помогают в терапии стойких ран. Хорошее питание обязательно для заживления кожи и нормального роста и развития.

Дистрофический буллезный эпидермолиз (БЭ):
а - у этого ребенка тяжелое рубцевание сковало пальцы и привело к синдактилии
б - рецидивирующие пузыри привели к рубцеванию и перманентной утрате ногтей у этого подростка.

Наследственные механобуллезные заболевания (выборочно)

Тип и вариант	Расположение пузыря	Тип наследования	Молекулярный дефект	Начало заболевания	Клинические признаки
I. БЭ простой (БЭП) БЭП локализованный	Базальный слой для всех подтипов этого раздела	Аутосомно-доминантный	К5(кератин 5), К14 (кератин 14)	Ранний детский возраст	Пузыри без образования рубцов на ладонях и подошвах; гипергидроз
БЭП Доулинга-Меара	Базальный слой для всех подтипов этого раздела	Аутосомно-доминантный	К5(кератин 5), К14 (кератин 14)	С рождения	Сгруппированные пузыри, генерализованное оголение кожных покровов; дистрофия ногтей, милиумы, возможно рубцевание; кератодермия; улучшение у взрослых
БЭП, другие генерализованные	Базальный слой для всех подтипов этого раздела	Аутосомно-доминантный	К5 (кератин 5), К14 (кератин 14), PLEC1 (плектин)	С рождения	Генерализованные пузыри без рубцевания, хуже на ладонях и подошвах
БЭП с мышечной дистрофией	Базальный слой для всех подтипов этого раздела	Аутосомно-рецессивный	PLEC1 (плектин)	С рождения (пузыри); мышечная дистрофия (с грудного по взрослый возраст)	Генерализованные пузыри; мышечная дистрофия; стеноз и грануляционная ткань в верхних дыхательных путях
БЭП с атрезией привратника	Базальный слой для всех подтипов этого раздела	Аутосомно-рецессивный (возможно)	PLEC1 (плектин), ITGA6, ITGB4 (а6b4-интегрин)	С рождения	Генерализованные пузыри, аплазия кожи, атрезия привратника, деформация ушных раковин и крыльев носа, крипторхизм
II. БЭ пограничный (БЭПо) БЭПо Герлитца	Светлая пластинка для всех вариантов БЭПо	Аутосомно-рецессивный для всех вариантов ПЭБ	LAMA3, LAMB3, LAMC2 (ламинин-332)	С рождения для всех вариантов	Часто летальный исход к 2-летнему возрасту; распространенные пузыри без образования рубцов; грануляционная ткань; дистрофия ногтей, их потеря; выраженные поражения ородентальной системы
БЭПо не Герлитца	Светлая пластинка для всех вариантов БЭПо	Аутосомно-рецессивный для всех вариантов ПЭБ	LAMA3, LAMB3, LAMC2 (ламинин-332)	С рождения для всех вариантов	Локализованные пузыри на кистях, стопах; дистрофия ногтей, дисплазия зубной эмали
БЭПо с атрезией привратника	Светлая пластинка для всех вариантов БЭПо	Аутосомно-рецессивный для всех вариантов ПЭБ	ITGA6, ITGB4 (аt6b4-интегрин)	С рождения для всех вариантов	Генерализованные пузыри, возможна распространенная аплазия кожи, урогенитальные мальформа-ции, атрезия привратника
III. БЭ дистрофический (БЭД) БЭД доминантный генерализованный	Участок под плотной пластинкой для всех вариантов БЭД	Аутосомно-доминантный	COL7A1 (коллаген типа VII) для всех вариантов БЭД	С рождения для всех вариантов БЭД	Иногда белые, папулообразные высыпания; невыраженные поражения пищевода и полости рта; нормальная продолжительность жизни
БЭД рецессивный тяжелый генерализованный	Участок под плотной пластинкой для всех вариантов БЭД	Аутосомно-доминантный	COL7A1 (коллаген типа VII) для всех вариантов БЭД	С рождения для всех вариантов БЭД	Заметная ранимость кожи; распространенные пузыри, атрофия, рубцевание; дистрофия ногтей, их потеря; риск плоскоклеточной карциномы; выраженные поражения полости рта, зубов, пищевода, кишечника, мочеполовой системы
БЭД рецессивный генерализованный другой	Участок под плотной пластинкой для всех вариантов БЭД	Аутосомно-доминантный	COL7A1 (коллаген типа VII) для всех вариантов БЭД	С рождения для всех вариантов БЭД	Распространенные невыраженные высыпания; незначительные поражения полости рта; нормальная продолжительность жизни

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Новосибирский государственный медицинский университет

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

Врожденный буллезный эпидермолиз

Журнал: Архив патологии. 2018;80(4): 54-60

Новосибирский государственный медицинский университет

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова

В настоящее время патогенетически обоснованное лечение не выработано и исследование патологии продолжается в аспекте поиска новых маркеров и генов-кандидатов с надеждой на разработку в перспективе таргетной и генной терапии [4]. Надежным способом установления точного диагноза является проведение генетического анализа, кроме биопсии кожи с трансмиссионной электронной микроскопией и/или иммунофлюоресценцией.

Классификация

Тяжесть БЭ высоковариабельна — от локализованных форм с минимальным воздействием на качество жизни до быстро прогрессирующих летальных. При генерализованных тяжелых формах хронический характер поражений, а также вовлечение слизистых оболочек могут привести к системным осложнениям: хроническому воспалению с болевым синдромом и истощением, амилоидозу, контрактурам и даже плоскоклеточной карциноме. Некоторые специфичные формы БЭ ассоциированы с другими кожными проявлениями: поражением ногтей, алопецией, гиперпигментацией, пальмоплантарной кератодермой или внекожными патологиями, такими как мышечная дистрофия или атрезия пилоруса [2, 4].

Несмотря на полиморфизм клинической картины, БЭ делят на три основные формы в зависимости от уровня поражения эпидермиса и дермы, возникающего вслед за механической травмой кожи: простая (epidermolysis bullosa simplex), пограничная (junctional БЭ) и дистрофическая форма (dystrophic БЭ), относительно недавно в группу БЭ внесен синдром Киндлера, характеризующийся дезинтеграцией на разных уровнях эпидермиса [2, 5].

В соответствии с ресурсом OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) [6] и по последнему консенсусу по БЭ [3] простая форма БЭ определяется мутациями в генах кератинов 5 и 14 (KRT5 и KRT14) и делится на четыре основных подтипа с аутосомно-доминантным наследованием: 1) локализованный, ранее известный как БЭ Вебера—Коккейна (Weber—Cockayne (OMIM 131800), с возможностью дополнительной мутации в гене интегрина В4 (ITGB4); 2) генерализованный средней тяжести, ранее известный как Б.Э. Кебнера (Koebner, (OMIM 131900); 3) с пестрой пигментацией (OMIM 131960) и доминированием мутации в гене кератина 5 (KRT5) и 4) тяжелый генерализованный подтип, или БЭ Доулинга—Меара (Dowling—Meara, OMIM 131760).

Пограничная форма БЭ наследуется аутосомно-рецессивно, характеризуется мутациями в трех генах, кодирующих гликопротеины ламинины А3, С2 и В3 (LAMA3, LAMC2 и LAMB3 соответственно), а также мутациями в генах коллагена 17-го типа (COL17A1) и интегрина α6β4, и делится на два основных подтипа: 1) летальный Б.Э. Герлитца (Herlitz, OMIM 226700) и 2) не-Герлитца (OMIM 226650) (табл.1).

В отличие от простой и пограничной формы дистрофическая форма БЭ гетерогенна по типу наследования: 1) аутосомно-доминантная форма (DDEB, OMIM 131750); 2) аутосомно-рецессивный тяжелый генерализованный БЭ Аллопо—Сименса (RDEB, OMIM 226600) и 3) рецессивный дистрофический БЭ инверсный, который не внесен в базу OMIM. Важно отметить, что у 95% больных с дистрофической формой БЭ находят также мутации в гене коллагена 7-го типа (COL7A1). Уровень дезинтеграции – под плотной пластинкой базальной мембраны эпидермиса (sublamina densa).

Патогенез и диагностика БЭ

По новому определению C. Jackson и соавт. [7], БЭ — тяжелое заболевание с преимущественным поражением кожи, обусловленное мутациями как минимум в одном из генов, кодирующих структурные компоненты контактов базальных эпидермоцитов между собой и их базальной мембраной.

Два десятилетия назад выделили более 20 различных форм врожденного БЭ, каждая отличалась по клиническим особенностям, внекожным проявлениям, характеру наследования и локализации кожного дефекта. В последние годы в свете новых научных знаний о молекулярных и генетических аномалиях достигнут значительный прогресс в понимании механизмов, ответственных за формирование Б.Э. Эпидермодермальный контакт является результатом сложных молекулярных взаимодействий между базальными кератиноцитами и компонентами эпителиальной базальной мембраны, в том числе реализуемых с помощью гемидесмосом и якорных фибрилл. Выявление генетических мутаций, вызывающих различные формы БЭ, лежит в основе молекулярной классификации (по дефицитным белкам) (табл. 1) Таблица 1. Классификация врожденного буллезного эпидермолиза по дефицитным белкам (С. Chiaverini и соавт., 2016) [3, 5].

Микроскопически для БЭ характерно субэпидермальное или внутриэпидермальное расположение пузырей, гистологическое исследование часто не позволяет различить локализацию пузырей по отношению к базальной мембране.

Клинический диагноз верифицируют иммуногистохимическим исследованием биоптата кожи с определением уровня пузыря и дефицитного белка. Гистологическая картина врожденного БЭ близка БЭ приобретенному (acquisita) — хроническому заболеванию, связанному с аутоиммунной реакцией на коллаген 7-го типа в субэпидермальных анкерных структурах фибрилл [8]. Исследование биоптата кожи не позволяет дифференцировать БЭ acquisita и буллезный пемфигоид, необходимо проведение прямой иммунофлюоресценции. В обзоре [9] представлены современные представления об аутоиммунных буллезных дерматозах.

Электронно-микроскопическое исследование (ЭМИ) позволяет точно определить локализацию пузырей и более подробно изучить морфологические изменения при различных вариантах болезни. Этот метод в течение многих лет сохранял ведущие позиции среди методов диагностики буллезных дерматозов для подтверждения диагноза основных типов Б.Э. Начиная с первого применения ЭМ для исследования БЭ этот метод остается наиболее точным для определения уровня дезинтеграции эпидермиса, что лежит в основе современной классификации БЭ и близких к нему патологических процессов [10, 11]. Другие методы исследования, в том числе иммунофлюоресценция и анализ ДНК, приобретают все большее значение в диагностике, тем не менее ни один метод до сих пор не может полностью вытеснить ЭМИ, хотя оно в настоящее время используется в основном в экспертных лабораториях и редко применяется в качестве первичной диагностической процедуры.

По сравнению с другими методами диагностики БЭ ЭМИ имеет как сильные, так и слабые стороны. Во-первых, при сравнительно легких формах БЭ результаты иммунофлюоресценции могут не отличаться от нормы, в то время как ЭМИ позволяет идентифицировать микротрещины и другие ультраструктурные аномалии. Тем не менее нарушения могут быть весьма незначительными, что требует обширного опыта в интерпретации ультраструктурных изменений. ЭМИ имеет большое значение для диагностики БЭ Доулинга—Меара (Dowling—Meara) особенно у новорожденных до возникновения типичных герпетиформных волдырей. Иммунофлюоресценция может не выявить аномалии отчасти из-за интраэпидермальных трещин, но ЭМИ способно продемонстрировать характерные изменения тонофиламентов в базальных клетках [12].

Наряду с этим ЭМИ полезно для диагностики врожденной буллезной ихтиозиформной эритродермии (или эпидермолитического гиперкератоза), что позволяет выявить комки тонофиламентов, расположенные в верхних слоях эпидермиса.

По сравнению с другими лабораторными методами, в частности такими, как рутинная гистопатология, ЭМИ является очень дорогостоящей процедурой, требует специального оборудования и трудоемкой высококвалифицированной пробоподготовки. Строгое соблюдение ключевых принципов получения образца помогает избежать ненужной траты времени, усилий и затрат на получение и обработку биопсии кожи для диагностики с помощью ЭMИ. Все образцы кожи необходимо тщательно исследовать, и патогномоничные изменения часто можно видеть лишь в одном из образцов [15].

Биопсия кожи от сформированных более 1 ч пузырей или старых повреждений, как правило, дают противоречивые результаты, связанные с некрозом и регенерацией эпидермиса и дермы. Поэтому рекомендуется сепарация эпидермиса с помощью осторожного растирания кожи в месте предполагаемой биопсии. В идеале материал для биопсии должен содержать участок границы нового поражения, чтобы были видны в микроскоп и расслоения, и сохраненные участки кожи. В чрезвычайно хрупкой коже, например при Б.Э. Герлитца (Herlitz), взятие биопсии кожи часто бывает достаточно, чтобы вызвать отслоение эпидермиса от дермы. Напротив, в некоторых подтипах БЭ, в частности при БЭ Вебера—Коккейна, индукция пузыря затруднена даже при локальном тепловом воздействии и обширном растирании кожи, так что диагностическая польза биопсии является, как правило, сомнительной. Кроме того, в большинстве случаев простой БЭ имеет семейный анамнез и соответствующие клинические признаки, достаточные для подтверждения диагноза. Предпочтительнее не брать биопсию, если все соответствующие последующие шаги не будут заранее учтены, доступны и достижимы [12].

Электронно-микроскопические особенности основных типов БЭ

При всех подтипах простого БЭ дезинтеграция имеется в нижней части эпидермиса, как правило, под ядрами базальных клеток, тогда как при поверхностных БЭ уровень формирования пузыря находится на границе между зернистым и роговым слоем эпидермиса (табл. 2) Таблица 2. Электронно-микроскопические особенности врожденного буллезного эпидермолиза [16].

При БЭ Доулинга—Меара (Dowling—Meara) вдобавок к внутриэпидермальному пузырю описаны аномальные кластеры тонофиламентов (кератиновые промежуточные филаменты) в основном в базальных кератиноцитах [5, 17]. Эта ультраструктурная особенность является патогномоничной, дающей ключи к пониманию имеющейся молекулярной аномалии.

При подтипе БЭ с дефицитом плектина, также известном как БЭ с мышечной дистрофией, расщепление локализуется сразу над уровнем гемидесмосом, которые часто сравнительно миниатюрны по размеру [18]. Подобный тип расщепления также характерен для БЭ с атрезией пилоруса, который трудно предвидеть, поскольку этот вариант БЭ обычно считается подтипом пограничного БЭ [19]. Кроме того, редкий не-Герлитца пограничный БЭ также обусловлен мутациями в гене коллагена 17-го типа и ассоциирован с внутриэпидермальным расщеплением [18].

Наконец, при редкой форме генерализованного аутосомно-рецессивного простого БЭ, вызываемого null-мутацией в гене кератина 14, сеть кератиновых филаментов в базальных эпидермоцитах сильно скомпрометирована и нормальные тонофиламенты немногочисленны или полностью отсутствуют [20].

Пограничный (Junctional) буллезный эпидермолиз

Особенностями пограничного Б.Э. Герлитца, подозреваемого обычно при прозрачном пузыре на уровне lamina lucida, являются мелкие или редуцированные гемидесмосомы, однако в ряде случаев находят дезинтеграцию на уровне базальных отделов базальных клеток, обусловленную, наиболее вероятно, нарушением молекулярных связей кератиновых филаментов с гемидесмосомами [21]. Эти структурные особенности также видны при БЭ с атрезией пилоруса [19].

В случаях не-Герлитца пограничного БЭ, возникающего в результате мутаций в ламинине-5 (ламинин-332) или коллагене 17, гемидесмосомы бывают как мелкие и малочисленные, так и нормальные по размерам и количеству [12, 20]. Сравнительные исследования, демонстрирующие количественные или качественные ультраструктурные различия между этими двумя главными генетическими подтипами не-Герлитца пограничного БЭ, не проводились.

Дистрофический буллезный эпидермолиз

Плоскость расщепления обычно локализована непосредственно под lamina densa. Еще один наиболее полезный диагностический маркер при генерализованной аутосомно-рецессивной (или Аллопо—Сименса (Hallopeau—Siemens) форме — это отсутствие нормальных якорных фибрилл. При доминантной и более локализованной рецессивной форме якорные фибриллы присутствуют, но в меньшем количестве, чем в норме. Детальный количественный анализ не выявил различий якорных фибрилл между этими разными генетическими подтипами. Расстройство, известное как переходный БЭ новорожденного, характеризуется очевидным замедлением секреции коллагена 7 и наличием связанных с мембраной включений, содержащих мелкодисперсный или аморфный материал в базальных кератиноцитах [5], который был иммуногистохимически определен как коллаген 7-го типа [22].

Электронно-микроскопические особенности эпидермиса и дермы при патологических процессах, относительно недавно классифицированных как формы БЭ

Ключом к пониманию патогенеза эктодермальной дисплазии с истончением кожи стало генетически обусловленное нарушение структуры десмосом, вызванное мутацией гена плакофилина-1. Заболевание характеризуется выраженной сепарацией эпидермоцитов и расширением межклеточных пространств, ассоциированными с миниатюрными десмосомами в супрабазальных слоях [21, 24]. Кроме того, выражена перинуклеарная конденсация кератиновых филаментов, и лишь небольшое их количество локализуется на периферии клеток, участвуя в организации десмосом. Дезинтеграция клеток, как представляется, вызвана атрофией пальцеподобных цитоплазматических выростов, направленных к десмосомальным контактам. Аналогичные ультраструктурные особенности описаны в случае летального акантолитического БЭ simplex, обусловленного делецией в хвостовом домене десмоплакина [25].

Ларинго-онихо-кожный синдром — редкое заболевание, вызванное N-терминальной делецией в альфа-3a-изоформе ламинина. Пациенты редко имеют истинные волдыри, но страдают от весьма характерных эрозий на лице и в других местах. С помощью электронной микроскопии продемонстрировано фокальное расширение lamina lucida в сочетании с мелкими гемидесмосомами [26].

Таким образом, ЭМИ чрезвычайно важно для диагностики пузырных дерматозов, электронная микроскопия предоставила маркеры для классификации как самих дерматозов, так и процессов с аналогичными клиническими проявлениями. Ультраструктурные исследования внесли неоценимый вклад в поиск генетических основ различных типов дерматозов с нарушениями молекулярной организации десмосом [12]. Кроме того, результаты ЭМИ важны при молекулярно-биологических исследованиях, нацеленных на разработку новых методов лечения, направленных на эпителизацию поражений при рецессивных дистрофических пузырных дерматозах [27].

Наличие системности проявлений, гетерогенность клинических форм, сходство множества ультраструктурных проявлений патологии эпидермодермального контакта при БЭ и акантолитической пузырчатке [15], а также экспрессия антигена пемфигоида 1 при обеих патологиях свидетельствуют о сходстве патоморфогенеза буллезных дерматозов в целом. Основные отличия эпидермолизов и пузырчатки связаны с более ранней манифестацией эпидермолизов (при рождении или сразу после него) и наличием антител к антигену пемфигоида 1 при пузырчатке. Именно поэтому надежды на разработку подходов к лечению связаны с универсальными молекулами, экспрессируемыми структурными компонентами эпидермиса и дермы.

Лечение и перспективы

Перспективные таргеты для лечения врожденного БЭ, а также ряда буллезных дерматозов — антигены эпидермальной базальной мембраны представлены на схеме эпидермодермального контакта (см. рисунок). Схема эпидермодермального сопряжения и компонентов эпителиальной базальной мембраны с акцентом на локализации антигенов, являющихся перспективными таргетами для лечения БЭ (помечены желтым). Использованы элементы рисунка из [31, стр. 143]. Кроме того, ведутся интенсивные исследования в области протеиновой, генной или клеточной заместительной терапии, аллогенной трансплантации костного мозга, использования пуповинной крови или трансплантации плюрипотентных стволовых клеток.

Взятые у истощенного и умирающего от БЭ 7-летнего пациента клетки были культивированы и модифицированы с помощью методов генной терапии, что позволило ex vivo получить полноценный эпидермис, который был имплантирован с помощью 3 операций и в течение 2 лет функционирует без рецидива. Это исследование демонстрирует высокие достижения структурной биологии ХХI века и открывает перспективы для реального внедрения методов клеточной и генной терапии в клиническую практику.

МКБ-10

Общие сведения

Буллезный эпидермолиз – это гетерогенная группа наследственных заболеваний кожи, которые характеризуются образованием пузырей и эрозий в ответ на незначительное механическое воздействие. Впервые данный термин был использован в 1886 году немецким врачом-дерматологом Генрихом Кёбнером, дальнейшие исследования продемонстрировали, что существует множество разновидностей этой патологии. Генетические исследования буллезного эпидермолиза показали, что он может наследоваться как аутосомно-рецессивно, так и аутосомно-доминантно, с ним ассоциированы мутации более чем 10 генов. Существенные различия имеются и в клиническом течении разных типов этого заболевания, встречаемость колеблется в пределах 1:30000-1:1000000.

Патогенез нарушений при буллезном эпидермолизе долгое время оставался малоизученным. Прорыв в этом направлении произошел с внедрением в медицинскую практику электронной микроскопии, которая помогла визуализировать ультраструктуру пораженных тканей кожи. Следующий важный шаг в изучении буллезного эпидермолиза был совершен с открытием иммуногистологических исследований (иммунофлуоресценция). В настоящее время именно эти методики играют важнейшую роль в диагностике данных заболеваний, уступая по точности лишь генетическому анализу. Ввиду того, что методы изучения буллезного эпидермолиза постоянно совершенствовались, претерпевала изменения и классификация форм этой группы заболеваний.

Причины буллезного эпидермолиза

Причиной развития другой формы патологии – пограничного буллезного эпидермолиза – являются мутации в генах LAMB3, LAMA3 и некоторых других. Большинство из этих мутации наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, объектом атаки разбалансированной ферментной системы становятся такие протеины, как коллаген 17-го типа и ламинин-332. Эти белки участвуют в поддержании нормальной структуры нижних слоев эпидермиса, поэтому их повреждение приводит к характерным клиническим симптомам пограничного буллезного эпидермолиза. Помимо легкого образования пузырей и эрозий он характеризуется также повышенной ломкостью кожных покровов и более тяжелым течением.

Дистрофический тип буллезного эпидермолиза обусловлен мутациями в гене COL7A1, которые могут наследоваться как по аутосомно-доминантному, так и аутосомно-рецессивному механизмам. Белком-мишенью при этом выступает коллаген 7-го типа, который отвечает за стабильность структуры других соединительнотканных волокон кожи. Уменьшение количества этого протеина в тканях кожных покровов приводит к легкому развитию высыпаний, эрозий и пузырей, а также нередко сопровождается нарушениями других органов. В частности, дистрофический буллезный эпидермолиз часто приводит к развитию контрактуры суставов, поражение захватывает слизистые оболочки органов дыхательной и пищеварительной систем. На рубцах, которые остаются после заживления эрозий, нередко возникают злокачественные опухоли.

В целом, общий патогенез буллезного эпидермолиза можно свести к нарушению активности некоторых ферментов в тканях кожи. В результате этого разрушаются определенные ключевые структурные белки эпидермиса, дермы или базальной мембраны, что нарушает связи между клетками и приводит к образованию пузырей при механическом воздействии даже незначительной силы. Типы буллезного эпидермолиза отличаются один от другого локализацией пузырьков, видом мутации, что привела к этому заболеванию, и разновидностью белка, который стал объектом атаки ферментов.

Классификация буллезного эпидермолиза

В настоящий момент существуют десятки разновидностей буллезного эпидермолиза, которые достаточно трудно классифицировать в определенные группы. Проблема осложняется еще и тем, что почти за полтора века изучения данной патологии предпринимались неоднократные попытки разделить ее на определенные типы, используя самые современные на тот момент данные. В конечном итоге это привело к некоторой путанице, даже в научной литературе можно найти самые разнообразные варианты разделения буллезного эпидермолиза на разновидности. Наиболее современная классификация этого состояния в дерматологии включает в себя четыре типа заболевания, которые, в свою очередь, делятся на ряд подтипов:

Такой тип разделения всех клинических форм буллезного эпидермолиза является в настоящее время общепринятым. Но даже в пределах одного типа наблюдается большое разнообразие клинических симптомов заболевания, что осложняет диагностику и нередко влияет на прогноз патологии. Поэтому на сегодняшний день не прекращаются поиски более структурированной и приемлемой классификации буллезного эпидермолиза.

Симптомы буллезного эпидермолиза

Проявления буллезного эпидермолиза разных типов объединяет одно – развитие пузырей и эрозий в ответ на механическое воздействие на кожу. Различается лишь степень выраженности этих изменений, локализация, время существования и результаты заживления. При локализованной форме простого буллезного эпидермолиза (подтип Вебера-Коккейна) поражения располагаются только на определенном участке тела (руки, стопы). В младенческом возрасте возможна более широкая площадь появления пузырей, но с возрастом их выраженность уменьшается. Напротив, генерализованный подтип Доулинга-Меары характеризуется развитием мелких везикулярных высыпаний на значительной площади тела. Такой тип буллезного эпидермолиза возникает с самого раннего детства и может стать причиной смерти ребенка, итогом разрешения пузырьков может быть гиперкератоз, нарушения пигментации кожи, иногда возникает поражение слизистых.

Пограничная форма буллезного эпидермолиза протекает намного более тяжело, особенно так называемый летальный подтип Херлитца. При этом наблюдается повышенная ломкость кожных покровов, образование большого количества пузырьков, эрозий, на лице и спине часто возникают симметричные грануляции. Поражаются и слизистые оболочки рта, обнаруживается гипоплазия эмали и обусловленный ею тяжелый кариес. Столь тяжелое течение пограничного буллезного эпидермолиза часто становится причиной летального исхода в первые годы жизни. У выживших больных во взрослом возрасте формируются контрактуры суставов, поражение почек, потеря ногтей. Более легкая атрофическая форма пограничного буллезного эпидермолиза также характеризуется обширными высыпаниями, после разрешения которых формируются атрофические участки и рубцы. Также она часто приводит к дистрофии ногтей и рубцовой алопеции.

Дистрофический буллезный эпидермолиз практически всегда является генерализованным и поражает обширные участки тела. Доминантный вариант заболевания в целом отличается более доброкачественным течением, образование пузырей и их разрешение происходит медленно, однако большинство больных в конце концов теряют ногти на руках. После заживления эрозий на поверхности кожи формируются заметные рубцы. Рецессивный вариант дистрофического буллезного эпидермолиза, особенно его тяжелый генерализованный подтип, протекает намного тяжелее: помимо высыпаний у больных часто регистрируются псевдосиндактилии, обширные шрамы, потеря ногтей. Возникает поражение костей скелета, на месте заживших шрамов с годами может развиваться плоскоклеточный рак. Проблемой является еще и высокая устойчивость подтипа Аллопо-Сименса к терапевтическим мероприятиям.

Осложнения любого типа буллезного эпидермолиза сводятся к риску развития шока (при обширных поражениях), присоединения вторичной инфекции и спровоцированного ею сепсиса, обезвоживания больных. В большинстве случаев терапевтические процедуры производят только с целью недопущения этих состояний. Вероятность развития осложнений тем выше, чем большую область тела занимают патологические очаги и чем деструктивнее их характер (напряженные пузыри, эрозии, язвы).

Диагностика буллезного эпидермолиза

В настоящее время диагностика буллезного эпидермолиза осуществляется путем осмотра кожных покровов пациента, с помощью проведения иммуногистологических исследований и генетических анализов, в некоторых случаях производят изучение наследственного анамнеза. При осмотре кожных покровов специалист также может произвести диагностические тесты – механически воздействовать на кожу пациента и спустя время оценить результаты. Развитие на этом участке характерных для буллезного эпидермолиза пузырей или эрозий говорит в пользу наличия данного заболевания. На следующих этапах диагностики производят более точное определение формы патологии.

Иммунофлуоресцентный анализ при буллезном эпидермолизе осуществляется при помощи моно- и поликлональных антител, имеющих сродство к основным белкам эпидермиса, светлой пластинки и верхних слоев дермы. Это позволяет оценить количество того или иного белка, что, в свою очередь, говорит о ферментной активности тканей. Уменьшение количества того или иного белка свидетельствует о его низком выделении или же ускоренном разрушении. Снижение концентрации ключевых протеинов на определенных участках позволяет определить уровень развития пузырей на самом раннем этапе, что уже помогает с высокой долей вероятности определить тип буллезного эпидермолиза. Точку в диагностике этого состояния ставит генетический анализ методом прямого секвенирования генов, которые ассоциированы с тем или иным типом заболевания. Такой многостадийный подход к диагностике буллезного эпидермолиза обеспечивает высокую точность.

Значительно упростить диагностику этого заболевания позволяет изучение наследственного анамнеза пациента, по которому можно выявить его кровных родственников с такой же проблемой. Кроме того, если у кого-то из родных имеется буллезный эпидермолиз, имеет смысл производить пренатальную генетическую диагностику, что позволит выявить наличие данной патологии на ранних этапах развития плода. Дифференциальную диагностику осуществляют с истинной пузырчаткой, некоторыми формами буллезного пемфигоида, приобретенным буллезным эпидермолизом (который является не наследственным, а аутоиммунным заболеванием).

Лечение буллезного эпидермолиза

Специфического лечения этого заболевания не существует, все терапевтические процедуры сводятся к предупреждению развития осложнений и уменьшению выраженности пузырьков и эрозий. В случае тяжелых форм буллезного эпидермолиза назначают преднизолон. Из наружных терапевтических манипуляций производят асептическое вскрытие пузырьков, обработку их крышки антисептиками, накладывают гелиомициновую мазь. Наложение повязок нужно производить крайне осторожно, так как давление бинтов может спровоцировать появление новых пузырей. При наличии осложнений (шока, сепсиса) проводят симптоматическое лечение противошоковыми препаратами и антибиотиками. С профилактической целью можно производить облучение кожных покровов ультрафиолетовыми лучами.

Современная генетика и ряд других областей медицины продолжают широкие исследования буллезного эпидермолиза с целью поиска более эффективных методик лечения. Среди основных технологий и методов наиболее перспективными считаются способы с использованием стволовых клеток, белковая и генная терапии. Однако пока ни один из методов не вышел за рамки экспериментов на животных, поэтому буллезный эпидермолиз в настоящее время является неизлечимым заболеванием.

Прогноз буллезного эпидермолиза

Прогноз буллезного эпидермолиза чаще всего неопределенный, так как зависит от множества факторов и обстоятельств – типа заболевания, наличия или отсутствия у больного сопутствующих нарушений, его образа жизни. Например, локальный подтип простого эпидермолиза чаще всего имеет доброкачественное течение и редко создает угрозу жизни пациенту. Тогда как подтип Аллопо-Сименса имеет очень высокую смертность – как и от кожных проявлений, так и по причине отдаленных осложнений, таких как поражения почек и органов ЖКТ, а также развития плоскоклеточного рака кожи. Больные с такой проблемой должны бережно относиться к своей коже, не забывать про антисептическую обработку эрозий и других поражений, избегать занятий травмирующими видами спорта и иной деятельностью такого рода.