Технология изготовления таблеток пролонгированного действия реферат

Обновлено: 02.07.2024

Фармация — отрасль постоянно развивающаяся, ищущая новые формулы и формы. Создание принципиально новых лекарственных субстанций сопряжено с огромными временными и материальными затратами. В среднем вывод на рынок нового препарата занимает 12–14 лет, а доля потенциально эффективных молекул в общей массе составляет 1:10 000 [1]. Есть и второй путь развития — использование хорошо известных субстанций в новых лекарственных формах с повышенной эффективностью, улучшенной биодоступностью и минимизированными побочными эффектами. Мы решили подробней остановиться на этой инновационной стороне фармакологической отрасли и осветить ее в цикле материалов о современных лекарственных формах, которые уже есть в наших аптеках или вот-вот появятся в ассортименте. И начнем мы погружение в интересный мир современных фармтехнологий с понятия, которое уже знакомо провизорам и фармацевтам, — модифицированного высвобождения лекарственных веществ.

Где действующее вещество, Лебовски?

Наверное, самой ранней попыткой создания лекарственной формы (ЛФ) с регулируемым высвобождением стала работа профессора Израэля Лебовски, который в 1938 году предложил использовать пероральные пеллеты, покрытые оболочкой, обеспечивающей пролонгированное высвобождение действующего вещества. Так же как и современные фармакологи, Лебовски хотел создать идеальное лекарство, быстро проникающее в зону действия в оптимальной концентрации и сохраняющееся в необходимой дозе определенный период времени, достаточный для достижения терапевтического эффекта [2]. Безусловно, с 30‑х годов прошлого века технологии ушли далеко вперед, но принцип, задекларированный Лебовски, остался неизменным.

Современные препараты с модифицированным высвобождением характеризуются в первую очередь изменением механизма и характера высвобождения лекарственного вещества. Они могут быть предназначены для разных путей введения — перорального, парентерального, имплантационного, трансдермального, ингаляционного и других.

Пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением могут обозначаться различными английскими и русскими терминами [1].

Таблица 1: Термины для ЛФ с модифицированным высвобождением

Технологии модифицированной доставки

Для модификации высвобождения и доставки лекарственного вещества применяются различные методы [3].

Таблица 2: Методология модификации высвобождения

Физические методы	Использование вспомогательных веществ, изменяющих растворимость, всасывание, распределение, элиминацию; использование физических сил – диффузии, осмоса, гидродинамики, аэродинамики и так далее
Химические методы	Образование солей, комплексов, добавление или замена функциональных химических групп в молекуле лекарственного вещества, конъюгация (биосинтез, – прим. ред.) с веществом-носителем
Технологические методы	Производство наноразмерных лекарственных форм – создание матриц, однослойных или многослойных оболочек, резервуаров, микросфер, липосом, наночастиц; микрогранулирование, микрокапсулирование
Применение таргетных инновационных препаратов	Обеспечение наноразмерного воздействия на биомишень и достижение оптимального терапевтического эффекта

При использовании разных технологий модифицированного высвобождения можно получить пероральные лекарственные формы двух типов:

Формы матриксного (монолитного) типа — представляют собой медленно распадающиеся матриксные монолитные таблетки.
Формы резервуарного типа, содержащие осмотические насосы или микрокапсулы с собственными распадающимися оболочками.

В монолитных формах модификацию высвобождения обеспечивает медленно распадающееся вещество полимерной природы, которое способно к разрушению или набуханию с образованием пор. В качестве матриц часто используются [2, 3]:

гидрогели — при их набухании образуются ячейки или поры определенного размера, обеспечивающие замедленное высвобождение лекарственного вещества;
ионообменные резины — гидрофобные матрицы, плохо растворимые в воде;
восковые матрицы;
полимерные матрицы и т. д.

В резервуарных формах модифицированное высвобождение обеспечивают оболочки — прессованные, многослойные, кишечнорастворимые и другие. Их прессование позволяет включать лекарственное вещество как в ядро таблетки, так и в оболочку в качестве второго слоя. Яркий пример резервуарной формы — прессованная таблетка (coat-core). Она содержит две фазы лекарственного вещества, которые растворяются в определенное время: вещество, входящее в состав оболочки, — в первые 12 часов после приема, а содержимое в ядре — в следующие 12 часов после приема таблетки.

Рассмотрим самые распространенные формы модифицированного высвобождения более подробно.

Кишечнорастворимые оболочки

Очень популярной формой модификации высвобождения активного вещества является форма резервуарного типа с кишечнорастворимыми оболочками. Она может обеспечивать решение сразу нескольких задач:

защита лекарственного вещества от кислой среды желудка;
защита слизистой оболочки желудка от повреждающего действия лекарственного вещества;
целенаправленное высвобождение препарата в тонком кишечнике;
повышение абсорбции действующего вещества в первичном месте всасывания и др.

Для создания кишечнорастворимых оболочек используются pH-чувствительные полимеры, растворимые при pH >5. Благодаря способности растворяться в среде с четко установленным водородным показателем они остаются устойчивыми в кислой среде желудка, но быстро растворяются в тонком кишечнике.

Осмотические системы

Внешне осмотические системы выглядят, как обычные таблетки, однако представляют собой резервуар для лекарственных компонентов и осмотического вещества. Он имеет отверстие диаметром 300–500 мкм, сформированное с помощью лазерного луча. Сам резервуар окружает полупроницаемая оболочка. После приема таблетки вода проникает через нее, и лекарственное вещество частично растворяется с образованием суспензии. При этом создается осмотическое давление. Для его повышения иногда в состав препарата вводятся осмотические агенты — хлорид натрия, хлорид калия, ксилит [4]. Осмотическое давление обеспечивает выведение лекарственной суспензии из резервуара через отверстие со скоростью, равной скорости проникновения в систему жидкости.

Все пероральные осмотические системы очень стабильны в желудочно-кишечном тракте, не реагируют на колебания pH, моторику кишечника, прием пищи и другие факторы.

Системы множественных микрогранул, или пеллет

Чаще всего пеллеты производят путем компактирования и нанесения лекарственного вещества на фармакологически инертные микросферы, к которым предъявляется ряд требований [5]:

гладкая поверхность и форма, приближающаяся к сферической;
размер 600–1000 мкм;
строго выверенная дозировка лекарственного вещества.

Пеллетам свойственна высокая текучесть, поэтому их легко компактировать до однородного состояния. Лекарственная форма с множеством пеллет может включать микросферы с разными активными и вспомогательными веществами, что позволяет объединять в одном препарате два и более действующих компонентов. При этом они могут быть как совместимыми, так и несовместимыми, а также всасывающимися в одном или разных отделах ЖКТ [5].

Лекарственная форма с системой множественных пеллет имеет ряд преимуществ: таблетки, созданные по этой технологии, можно делить, в их составе можно комбинировать два и более лекарственных препарата, в том числе и несовместимых. Это позволяет повысить профиль безопасности лекарственного средства и его эффективность.

Типы модифицированного высвобождения

Лекарственные формы с модифицированным высвобождением различаются по ряду критериев:

По степени управления процессом высвобождения — контролируемое, пролонгированное (или замедленное) высвобождение.
По кинетике высвобождения — непрерывное, прерывистое, отсроченное, пульсирующее.
По модификации терапевтического эффекта — времени наступления эффекта, его продолжительности, выраженности.

Для препаратов с контролируемым высвобождением свойственно изменение времени высвобождения активного ингредиента в соответствии с характеристиками терапевтического эффекта. Препараты с этой формой выпуска должны отвечать следующим требованиям:

процесс высвобождения действующего вещества должен описываться известным видом математической зависимости;
высвобождение активного ингредиента должно проходить по заданной программе с заранее известной скоростью;
высвобождение не должно зависеть от действия различных физиологических и патологических факторов — приема пищи, действия пищеварительных ферментов и так далее.

При соблюдении всех этих условий процесс высвобождения становится предсказуемым, точным по скорости, продолжительности и месту высвобождения, что позволяет прогнозировать терапевтический эффект. Если какое‑то из этих условий не выполняется, лекарственная форма является пролонгированной.

В системы с модифицированным пульсирующим высвобождением под полупроницаемую наружную оболочку вводят слой полимера, обеспечивающего период плато с заданной продолжительностью (примерно 4–5 часов), и отсроченное время действия препарата. Чтобы обеспечить повторное высвобождение, применяют многослойные системы или системы со множественными пеллетами.

Модифицированные формы: день сегодняшний

Создание лекарственных форм с модифицированным высвобождением позволяет контролировать процесс доставки активных компонентов, управлять терапевтическим эффектом, улучшить переносимость лекарственных препаратов, повысить приверженность к терапии и достичь оптимального по выраженности и продолжительности эффекта. На сегодняшний день фармкомпаниям удалось создать формы с модифицированным высвобождением для ряда препаратов, применяющихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, а также антибиотиков, ферментов и гормональных лекарственных средств.

Таблица 3: Примеры препаратов, имеющих ЛФ с модифицированным высвобождением

Нифедипин
Верапамил
Дилтиазем
Фелодипин
Метопролол
Индапамид
Изосорбида динитрат
Триметазидин
Пентоксифиллин
Кларитромицин
Карбамазепин
Вальпроевая кислота
Гликлазид
Диклофенак
Трамадол

Нифедипин
Изосорбида мононитрат

Нифедипин

Нифедипин
Дилтиазем
Метопролол
Изосорбида мононитрат

Верапамил

Нифедипин
Доксазозин
Глипизид
Гидроморфин

Широкие возможности, которые открывают для фармакотерапии лекарственные формы с модифицированным высвобождением, стали мощным катализатором дальнейшего развития инновационных технологий и появления ультрасовременных нано- и таргетных препаратов. Но об этом — в следующей статье.

Смоленск
2012
Содержание
Цель и задачи…………………………………………………………………. 3Введение………………………………………….……………………………..4
Глава 1. Обзор литературы……………………………………………………..6
1.1 Таблетки, их характеристика и классификация……………….….6
1.2 Положительные и отрицательные стороны таблеток……….……8
1.3 Требования, предъявляемые к изготовлению таблеток……. …10
1.4 Таблетки пролонгированного действия…………………….……14
1.5 Основная схема изготовления таблетокпролонгированного действия…………………………………………………….……….26
1.6 Особенности технологии изготовления таблеток пролонгированного действия…………………………………. …33
Глава 2. Практическая часть……………………………………………………38
Выводы…………………………………………………………………….……..41
Заключение……………………………………………………………………. 42
Список литературы………………………………………………………………43

Задачи:
1) Провести обзор литературы по теме таблетки пролонгированного действия.
2) Приобрести таблетки заводского производства с бисакодилом 2-х фирм-производителей.
3) Сравнить по показателям:
- органолептические свойства
- прочность
- распадаемость
- средняя масса таблеток

Технология лекарственныхформ - наука о естественнонаучных и технических закономерностях производственного процесса. Технология обеспечивает внедрение новейшей и современных достижений науки.
Лекарства создаются из одного или нескольких исходных лекарственных средств. Арсенал лекарственных препаратов, которым располагает современная фармация, весьма значителен и разнообразен. Все они по своей природе являются илииндивидуальными химическими веществами или препаратами, состоящими из нескольких или многих веществ.
Лекарственные средства или их сочетания можно рассматривать как лекарства лишь после того, как им будет придано определенное состояние в соответствии с их назначением, путями введения в организм, дозами и с полным учетом их физических, химических и фармакологических свойств. Такое рациональное состояние, в которомлекарственные препараты проявляют необходимое лечебное или профилактическое действие и становятся удобными для применения и хранения, называют лекарственной формой. [3]
Придаваемая препаратам лекарственная форма существенным образом отражается на их лечебном эффекте, влияет и на быстроту проявления действия лекарственного вещества, и в равной степени на скорость выведения его из организма. Применяя туили иную лекарственную форму, можно регулировать эти стороны проявления лекарств, добиваясь в одних случаях быстрого терапевтического эффекта, а в других, наоборот, более медленного и длительного - пролонгированного действия.
Ввиду того что лекарственная форма является важным фактором в применении лекарственных препаратов, при изыскании их разработка рациональной лекарственной формы являетсянеотъемлемым и завершающим этапом внедрения каждого нового препарата в медицинскую практику.
Технология лекарственных форм широко использует данные химии, физики, математики и медико-биологических дисциплин (физиология, биохимия и др.). Наиболее тесно технология лекарств связана с дисциплинами фармацевтического профиля: фармакогнозией, фармацевтической химией, а также.

Наиболее распространены три технологические схемы получения таблеток: с применением влажного или сухого гранулирования и прямое прессование. (рис 1).

Рис.1. Основная схема изготовления таблеток.

4.2 Особенности технологии изготовления таблеток пролонгированного действия

Таблетки пролонгированного действия можно получать разными способами. На сегодняшний момент широко применяются методы :

1.Создание многослойных таблеток.

2.Создание таблеток с нерастворимым скелетом.

3.Создание таблеток с применением ионитов.

4.Создание таблеток, покрытыми оболочками.

5.Использование для создания таблеток процесса микрокапсулирования.

1.Создание многослойных таблеток.

С помощью многослойных таблеток можно добиться пролонгирования действия лекарственного вещества. Если в слоях таблетки будут находиться разные лекарственные вещества, то их действие проявится дифференцированно, последовательно, в порядке растворения слоев. [20]

Для производства многослойных таблеток применяют циклические таблеточные машины с многократным насыпанием. В машинах можно проводить троекратное насыпание, выполняемое с различными гранулятами. Лекарственные вещества, предназначенные для различных слоев, подаются в питатель машины из отдельного бункера. В матрицу по очереди насыпается новое лекарственное вещество, и нижний пуансон опускается все ниже. Каждое лекарственное вещество имеет свою окраску, и их действие проявляется последовательно, в порядке растворения слоев. Для получения слоистых таблеток различные зарубежные фирмы выпускаю специальные модели РТМ, в частности фирма "В. Фетте" (ФРГ).

Сухое напрессование позволило также разделить несовместимые вещества, поместив одно лекарственное вещество в ядро, а другое в оболочку. Устойчивость к действию желудочного сока можно придать, добавляя к грануляту, образующему оболочку, 20% раствор ацетилфталлилцеллюлозы.

В этих таблетках слои лекарственного вещества чередуются со слоями вспомогательного вещества, которые препятствуют высвобождению действующего вещества до своего разрушения под действием различных факторов ЖКТ (рН, ферментов, температуры и др.).

Разновидностью многослойных таблеток пролонгированного действия являются таблетки, которые прессуют из гранул, имеющих покрытие различной толщины, что и обусловливает их пролонгирующий эффект. Такие таблетки могут прессоваться из частиц лекарственного вещества, покрытых оболочкой из полимерных материалов, или же из гранул, покрытие которых отличается не своей толщиной, а временем и степенью разрушения под влиянием различных факторов ЖКТ. В таких случаях используют покрытия из жирных кислот с различной температурой плавления.

Весьма оригинальными являются многослойные таблетки, содержащие в медиальном слое микрокапсулы с лекарственным веществом, а во внешнем слое, защищающем микрокапсулы от повреждения при прессовании - альгинаты, метилкарбоксицеллюлозу, крахмал.

2.Создание таблеток с нерастворимым скелетом.

Скелетные таблетки могут быть получены путем простого прессования лекарственных веществ и вспомогательных веществ, образующих скелет. Они могут быть также многослойными, например, трехслойными, причем лекарственное вещество находится преимущественно в среднем слое. Растворение его начинается с боковой поверхности таблетки, в то время, как с больших поверхностей (верхней и нижней) вначале диффундируют только вспомогательные вещества (например, лактоза, натрия хлорид). По истечении определенного времени начинается диффузия лекарственного вещества из среднего слоя через капилляры, образовавшиеся в наружных слоях.

Данную лекарственную форму получают путём включения (инкорпорирования) лекарственного вещества в сетчатую структуру (матрицу) из нерастворимых вспомогательных веществ, либо в матрицу из гидрофильных веществ, которые образуют гель высокой вязкости. Материалом для "скелета" служат неорганические соединения - сульфат бария, гипс, фосфат кальция, диоксид титана и органические - полиэтилен, поливинилхлорид, мыла алюминиевые. Скелетные таблетки могут быть получены путём простого прессования лекарственных веществ, образующих скелет.

Внедрение новых технологий позволяет фармацевтам изготавливать таблетки с уникальными свойствами. В зависимости от назначения, такие препараты могут:

осуществлять поэтапное разнонаправленное действие;
объединять несовместимые лекарственные вещества, обеспечивая их высвобождение в различных отделах ЖКТ;
оказывать терапевтический эффект на протяжении нескольких часов;
распадаться в строго определенном отделе пищеварительной системы либо медленно выделять активные ингредиенты на всем ее протяжении.

Получить лекарство с особыми свойствами можно путем изготовления таблеток:

с нерастворимой матрицей, которые также называют каркасными, скелетными, пористыми или дурулами.
многослойных или слоистых;
содержащих особые соединения – иониты.

Структура, состав и принцип действия таблеток с каркасом

В рецептуру таблеток этого типа входят вещества, создающие губчатый каркас-матрицу. В зависимости от используемых компонентов, этот каркас может набухать и медленно растворяться в желудочно-кишечном тракте (гидрофильный тип матрицы), отталкивать жидкость (гидрофобный тип матрицы), быть инертным по отношению к кишечному содержимому (синтетические полимеры или нетоксичные нерастворимые неорганические соединения).

Поры матрицы скелетной таблетки заполнены действующим веществом. Для облегчения вывода лечебных субстанций из полимерной основы в таблетсмесь добавляют легкорастворимые вспомогательные вещества – пектин, лактозу, ПВП и др. При растворении этих соединений в стенках каркаса образуются каналы. Другой способ образования каналов в полимерной матрице (преимущественно на основе этилцеллюлозы) – включение в состав прессуемой смеси мелкодисперсных разрыхлителей (бетонит, тальк и др.).

В процессе подготовке к таблетированию порошковые и иные ингредиенты тщательно перемешивают. Интенсивность и характер смешивания определяют на этапе R&D, обрабатывая небольшие количества таблетсмеси в миксерах с подходящими эксплуатационными качествами.

V-образный лабораторный блендер YM-4 на универсальном приводе

Главное преимущество каркасных таблеток – полная независимость высвобождения лекарственных веществ от состава и температуры кишечного содержимого. Скорость их поступления в ЖКТ определяется растворимостью, процентным содержанием каналообразующих вспомогательных ингредиентов, физико-химическими характеристиками и структурой каркаса, а также технологией изготовления. При этом интенсивность диффузии действующих компонентов остается практически постоянной на протяжении всего времени нахождения таблетки в кишечнике.

Многослойные таблетки: особенности и назначение

Многослойная таблетка может использоваться в качестве препарата с пролонгированным и/или разнонаправленным комплексным действием.

В том числе, именно в таких таблетках можно успешно объединять несовместимые вещества или субстанции с различными физико-химическими свойствами и биодоступностью. Количество слоев в слоистых таблетках бывает разным, но, как правило, в одном препарате редко объединяют более 2-3 активных веществ.

Если необходимо полностью исключить контакт лекарственных компонентов, каждый слой покрывается инертной оболочкой (дражируется). Такие ядра-полуфабрикаты запрессовываются в слой таблетсмеси с иными физико-химическими свойствами.

В верхний слой таблетки и финишную оболочку добавляются вещества, обеспечивающие их растворение непосредственно в ротовой полости, желудке или верхних отделах тонкого кишечника.

Внутренние оболочки и слои растворяются в низлежащих отделах, нередко – только при наличии определенных ферментов, что обеспечивает исключительную избирательность действия лекарственных компонентов и предупреждает появление нежелательных побочных эффектов.

Таблетки с ионитами: принцип и продолжительность действия

Таблетированные препараты этого типа также относятся к пролонгированным, но принцип действия таких лекарств принципиально отличается от принципа действия скелетных и многослойных таблеток.

В таблетках с ионитами присутствуют макромолекулы (полиэлектролиты), представляющие собой нерастворимую в кишечном содержимом неподвижную матрицу (положительно или отрицательно заряженную), заполненную подвижными противоионами (катионами, анионами или амфолитами). Во время прохождения таблетки с макромолекулами по ЖКТ подвижные ионы лекарственных компонентов медленно диффундируют из матрицы в просвет кишечника. Действие таблетки с ионитами может продолжаться до 12 часов.

Для изготовления вышеперечисленных лекарственных форм используются различные методы и оборудование.

Читайте также: