Синдром гипериммуноглобулинемии е реферат
Обновлено: 04.07.2024
Синонимы: синдром гипер-IgE и повторных инфекций (hyper immunoglobulin E recurrent infection syndrome), синдром Джоба (Job's syndrome), синдром Бакли (Buckley syndrome), гипер-IgЕ-синдром, синдром Иова.
Синдром гипериммуноглобулинемии Е - первичное иммунодефицитное состояние, характеризующееся повторными стафилококковыми абсцессами кожи и мягких тканей с холодным течением, пневмониями с исходом в пневмоцеле, чрезвычайно высоким уровнем IgE в сыворотке (более 1000 КЕ/л), эозинофилией, специфическими аномалиями соединительной ткани, скелета и зубной эмали.
Эпидемиология
Синдром Джоба относится к редким; в мировой литературе описано немногим более 200 случаев. Синдром гипериммуноглобулинемии Е встречается с примерно одинаковой частотой во всех расово-этнических группах, с равной частотой среди мужчин и женщин.
Классификация
Различают аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный типы синдрома Джоба.
Аутосомно-рецессивный вариант встречается значительно реже. Характерны: повторные бактериальные инфекции, вызванные Staphylococcus aureus, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa и Cryptococcus, упорная распространенная инфекция Molluscum contagiosum, рецидивирующий Herpes simplex и Varicella zoster, грибковые инфекции. Пневмонии при аутосомно-рецессивном варианте пневмоцеле не осложнялись.
У значительной части больных с аутосомно-рецессивным синдромом гипер-IgE встречались неврологические нарушения, от пареза лицевого нерва до гемиплегии, у некоторых больных - аутоиммунные нарушения (аутоиммунная гемолитическая анемия, выпотной перикардит), что не описано при аутосомно-доминантном синдроме гипер-IgE. У пациентов с аутосомно-рецессивным синдромом гипер-IgE не отмечали аномалий скелета, патологических переломов, дисморфизма лицевого скелета, типичных для аутосомно-доминантного синдрома гипер-IgE. У больных с аутосомно-рецессивным синдромом гипер-IgE обычно находили более глубокие Т-клеточные нарушения, чем при аутосомно-доминантном типе заболевания, но нормальную функцию гранулоцитов.
В основе аутосомно-доминантной (классической) формы гипер-IgE-синдрома лежат мутации в ДНК-связывающем или SH2-регионе гена STAT3 (3-го гена проводника сигнала и активатора транскрипции). Эти мутации не влияют на уровни белка STAT3 и совместимы с выживанием носителей подобных мутаций. У больных с аутосомно-рецессивной формой гипер-IgE-синдрома мутаций STATS-гена не обнаружено.
Характерны: эозинофилия в крови, мокроте, содержимом абсцессов; дефектный хемотаксис гранулоцитов; аномальное соотношение субпопуляций Т-лимфоцитов, дефектная продукция антител, сниженная продукция или ответ на ИЛ-4 и ИФНу. Однако ни один из этих дефектов не является характерным для всех больных с синдромом гипер-IgE. Чрезвычайно высокие уровни IgE (более 2000 КЕ/л) патогномоничны для этого состояния, но, по данным Grimbacher et al. (1999), 17% пациентов со временем теряли подобную степень гиперпродукции IgE, хотя не утрачивали характерной восприимчивости к инфекциям. Часть авторов выявляла снижение образования ИФНу и ФНО-α у больных с синдромом гипер-IgE, однако синтез ИЛ-2 и ИЛ-4 был нормальным.
Назначение ИФНу больным с синдромом гипер-IgE приводило у части больных к временному снижению продукции IgE, однако не влияло на клинические проявления заболевания.
Показано, что ИФНу и ИЛ-12 способны снижать образование IgE в культуре клеток больных с синдромом гипер-IgE in vitro, но не угнетать его полностью, тогда как нейтрализация ИЛ-4 или ИЛ-13, а также блокада ИЛ-6 или ФНО-α либо добавление в культуру клеток ИЛ-8 полностью блокировали продукцию IgE.
Сложная природа этого заболевания, одновременно поражающего кожу, кости, зубы, легкие, иммунитет и восприимчивость к инфекциям, указывает на некоторые нарушения в клетках или молекулярных процессах, общих для всех этих тканей.
Наиболее частые проявления синдрома Джоба: экзема, абсцессы, пневмония, распространенный кандидоз, повышение IgE и эозинофилия. Рано появляющаяся (в первые дни или недели жизни) экзема упорного течения, нередко с атипичной областью высыпаний (зона разгибателей, спина, ягодицы, волосистая часть головы) встречается практически у всех больных.
У 83% пациентов отмечены аномалии лицевого скелета: асимметрия черепа, выдающийся лоб и умеренный прогнатизм, широкий крыловидный нос, широко расставленные глаза, утолщение ушных раковин, высокое небо.
Повторные патологические переломы трубчатых костей отмечены у 57% пациентов, сколиоз - у 63%, переразгибание в суставах - у 68%. У 72% больных старше 6 лет - задержка выпадения молочных зубов. У больных с синдромом гипер-IgE описаны единичные случаи лимфомы, карциномы, системной красной волчанки, дерматомиозита.
Наиболее значимые диагностические критерии:
• чрезвычайно высокие уровни IgE в сыворотке (>1000 КЕ/л);
• повторные пневмонии с образованием бронхоэктазов и легочных булл;
• высокие уровни эозинофилов в периферической крови (более 700 клеток/мкл);
• рецидивирующие синуситы и отиты;
• задержка выпадения молочных зубов;
• характерные черты лица.
H.M. Chapel, S. Misbah, A.D.B. Webster предложили использовать определяющие, полезные и специфичные непостоянные диагностические признаки гипер-IgE-синдрома.
Диагноз вероятен, если имеются 3 или более определяющих признаков плюс 2 полезных критерия.
Лабораторные исследования
Наиболее постоянная лабораторная находка - чрезвычайно высокие уровни IgE в сыворотке (у многих больных >10 000 и даже >50 000 КЕ/л), однако иногда уровни сывороточных IgE падают, вплоть до нормальных значений. Изолированное повышение IgE, сколь бы велико оно ни было, без остальных признаков не указывает на гипер-IgE-синдром. Для большинства больных характерна эозинофилия (как правило, >700 клеток/мкл) в периферической крови.
Дифференциальный диагноз синдрома Джоба должен включать кистозный фиброз и хроническую гранулематозную болезнь, а также тяжелый атопический дерматит и ВИЧ-инфекцию. Также был описан клинически отличный аутосомно-рецессивный гипер-IgE-синдром.
Специфического лечения гипер-IgE-синдрома не предложено.
Основа лечения - антибиотикотерапия, в том числе постоянный прием антистафилококковых препаратов (например, доксициклина), противогрибковых препаратов (триазолов). Для лечения пневмоний - внутривенные антибиотики в высоких дозах длительными курсами. Иммуномодуляторы при гипер-IgE-синдроме неэффективны и не показаны. Для лечения экземы применяют глюкокортикоиды и увлажняющие кремы. О случаях эффективной ТКМ при гипер-IgE-синдроме не сообщалось.
Отдаленный прогноз неблагоприятный. Основная причина смерти - бактериальные (стафилококк, стрептококк) и грибковые (аспергилла) инфекции.
В 1972 году другой педиатр — Ребекка Бакли (доктор медицины из Медицинского центра университета Дьюка в Дареме, США) — описала с соавторами два клинических случая со схожей склонностью к инфекциям, дерматитом, характерными чертами лица и экстремально высоким уровнем IgE (был открыт через год после выхода первой статьи о синдроме Иова). Этот набор симптомов впоследствии был назван в честь исследовательницы (Buckley syndrome). Наконец, в 1974 году клинический иммунолог Гарри Хилл (профессор медицины университета Юты, США) с коллегами расставил точки над i, повторно обследовав героинь первой публикации Старки Дэвиса и выявив у них повышенные уровни IgE, а также дефект хемотаксиса нейтрофилов, чем доказал тождественность синдромов Иова и Бакли.
Неизвестно, кто именно из солидного списка соавторов (9 человек) вспомнил о первичных иммунодефицитах, но следующим шагом была подсчитана сумма баллов по шкале Национального института здоровья (США), созданная для диагностики гипер-IgE синдрома (набралось 44 балла). В довершение, окончательно убивая всю прелесть диагностического поиска (нам такое, к несчастью, пока не грозит), подключили генетиков, те провели прямое секвенирование гена STAT3 — и вот она, мутация, а с ней и окончательный диагноз: аутосомно-доминантный гипер-IgE синдром, он же синдром Иова (J. M. Kang, J. G. Suh, J. H. Kim, et al. A case of Hyper-IgE syndrome with a mutation of the STAT3 gene. Korean Journal of Pediatrics, 2010, Vol. 53, № 4). После двухнедельного курса антибактериальной терапии имеющиеся инфекции отступили, пациентке был рекомендован профилактический прием ко-тримоксазола и уход за кожей.
Согласно современным толкованиям Ветхого Завета, считается, что Бог, в конце концов, проникся непротивлением страдальца Иова, терпеливо принимающего все посылаемые ему несчастья, и, вознаграждая за стойкость, первым делом вылечил. Я не встречал данных об исцелении синдрома Иова, но вполне допускаю, что в будущем медицина одолеет и эту болезнь.
Гипер-IgE-синдром является наследственным сочетанием иммунодефицита Т- и В-клеток, который характеризуется рецидивирующими стафилококковыми абсцессами кожи, синусно-пульмональными инфекциями и тяжелым зудящим эозинофильным дерматитом. Диагноз ставится на основании измерения уровня уровня IgE в сыворотке крови. Лечение осуществляется с помощью поддерживающих мероприятий, включая пожизненный профилактический прием антистафилококковых антибиотиков.
Аутосомно-доминантное: вызвано мутациями в гене STAT3 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции гена 3)
Аутосомно-рецессивное: очевидно, вызвано гомозиготными нулевыми мутациями в генах TYK2 (тирозин-киназа 2) или DOCK8 (дедикатор цитокинеза 8)
Синдром гипериммуноглобулинемии IgE начинается в младенческом возрасте.
Симптомы и признаки синдрома гиперпродукции IgE
Гипер-IgE-синдром обычно проявляется в виде рецидивирующих стафилококковых абсцессов кожи, легких, суставов, внутренних органов; синусно-пульмональных инфекций; легочных пневматоцел; тяжелого зудящего эозинофильного дерматита.
У пациентов имеются грубые черты лица, нарушение прорезывания зубов, остеопения, рецидивирующие переломы. У всех пациентов отмечается эозинофилия тканей и крови при очень высоком уровне IgE ( > 2000 МЕ/мл 4800 мкг/л]).
Диагностика синдрома гиперпродукции IgE
Уровни IgE в сыворотке крови
Первичный диагноз синдрома гиперпродукции IgE основывается на симптомах и подтверждается измерением уровня сывороточного IgE.
Идентификация генных мутаций может проводиться с использованием генетического тестирования, которое осуществляют в основном для подтверждения диагноза или для прогнозирования моделей наследования.
Лечение гипер-IgE-синдрома
Профилактические антибиотики против стафилококковых инфекций
Иногда при тяжелой инфекции используют интерферон гамма
Лечение синдрома гиперпродукции IgE заключается в применении профилактической долгосрочной терапии противостафилококковыми антибиотиками (обычно триметоприм/сульфаметоксазол).
При дерматите кожу обрабатывают средствами для увлажнения, смягчающими кремами, антигистаминными препаратами. и, в случае подозрения инфекции, антибиотиками. При легочных инфекций применяют раннюю и агрессивную терапию антибиотиками.
В большинстве случаев при наличии остеопении необходимо проводить скрининг и лечиться в соответствии с действующими рекомендациями для пациентов без первичного нарушения иммунодефицита.
Интерферон гамма успешно используется для лечения инфекций, представляющих угрозу для жизни.
Была ли страница полезной?
Также интересно
Компания MSD и Справочники MSD
Синдром гиперпродукции IgE относительно редкий синдром первичного иммунодефицита, который характеризуется рецидивирующими стафилококковыми абсцессами кожи, легких и других внутренних органов на фоне резкого повышенного уровня IgE в сыворотке. Синдром наследуется аутосомно-доминантным способом с вариабельной экспрессивностью одного и того же генетического локуса. Известно несколько более 200 случаев этого синдрома.
Уже в грудном возрасте у ребенка с гиперпродукцией IgE часто возникают стафилококковые абсцессы кожи, легких, суставов и других органов. Вследствие рецидивов пневмонии развивается пневматоцеле. Иногда отмечается зудящий дерматит, отличающийся от типичной эндогенной экземы. Аллергические дыхательные расстройства обычно отсутствуют. При описании двух первых случаев подчеркивались грубые черты лица: выпуклый лоб, глубоко посаженные и широко расставленные глаза, плоская переносица, широкий мясистый кончик носа, легкая прогнатия, асимметрия лица и гемигипертрофия. Отмечались также задержка прорезывания зубов, частые переломы и сколиоз.
У всех больных резко повышена концентрация IgE в сыворотке; повышен также уровень IgD. Содержание IgG, IgA и IgM обычно остается нормальным. Отмечаются эозинофилия и большое число эозинофилов в мокроте. Образование антител при повторной встрече с антигеном, равно как и клеточные реакции на новые антигены, значительно ослаблено. Исследования in vitro обнаруживают нормальный процент Т-, В- и NK-клеток, но доля Т-лимфоцитов памяти (CD45RO) снижена.
ИЛ-4 in vitro очень слабо стимулирует синтез IgE в В-лимфоцитах, что свидетельствует о максимальной стимуляции его синтеза эндогенным ИЛ-4. Молекулярная основа этого синдрома неизвестна. У большинства больных сохраняется нормальная пролиферативная реакция Т-лимфоцитов на митогены, но реакция на антигены или аллогенные клетки родственников резко снижена или полностью отсутствует. В крови, мокроте и гистологических срезах лимфатических узлов, селезенки и легочных кистозных образованиях содержится большое количество эозинофилов.
Строение тимуса не изменено, в нем присутствуют тельца Гассаля. Поглощение и уничтожение микробов фагоцитами, общая гемолитическая активность комплемента, а также процессы хемотаксиса чаще всего остаются нормальными.
Наиболее эффективное лечение гиперпродукции IgE — длительные курсы противостафилококковых антибиотиков, устойчивых к действию пенициллиназы, с добавлением других средств, активных по отношению к специфическим инфекциям. При дефиците антител следует внутривенно вводить иммуноглобулин. Длительное (более 6 мес.) существование пневматоцеле или суперинфекция легочных грыж требуют хирургического лечения.
Лечение иммунодефицитов у детей
Разработка методов освобождения донорского костного мозга от всех поступивших из тимуса Т-лимфоцитов позволяет избежать этого и добиться успеха в лечении больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом и другими фатальными нарушениями иммунитета, включая некоторые формы комбинированного иммунодефицита, СВО, недостаточность цитокинов и дефицит HLA.
Пока не будут усовершенствованы методы генной терапии, трансплантация костного мозга остается наиболее надежным и эффективным способом лечения врожденных дефектов иммунной системы.
Читайте также: