Синдром эванса фишера реферат

Обновлено: 05.07.2024

Тромбоцитопения у детей и взрослых может быть самостоятельной болезнью (первичная форма) или симптомом патологий других систем и органов (вторичная тромбоцитопения). Наиболее часто проблема встречается у дошкольников и людей старше 40 лет.

По критерию продолжительности протекания в организме заболевание классифицируют на:

Острое. Мгновенной симптоматики нет, тромбоцитопения воздействует на органы не более шести месяцев.
Хроническое. Снижение тромбоцитов в крови продолжается более полугода. Лечение длительное, занимает до двух лет.

Причины

Тромбоциты представляют собой форменные элементы крови, безъядерные плоские пластинки размером от 1 до 2 мкм. Они образуются из мегакариоцитов (клеток-предшественников) в красном костном мозге.

Мегакариоциты — относительно большие клетки. Они имеют длинные отростки и почти полностью заполнены цитоплазмой. В ходе созревания крошечные фрагменты их отростков отделаются и поступают в кровоток. Это и есть тромбоциты. Согласно научным данным, из одной клетки-донора может образоваться от 2000 до 8000 тромбоцитов.

За развитие и рост мегакариоцитов отвечает тромбопоэтин — белковый гормон, образующийся в почках, печени и мышцах. С кровотоком он переносится в красный костный мозг, где обеспечивает образование мегакариоцитов и тромбоцитов. Чем больше становится тромбоцитов, тем сильнее тормозится процесс образования тромбопоэтина. Это позволяет поддерживать количество форменных элементов крови на одном уровне.

Если на любом из перечисленных этапов происходит сбой, количество тромбоцитов в периферической крови снижается. Развивается тромбоцитопения.

С учетом причин и механизма развития заболевание бывает разных форм:

наследственная;
продуктивная;
разрушения;
потребления;
перераспределения;
разведения.

Наследственные тромбоцитопении

Наследственная тромбоцитопения наблюдается при разных врожденных аномалиях. Ее причины — генетические мутации:

Синдром Вискотта-Олдрича. Вызван мутациями, из-за которых в красном косном мозге образуются очень маленькие тромбоциты (менее 1 мкм в диаметре). Из-за аномальной структуры они быстро (за несколько часов) разрушаются в селезенке.
Аномалия Мея-Хегглина. Очень редкая генетическая патология, по причине которой нарушается процесс отделения тромбоцитов от мегакариоцитов. Как результат, уменьшается число форменных элементов крови, но их размеры становятся гигантскими (6-7 мкм). Параллельно наблюдается нарушение образования лейкоцитов (лейкопения).
Врожденная амегакариоцитарная тромбоцитопения. Обычно данная форма тромбоцитопении диагностируется у детей младенческого возраста. Она связана с нарушением продукции тромбоцитов костным мозгом.
Синдром Бернара-Сулье. Тромбоцитопения у ребенка проявляется лишь, если он унаследовал дефектный ген и от мамы, и от папы. Болезнь заявляет о себе в раннем детском возрасте. Для нее характерно образование функционально несостоятельных гигантских тромбоцитов (6-8 мкм), не способных прикрепляться к поврежденным сосудистым стенкам и связываться друг с другом.
TAR-синдром. Очень редкая причина врожденной тромбоцитопении, сочетающейся с отсутствием обеих лучевых костей.

Продуктивные тромбоцитопении

К группе продуктивных тромбоцитопений относятся патологии системы кроветворения, связанные с нарушением процесса образования тромбоцитов в красном костном мозге. Причины заболеваний:

Острый лейкоз. Стволовые клетки мутируют, появляется большое количество их клонов, не способных выполнять специфические функции. Постепенно клоны вытесняют кроветворные из красного костного мозга. Уменьшается не только число тромбоцитов, но и количество лейкоцитов, лимфоцитов и эритроцитов.
Миелодиспластический синдром. Костный мозг не может продуцировать достаточное количество здоровых клеток. Клетки кроветворения ускоренно размножаются, однако процессы их созревания нарушаются. В итоге образуется много функционально незрелых клеток (среди них тромбоциты), подвергающихся апоптозу (саморазрушению).
Апластическая анемия (организм вырабатывает очень мало новых кровяных телец).
Раковые метастазы. Опухолевые клетки на последних стадиях рака начинают покидать первичный очаг и разноситься по всему организму. Оседая на тканях и органах, они начинают активно размножаться. Это приводит к вытеснению кроветворных клеток из красного костного мозга.
Миелофиброз. Стволовые клетки мутируют, костный мозг заменяется рубцовой тканью. Очаги кроветворения развиваются в печени и селезенке (размеры органов из-за этого сильно увеличиваются).
Радиация. Ионизирующее излучение оказывает разрушающее действие на кроветворящие клетки красного костного мозга. Они начинают мутировать. . Спирт угнетает процессы кроветворения в красном костном мозге, из-за чего снижается содержание в крови тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов.
Цитостатические медикаменты. Применяются для лечения опухолей. Они способны угнетать кроветворение в костном мозге, из-за чего уменьшается количество тромбоцитов.
Аллергические реакции на определенные медицинские препараты (диуретики, антибиотики, антипсихотики, противосудорожные и противовоспалительные препараты, противодиабетические средства).
Мегалобластные анемии. Развиваются при дефиците фолиевой кислоты и витамина В12.

Тромбоцитопения разрушения

Причина тромбоцитопении в данном случае — усиленное разрушение тромбоцитов в селезенке (может быть также в лимфатических узлах, сосудистом русле или печени). Патология наблюдается при:

тромбоцитопении новорожденных;
синдроме Эванса-Фишера;
некоторых вирусных заболеваниях (вирусные тромбоцитопении);
посттрансфузионной тромбоцитопении;
приеме медикаментов (лекарственные тромбоцитопении);
идиопатической тромбоцитопенической пурпуре.

Тромбоцитопения новорожденных

Возникает, если на поверхности детских тромбоцитов есть антигены, которых нет на материнских тромбоцитах. Антитела, вырабатываемые материнским организмом, поступают в кровоток новорожденного и разрушают его тромбоциты. Описанный процесс может длиться до 20 недели внутриутробного развития. В итоге ребенок может родиться с тромбоцитопенией.

Синдром Эванса-Фишера

Является следствием системных заболеваний — аутоиммунного гепатита, ревматоидного артрита, системной красной волчанки. Также синдром Эванса-Фишера может развиться на фоне относительного благополучия. Тогда говорят об идиопатической тромбоципении.

Вирусные тромбоципении

Попадая в организм, вирусы активно размножаются. На поверхности пораженных клеток образуются антитела, также изменяются собственные клеточные антигены. Пораженные клетки разрушаются в селезенке. Среди вирусов, способных вызвать тромбоципению — корь, краснуха, грипп, ветрянка.

Посттрансфузионная тромбоцитопения

Посттрансфузионные тромбоцитопении являются следствием переливания тромбоцитарной массы или крови. Для них характерно выраженное разрушение тромбоцитов в селезенке. Причина заболеваний состоит в попадании в организм во время переливания чужеродных тромбоцитов, к которым и начинают вырабатываться антитела.

Лекарственная тромбоцитопения

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (она же аутоиммунная тромбоцитопения или эссенциальная тромбоцитопения) характеризуется резким снижением уровня тромбоцитов в периферической крови. При этом состав других кровяных элементов не нарушается.

Причины

Почему возникает данная болезнь, неизвестно. Врачи говорят о наследственной предрасположенности и негативном действии следующих факторов:

На поверхности тромбоцитов имеются молекулярные комплексы — антигены. Если в организм попадает чужеродный антиген, иммунная система тут же начинает вырабатывать специфические антитела. Взаимодействуя с антигенами, они разрушают клетки, на поверхности которых находятся.

При эссенциальной тромбоцитопении в селезенке вырабатываются антитела к антигенам своих тромбоцитов. Они фиксируются на тромбоцитных мембранах и как бы помечают их. При прохождении через селезенку форменные элементы крови захватываются и разрушаются.

Из-за уменьшения количества тромбоцитов печень начинает их усиленного вырабатывать. Скорость созревания мегакариоцитов и образования из них тромбоцитов в красном костном мозге значительно увеличивается. Но постепенно компенсаторные возможности костного мозга истончаются, болезнь дает о себе знать.

Если диагностируется аутоиммунная тромбоцитопения при беременности, это значит, что антитела к собственным тромбоцитам проходят через плацентарный барьер и разрушают нормальные тромбоциты плода. В итоге ребенок может родиться больным.

Тромбоцитопения потребления

Тромбоциты активируются в сосудистом русле, запускается механизм свертывания крови. Из-за усиленного потребления тромбоцитов красный костный мозг начинает их активно продуцировать, и если причина патологии вовремя не будет устранена, их уровень в крови уменьшится до критической отметки.

К активации форменных элементов приводят:

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Вызвана недостаточным количеством в крови простациклина. Данный противосвертывающий фактор вырабатывается эндотелием и не дает тромбоцитам склеиваться друг с другом. Когда нарушается его выделение, происходит местная активация тромбоцитов, формируются микротромбы. Сосуды повреждаются, развивается внутрисосудистый гемолиз.
Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Появляется вследствие сильного повреждения внутренних органов или тканей (инфекции, ожоги, травмы, операции и пр.), из-за чего свертывающая система крови истощается. В сосудистом русле образуются многочисленные тромбы. Они закупоривают мелкие сосуды, препятствуют нормальному кровоснабжению почек, мозга и других органов. В ответ активируется противосвертывающая система, нацеленная на восстановление кровотока путем разрушения тромбов. Со временем кровь полностью утрачивает способность сворачиваться. Могут возникнуть сильные внутренние кровотечения, которые приводят к летальному исходу.
Гемолитико-уремический синдром. Связан с кишечными инфекциями, наследственной предрасположенностью, системными заболеваниями и приемом некоторых медикаментов. В кровь выделяются бактериальные токсины. Они повреждают эндотелий сосудов, активируют тромбоциты путем присоединения их к поврежденным участкам. В результате образуются микротромбы, микроциркуляция внутренних органов нарушается.

Тромбоцитопения перераспределения

В норме в селезенке откладывается около 30% всех тромбоцитов. При некоторых заболеваниях орган сильно увеличивается в размерах, из-за чего в нем депонируется до 90% форменных элементов крови. Заболевание может быть вызвано циррозом печени, красной системной волчанкой, инфекциями, опухолями, алкоголизмом.

Тромбоцитопения разведения

Развивается у больных, которым переливают большие объемы плазмы, жидкостей, эритроцитарной массы, плазмозаменителей, не возмещая при этом тромбоциты. В итоге концентрация последних снижается до такого уровня, что даже их выброс из депо не способен поддержать нормальную работу свертывающей системы.

Симптомы тромбоцитопении

Механизм развития симптомов тромбоцитопении всегда одинаков. Из-за снижения концентрации тромбоцитов нарушается питание стенок кровеносных сосудов, увеличивается ломкость капилляров. В определенный момент по причине незначительного физического фактора или спонтанно целостность капилляров нарушается, возникает сильное кровотечение (его обычно изображают на фото тромбоципении). Нехватка тромбоцитов не дает образоваться тромбоцитарной пробке в лопнувших сосудах, поэтому кровь из циркуляционного русла изливается в окружающие ткани.

Основные симптомы тромбоцитопении:

Пурпура (кровоизлияние в слизистые, кожу). На теле образуются мелкие красные пятнышки. Они не исчезают при надавливании, не болят и не возвышаются над поверхностью кожи. Их размер может составлять от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре. Параллельно могут появляться синяки.
Кровоточивость десен. Образуется на большой поверхности и долго не прекращается.
Частые кровотечения из носа. Могут быть вызваны чиханием, микротравмами, простудными заболеваниями. Выходящая кровь имеет ярко-красный цвет. Иногда кровотечение не удается остановить целый час.
Гематурия (кровь в моче). Возникает из-за кровоизлияния в слизистые мочевого пузыря либо мочевыводящих путей.
Желудочные и кишечные кровотечения. Являются следствием повышенной ломкости сосудов слизистой ЖКТ, травмирования его грубой пищей. Кал приобретает красный цвет, может быть рвота кровавыми массами.
Обильные и длительные менструальные кровотечения.

Если Вы обнаружили у себя схожие симптомы, незамедлительно обратитесь к врачу. Легче предупредить болезнь, чем бороться с последствиями.

Диагностика

О наличии тромбоцитопении у детей и взрослых говорит уменьшение количества тромбоцитов в крови. Чтобы поставить точный диагноз и назначить качественное лечение проводятся дополнительные исследования, которые можно пройти в любой современной клинике гематологии:

общий анализ крови;
оценка продолжительности времени кровотечения по Дьюку;
пункция красного костного мозга (позволяет изучить состояние системы кроветворения);
определение времени свертывания крови;
генетическое исследование (осуществляется, если подозревается наследственная тромбоцитопения);
определение антител в крови (уточнение соотношения антител и тромбоцитов); (дает возможность изучить плотность и структуру внутренних органов, определить размеры печени, селезенки); (для получения послойного изображения сосудов и внутренних органов).

Лечение тромбоцитопении

Лечением тромбоцитопении занимается гематолог. Сначала оценивается состояние пациента, изучается, насколько выражен геморрагический синдром.

При легкой степени тяжести (50 000-150 000 тромбоцитов в мкл крови) стенки капилляров находятся в нормальном состоянии, поэтому кровь не выходит из сосудистого русла. Сильные кровотечения не развиваются. Следовательно, решить проблему можно без лекарственных средств. Осуществляется выяснение причины заболевания. Врач придерживается выжидательной тактики. Госпитализация больного не производится.
При средней степени тяжести (25 000-50 000 тромбоцитов в мкл крови) наблюдаются кровоизлияния в слизистую ротовой полости, носовые кровотечения. При незначительных ушибах образуются большие кровоподтеки. Если есть риск развития кровотечений (наличие язвы желудка, занятие профессиональным спортом и др.), проводится медикаментозная терапия. Больной может проходить лечение в домашних условиях.
При тяжелой степени тяжести тромбоципении (менее 20 000 тромбоцитов в мкл крови) возникают спонтанные кровотечения в слизистые рта, кожу. Проявляется геморрагический синдром. Обязательно назначение комплексной медикаментозной терапии. Пациента госпитализируют.

Лечение тромбоцитопении с помощью лекарственных средств

Медикаментозное лечение при любой форме тромбоцитопении направлено на:

прекращение кровотечений;
устранение причины;
лечение болезни, вызвавшей проблему.

Обычно больным назначаются препараты:

Немедикаментозные методы лечения тромбоцитопении

Лечение тромбоципении может осуществляться с помощью терапевтических и хирургическим мероприятий. Наиболее часто гематологи прибегают к:

Трансфузионной терапии. Больному переливают донорскую кровь (плазму или тромбоциты).
Удалению селезенки. Селезенка — основной источник антител при иммунной тромбоцитопении и основное место разрушения тромбоцитов, поэтому иногда прибегают к ее полному либо частичному удалению. У большинства пациентов после удаления селезенки при тромбоцитопении состояние нормализуется, исчезают клинические симптомы заболевания.
Пересадке костного мозга. Сначала пациенту назначают большие дозы противоопухолевых лекарственных препаратов, которые угнетают иммунную систему. Это делается для того, чтобы предотвратить реакцию иммунитета на введение костного мозга донора, а также разрушить опухолевые клетки, если речь об опухоли системы кроветворения.

Лечение тромбоцитопении при беременности

Если глюкокортикостероиды оказываются неэффективными, внутривенно вводится иммуноглобулин. За всю беременность его используют три-четыре раза, после еще раз сразу после родов. В неотложных ситуациях прибегают к переливанию тромбоцитарной массы.

Если все принятые меры не позволяют устранить симптомы заболевания, во втором триместре селезенку удаляют (особенно часто к операции прибегают, если диагностирована тяжелая степень гестационной тромбоцитопении в первом триместре). В идеале хирургическое вмешательство должно быть проведено лапароскопическим доступом.

Лечение тромбоцитопении народными средствами

Лечение тромбоцитопении проводится с помощью листьев крапивы, тысячелистника, земляники. Травы заваривают кипятком и пьют в охлажденном виде по 1/4 стакана 3-4 раза в день.

Хорошо зарекомендовало себя кунжутное масло при тромбоцитопении. Его следует принимать по столовой ложке 3 раза в день.

Диета

Специальной диеты для больных тромбоципенией не существует. Для предотвращения осложнений им следует соблюдать рекомендации:

питаться дробными порциями, сбалансированно;
потреблять достаточное количество витаминов и минералов, белков, жиров и углеводов;
не есть грубую пищу (чтобы не травмировать слизистую желудка);
отказаться от употребления спиртных напитков (они угнетают красный костный мозг).

Опасность

Осложнения тромбоцитопении часто угрожают жизни больного. Среди самых распространенных из них:

Кровоизлияние в мозг (возникает при травмах головы или спонтанно).
Кровоизлияние в сетчатку глаза (появляется ощущение пятна на глазу, ухудшается острота зрения).
Постгеморрагическая анемия (развивается при кровотечениях в желудке или кишечнике).

Профилактика тромбоцитопении

Профилактика тромбоцитопении возможна только в том случае, если известны ее причины. Так, например, если болезнь вызвана приемом лекарств, от них нужно отказаться. Если злоупотреблением спиртным — навсегда забыть об алкоголе.

Пациентам, которые перенесли тромбоцитопению, нужно раз в полгода сдавать общий анализ крови.

Данная статья размещена исключительно в познавательных целях и не является научным материалом или профессиональным медицинским советом.

Синдром Фишера-Эванса — это редкое заболевание, представленное комбинацией гемолитической анемии и тромбоцитопении. Патология имеет идиопатический характер, среди провоцирующих факторов выделяют вирусные инфекции, аутоиммунные болезни. Синдром проявляется спонтанными кровотечениями, кровоизлияниями в кожу и слизистые, одышкой при физической нагрузке. Для диагностики назначают клинические, иммунологические и биохимические анализы крови, костномозговую пункцию, генетическое тестирование. Лечение включает глюкокортикоиды, цитостатики, моноклональные антитела, в тяжелых случаях показаны спленэктомия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

МКБ-10

Общие сведения

Синдром Фишера-Эванса (СФЭ) — редкая патология, которая встречается с частотой 4,5-20 случаев на 100 тыс. населения, дети болеют чаще взрослых, женщины — чаще мужчин. Пик диагностики приходится на 5-летний возраст, а медиана заболеваемости составляет 58,5 лет по данным датских исследований. До 82% случаев синдрома ассоциированы с различными аутоиммунными нарушениями. Болезнь была впервые описана в 1947 г. Фишером, который предположил ее аутоиммунную природу. Эванс с коллегами в 1951 г. изучили клинику заболевания, подтвердили иммунные механизмы его возникновения.

Причины

При идиопатической форме СФЭ выявить связь гемолиза, тромбоцитопении с другими патологическими процессами в организме не удается. Для симптоматической формы синдрома Фишера-Эванса характерно сочетание с первичными и вторичными иммунодефицитами, перенесенными вирусными или бактериальными инфекциями. Провоцирующим фактором выступают аутоиммунные патологии (СКВ, антифосфолипидный синдром, ревматоидный артрит), лимфопролиферативные процессы.

Патогенез

СФЭ встречается при нарушении иммунной регуляции, снижении толерантности к собственным антигенам тела. Основную роль в патогенезе синдрома играют плазматические клетки, которые вырабатывают антитромбоцитарные антитела, направленные против мембранных гликопротеидов. При этом тромбоциты начинают усиленно разрушаться в селезенке. Деструкция эритроцитов происходит под влиянием аутореактивных IgG (внесосудистый гемолиз), IgA и IgM (внутрисосудистый гемолиз).

В механизме развития синдрома Фишера-Эванса имеет значение нарушение баланса между Т-супрессорами и Т-хелперами с преобладанием последних, что активизирует патологические иммунные реакции. Для СФЭ также характерно возрастание уровней интерлейкина-10 и гамма-интерферона, которые стимулируют В-лимфоциты, усиливают выработку иммуноглобулинов. Важным звеном патогенеза является гиперэкспрессия антигена APO-1, индицирующего апоптоз клеток крови.

Симптомы

Более половины больных страдают одновременно возникающими признаками тромбоцитопении и анемии, в 30% случаев сначала появляется недостаток тромбоцитов, а в 16-25% случаев первыми начинают разрушаться эритроциты. При последовательном развитии цитопений интервал между ними составляет в среднем 4,2 года, но может растягиваться до 16 лет. СФЭ имеет хроническое прогрессирующее течение. Типична манифестация после вирусной инфекции.

Тромбоцитопения характеризуется точечными кровоизлияниями (петехиями), крупными кровоподтеками (экхимозами). Также типичны спонтанные носовые, желудочно-кишечные, маточные, легочные кровотечения. Анемия клинически проявляется бледностью или желтушностью кожи, признаками одышки во время физической нагрузки. К редким признакам болезни относят увеличение лимфоузлов, дискомфорт в животе из-за увеличения печени, селезенки.

Осложнения

Синдром Фишера-Эванса в 55% случаев ассоциирован с нейтропениями и резким снижением иммунитета, что приводит к рецидивирующим инфекциям дыхательной и мочевыделительной системы, тяжелому течению бактериальных процессов, склонности к генерализации воспаления. В 6-14% пациенты с СФЭ страдают от панцитопении — дефицита всех кровяных клеток.

Аутоиммунная анемия при синдроме Фишера-Эванса, как правило, осложняется гемолитическими кризами, а развитие внутрисосудистого гемолиза чревато венозными тромбозами с риском эмболий. При хроническом течении заболевания наблюдается вторичный гемосидероз. Тяжелая тромбоцитопения опасна спонтанными кровотечениями, которые без экстренной медицинской заканчиваются смертью пациента от кровопотери.

Диагностика

Обследование больного с типичными симптомами анемии, тромбоцитопении проводит гематолог. В ходе осмотра врач выявляет внешние признаки дефицита клеточных элементов крови, пальпирует живот, изучает состояние наружных лимфоузлов. Поскольку болезнь Фишера-Эванса считается диагнозом-исключением, специалисту требуется полная информация о состоянии системы крови и всего организма, поэтому он назначает следующие исследования:

Гемограмма. В результатах анализа определяют умеренную или глубокую тромбоцитопению, нормохромную анемию. На гемолитический характер разрушения эритроцитов указывает повышенный уровень молодых клеток (ретикулоцитов). При длительном течении синдрома в гемограмме обычно обнаруживается нейтропения.
Проба Кумбса. Исследование считается наиболее информативным для подтверждения иммунного происхождения гемолиза. У 90% больных тест показывает положительный результат. Однако возможны ложноотрицательные показатели, которые вызванные чрезмерной фиксацией антител на эритроцитах.
Иммунологические исследования. Анализы проводятся для оценки количества сывороточных иммуноглобулинов и их субклассов, соотношения разных типов лимфоцитов. Обязательно исследуют кровь на аутоантитела (антинуклеарные, анти-ДНК, антифосфолипидные), чтобы исключить другие аутоиммунные заболевания.
Генетические анализы. Молекулярно-генетические тесты необходимы для дифференциальной диагностики болезни Фишера-Эванса с лимфопролиферативным синдромом. В 76% при СФЭ обнаруживают мутации генов FAS, CASP8, CASP10. По показаниям выполняется мультигенная панель иммунодефицитных состояний.
Костномозговая пункция. Цитология биоптатов костного мозга необходима для исключения злокачественных новообразований системы крови, которые зачастую манифестируют цитопениями. У страдающих синдромом Фишера-Эванса обнаруживают нормальную или повышенную клеточность без признаков атипичного роста.

Инструментальная диагностика не используется для верификации диагноза, но она информативна для установления первопричины синдрома при симптоматическом варианте СФЭ. Для исследования лимфоидных тканей врач выписывает направление на УЗИ лимфатических узлов и селезенки, рентгенографию или КТ грудной клетки. Для уточнения диагноза гематолог направляет пациента на консультацию иммунолога, ревматолога, онколога.

Лечение синдрома Фишера-Эванса

Консервативная терапия

Этиотропное лечение синдрома не разработано, поэтому усилия врачей направлены на коррекцию патологических изменений гемограммы. Назначаемые медикаменты делятся на препараты первой и второй линии. Терапия первой линии рекомендована для быстрой коррекции цитопении, предупреждения жизнеугрожающих осложнений, а лекарства 2 линии используются для поддержания ремиссии.

Схема лечения синдрома Фишера-Эванса начинается с введения глюкокортикоидов в стандартных дозах или в режиме пульс-терапии для быстрого купирования аутоиммунных процессов. При недостаточном эффекте ГКС схему дополняют внутривенными иммуноглобулинами. Чтобы откорректировать последствия массивных кровотечений, назначают трансфузии эритроцитарной взвеси, тромбоцитарного концентрата.

В рамках второй линии терапии активно применяются препараты моноклональных антител (ритусуксимаб, алемтузумаб), которые регулируют аутоиммунные механизмы, уменьшают разрушение компонентов крови. При рефрактерных случаях синдрома показаны цитостатики, обладающие максимальным иммуносупрессивным эффектом. Для удаления части сывороточных антитромбоцитарных иммуноглобулинов эффективен плазмаферез.

Хирургическое лечение

Пациентам, которые не отвечают на медикаментозную терапию, рекомендована спленэктомия. Удаление селезенки повышает шансы достичь длительной ремиссии, а также снижает частоту рецидивов, позволяет уменьшить дозировки глюкокортикоидов. При рефрактерном и беспрерывно рецидивирующем течении синдрома гематологи проводят ТГСК.

Экспериментальное лечение

В последние годы предлагается терапия синдрома Фишера-Эванса препаратами из группы агонистов тромбопоэтиновых рецепторов (элтромбопаг, ромиплостим). Лекарства купируют тяжелую тромбоцитопению, уменьшают риск спонтанных кровоизлияний. Они особенно эффективны в комбинации с кортикостероидами. Для коррекции нейтропении предлагается использовать колониестимулирующие факторы.

Прогноз и профилактика

Синдром Фишера-Эванса отличается хроническим рецидивирующим течением, однако при правильном подборе препаратов удается достичь ремиссии. Прогноз для больного зависит от тяжести цитопении и своевременности начала лечения. Опасения вызывают клинические случаи, когда медикаменты 1-й и 2-й линии не дают позитивного гематологического ответа. Учитывая неясную этиологию синдрома, профилактические меры не разработаны.

1. Синдром Фишера-Эванса: клиническое наблюдение в практике терапевта/ А.А. Якушев, И.Г. Федоров, Л.Ю. Ильченко, С.С. Шмыкова и др.// Архив внутренней медицины. — 2020.

2. Синдром Фишера-Эванса. Клинические рекомендации Национального общества детских гематологов и онкологов. — 2016.

3. Синдром Фишера-Эванса: клинический случай/ Н.Н. Андреева, Н.И. Пенкина, Д.Н. Королева, Г.В. Поверин// Клиническая медицина. — 2019.

4. Синдром Фишера-Эванса у детей: анализ генных нарушений и ответа на терапию/ Ж.А. Кузьминова, Е.Д. Пашанов, А.В. Павлова, М.А. Курникова и др.// Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии. — 2019.

Пациентка А. 44 лет в апреле 2017 года обратилась на приём к гематологу с жалобами на обильные менструации, сыпь на коже и боли в мышцах.

Жалобы

Появление кожной геморрагической сыпи пациентка ни с чем не связывает. Мышечные боли возникали преимущественно в предплечьях.

Кожные высыпания и маточные кровотечения усиливались при обострении ОРВИ и приёме НПВС с анальгезирующей и антипиретической целью.

Анамнез

Семейный анамнез: у родственников первой линии геморрагических и тромботических нарушений не наблюдалось, у бабушки пациентки — варикозное расширение вен. Травмы в анамнезе отсутствуют. Пациентка была трижды беременна, из них только одна беременность завершилась рождением ребёнка. Присутствует аллергия на ампициллин и цитрусовые.

Обследование

Состояние удовлетворительное. Вес 67 кг, рост 168, ИМТ 24,5 кг/м2. АД 108/72 мм рт. ст, Ps 77 ударов в минуту. Температура тела в норме. Кожные покровы чистые, бледные, присутствуют единичные экхимозы на туловище, элементы сетчатого ливедо на бёдрах и сгибательных поверхностях предплечий, стрии на животе и бёдрах. Периферические лимфатические узлы и щитовидная железа не увеличены. Дыхание везикулярное, хрипы отсутствуют. Сердечные тоны ритмичные, приглушённые. Пальпаторно все отделы живота мягкие, надлобковая область незначительно болезненна. Печень выступает на 1,0 см из-под рёберного края, край эластичный, безболезненный. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Нарушений стула и диуреза нет.

ОАК: RBC – 3,49⋅109/л, Hb – 122 г/л, MCV – 76,4 fl, HCT – 37,5%, МCV – 77,9 fl, RDW – 17,4% , MCH – 28%, MCHC – 30,2 пг, PLT – 26 тыс/мкл (на анализаторе) и 46 тыс/мкл (в мазке крови), WBC – 11,4⋅109/л, СОЭ – 9 мм/ч, лимфоцитоз – до 60% с положительными рецепторами Т-клеток CD4 и CD8. Группа крови: O(I) Rh – положительный. Прямая проба Кумбса – положительная реакция. Иммуноглобулин класса М (IgM) повышен, М-градиент не обнаружен. АСЛО – отрицательный. ОАМ: цвет тёмно-жёлтый, удельный вес – 1012, белок – следы, эритроциты – 0,1 в п/зр, лейкоциты – 1-2 в п/зр, ацетон и глюкоза – 0. Б/х крови: общий белок – 64 г/л, глюкоза – 5,1 ммоль/л, СРБ – 2,8 мг/л, общий билирубин – 26,4 мкМ/л, непрямой билирубин – 21,5 мкМ/л, АЛТ – 36 ед/л, АСТ – 32 ед/л, железо – 8,6 мкМ/л, трансферрин – 3,26%, ферритин – 3,0 мкМ/л, общий кальций – 2,31 ммоль/л, гомоцистеин – 6,44 мкмоль/л, магний – 0,75 ммоль/л. Миелограмма: гипоцеллюлярный костный мозг, небольшое количество гиполобулярных мегакариоцитов с усиленной отшнуровкой, эритроидный и гранулоцитарный ростки сохранены. Увеличено количество мелких лимфоцитов. Иммунологическое исследование: АСЛО – отрицательный результат, РФ – слабоположительный, АНФ – отрицательный, антитромбоцитарные антитела – титр 1/65 (норма – менее 1/10). Серологическое исследование на гепатит В и С, ВИЧ, ИФА Lues – результат отрицательный. ПЦР-анализ на вирус Эпштейна — Барра – положительный. ПЦР-анализ на цитомегаловирус – отрицательный.

Диагноз

Лечение

На фоне патогенетической терапии отмечена стабилизация состояния пациентки, уменьшение частоты и интенсивности геморрагических эпизодов. Терапия продолжается.

Заключение

Клинический пример демонстрирует сложность проведения дифференциальной диагностики между идиопатической иммунной тромбоцитопенической пурпурой и аутоиммунной гемолитической анемией (синдром Фишера — Эванса) и диктует необходимость комплексного подхода к терапии указанной категории пациентов.

Фишера–Эванса синдром/ синдром Эванса (ФЭС) — сочетание аутоиммунной гемолитической анемии с аутоиммунной тромбоцитопенией.

Заболевание впервые описал Фишер (J.A. Fisher) в 1947 г. и предположил иммунный генез анемии и тромбоцитопении. Эванс (R.S. Evans) и сотрудники в 1951 г. более подробно описали клинику аутоиммунной гемолитической анемии, сочетающейся с аутоиммунной тромбоцитопенией [1].

1.2 Этиология и патогенез

При идиопатической форме установить связь гемолиза и тромбоцитопении с каким-либо другим патологическим процессом не удается. При симптоматической форме ФЭС может быть одним из симптомов иммунодефицитных состояний, перенесенных инфекций и т.п. В 50% ФЭС сочетается с системными аутоиммунными состояниями, такими как хронический гепатит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, туберкулез и др. [2 ,3]. Описано развитие ФЭС у ребенка с иммунодефицитным состоянием и отклонениями в интеллектуальном развитии [3]. В редких случаях ФЭС является первым проявлением этих тяжелых заболеваний или злокачественных лимфопролиферативных процессов[4,5].

В основе патогенеза лежит повышенное разрушение эритроцитов и тромбоцитов вследствие фиксации на их поверхности белков — аутоантител. Антиэритроцитарные антитела чаще являются неполными тепловыми агглютининами и принадлежат к иммуноглобулинам различных классов (G, реже М или А). Они специфически связываются с антигенами системы резус, в некоторых случаях направлены против антигенов других систем. Специфичность антитромбоцитарного иммуноглобулина класса G не установлена, однако доказано, что его количество на поверхности клеток, по сравнению с нормой, увеличено.

Разрушение эритроцитов и тромбоцитов осуществляется преимущественно в селезенке, иногда в печени и костном мозге. В связи с этим продуцирование кроветворных клеток в костном мозге увеличено, в миелограмме отмечается увеличение содержания эритроидных клеток и мегакариоцитов.

За последние годы, появились работы о роли трипептидил пептидазы (tripeptidyl peptidase II) (TPP2). Дефицит TPP2 выявляется при ФЭС и предрасположенности к вирусным инфекциям. ТРР2 блокирует пролиферацию Т-клеток и продолжительность жизни лимфоцитов. Би-аллельные мутации ТТР2 обуславливают раннее развитие ФЭС [6]. Примерно в 50% случаев ФЭС ассоциируется с аутоиммунопатологическими процессами, иммунодефицитными, лимфопролиферативными состояниями.

1.3 Эпидемиология

ФЭС является редким диагнозом, хотя точная частота неизвестна. Впервые французские исследователи сообщили о выявлении семи детей с ФЭС из 164 случаев ITP и 15 случаев АИГА. Никакой гендерной, этнической специфичности не было отмечено. Средний возраст на презентации колебалась от 5 лет до 7 лет, общий возрастной диапазон 0 · 2 и 6 -26 лет [7]. В трех крупных клиниках во Франции СФЭ диагностирован у 36 детей за 1990-2002гг., средний возраст 5 лет. Количество детей с СФЭ составляют от 10% до 24,9% среди пациентов с аутоиммунной гемолитической анемией и тромбоцитопенией [8].

1.4 Кодирование по МКБ-10

Код по МКБ-10: D69.3 Синдром Фишера-Эванса.

1.5 Классификация

Выделяют симптоматическую и идиопатическую формы синдрома Фишера–Эванса. Течение заболевание имеет, преимущественно хроническое течение.

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Чаще болезнь начинается исподволь; больные жалуются на боли в суставах, животе, субфебрильную температуру. Позднее присоединяются умеренная слабость и одышка, на коже обнаруживаются геморрагии (экхимозы, петехии), кровоизлияния в слизистую оболочку рта, конъюнктиву, наблюдаются носовые и маточные кровотечения. Проявления геморрагического синдрома: внутренние и наружные кровотечения, кровоизлияния могут предшествовать появлению клинических и лабораторных признаков иммунного гемолиза. В некоторых случаях гемолиз начинается раньше. У ряда больных анемия и тромбоцитопения выявляются одновременно. Тромбоцитопения может развиться через несколько лет после спленэктомии, выполненной по поводу аутоиммунной гемолитической анемии, при этом признаки гемолиза могут отсутствовать.

2.2 Физикальное обследование

В ходе общеклинического осмотра обращает на себя внимание – проявление геморрагического, анемического синдромов. Значимых изменений со стороны внутренних органов нет. Единичные авторы описывают незначительную спленомегалию. Клиническая картина характеризуется анемией, высоким ретикулоцитозом и непрямой гипербилирубинемией, сочетающимися с тромбоцитопенией, т.е симптомами, свойственными аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопенической пурпуре. Проявления геморрагического синдрома представлены обильными гематомами, профузными носовыми, маточными кровотечениями, множественными разнокалиберными геморрагиями на слизистых и кожных покровах.

2.3 Лабораторная диагностика

Рекомендовано диагностику проводить на основании гемограммы. В гемограмме единственными изменениями могут быть умеренная или глубокая тромбоцитопения до 3000-7000 х 10, анемия нормохромная с повышенным содержанием ретикулоцитов. Анемия и тромбоцитопения характеризуются большой вариабильностью в начале заболевания и реакцией на лечение.

При наличии только одного из этих признаков заболевания диагностическая значимость соответствует

Уровню убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств 3).

При сочетании аутоиммунной анемии и иммунной тромбоцитопении диагностическая значимость соответствует

Уровню убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: Возможно появление гипербилирубинемии за счет непрямой фракции, ферменты остаются на практически нормальном уровне или несколько повышены.

Диагноз устанавливают на основании клинической картины и прямой пробы Кумбса.

Комментарий: Отрицательные результаты пробы Кумбса не исключают наличие у больного иммунного гемолиза, так как при усилении гемолиза значительная часть нагруженных антителами эритроцитов разрушается. Установить гемолиз помогает также обнаружение ретикулоцитоза в крови, укорочения продолжительности жизни эритроцитов, увеличения содержания клеток эритроидного ряда в костном мозге.

Наличие всех симптомов ФЭС: иммунный гемолиз, тяжелая тромбоцитопения обеспечивают более высокую диагностическую значимость.

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств 1)

При выявлении тромбоцитопении и повышенного или нормального количества мегакариоцитов в костном мозге диагностируют тромбоцитолиз (процесс распада тромбоцитов).

Иммунный характер тромбоцитопении подтверждает количественный метод предложенный Диксоном (H. Dixon) и Россе (W. Rosse), метод определения иммуноглобулинов класса G на поверхности тромбоцитов; при ФЭС их содержание на поверхности тромбоцитов повышено [9].

Уровнень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

2.4 Инструментальная диагностика

Инструментальная диагностика для подтверждения диагноза СФЭ не показана.

2.5 Иная диагностика

Изменения в сыворотке крови уровня иммуноглобулинов при ФЭС описаны в ряде исследований, но они не являются обязательными или специфическими, также, как и количество циркулирующих В – клеток [11].

Несмотря на увеличение молекулярного понимания, вопрос, способствует ли генетическая предрасположенность аутоиммунной цитопении остается нерешенным для большинства пациентов.

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Терапия СФЭ у детей является сложной задачей из-за отсутствия высоко доказательных данных, основанных на рандомизированных исследованиях. Стероиды- терапия первой линии, успешна примерно в 80% случаев [13].

При тяжелой анемии, угрожающей жизни больного, рекомендовано проведение трансфузии эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов, подобранных индивидуально с помощью непрямой пробы Кумбса.

Уровню убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Переливание тромбоцитарной массы не оказывает длительного эффекта, так как донорские клетки быстро разрушаются, но трансфузии включены в алгоритм ведения пациентов в связи с возможным с развитием жизнеугрожающих кровотечений.

Детям при отсутствии жизненных показаний назначения цитостатических препаратов следует избегать.

Использование высокодозного внутривенного иммуноглобулина хорошо себя зарекомендовало, как высокоэффективный метод при лечении подростков с ФЭС. Иногда в течение длительного периода наблюдения у пациентов сохраняется нейтропения [14].

Для детей, у которых проявления заболевания являются стойкими, рецидивируют или становятся стероид зависимыми, использование таргетных препаратов обеспечивает достижение длительной ремиссии.
Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств 2).

Комментарий: С появлением CD20- антител [Rituximab, ритуксимаб] и CD52-антител (Alemtuzumab) считается терапией второй линии. Исключение составляют пациенты с основным диагнозом иммунодефицитное состояние: аутоиммунный лимфопролиферативный синдром и др., для которых могут предпочтительны микофенолената мофетил и сиролимус. Более глубокое понимание иммунологических механизмов, лежащих в основе цитопении и доступности новых иммуносупрессивных препаратов может быть полезным при выборе более целенаправленной терапии, которая позволила бы сократить использования длительного применения стероидов или других более агрессивных вариантов, таких как спленэктомии или ТСК[15,16].

Возможно развитие как спонтанных ремиссий и частых обострений.

3.3 Хирургическое лечение

3.4 Иное лечение

Для очень тяжелых и упорных случаев трансплантация стволовых клеток предлагает единственный шанс долгосрочного излечения.

Уровню убедительности рекомендаций В (уровень достоверности 2).

Комментарий: Имеются ограниченные данные позволяющие предположить, что аллогенная трансплантация стволовых клеток по своей эффективности может превосходить аутотрансплантацию, но и несет риски тяжелой РТПХ и связанной с ней смертностью. Лечение с помощью ТСК, режимы кондиционирования уменьшенной интенсивности обсуждаются и должны быть рассмотрены для молодых пациентов в контексте контролируемых клинических испытаний [17].

4. Реабилитация

Срок диспансерного наблюдения даже у пациентов, достигших полной клинико-иммунологической ремиссии не менее 10лет, учитывая высокий риск рецидивирования и развития иных проявлений иммунопатологических процессов. Вакцинация по индивидуальному графику в соответствии с рекомендациями для пациентов с первичными имммунодефицитными состояниями.

Педиатрические пациенты с аутоиммунными мультилинейными цитопениями после завершения диагностики, коррекции основного симптомокомплекса, нуждаются в динамическом наблюдении с целью профилактики рецидивов и диагностики вторых лимфопролиферативных синдромов, других первичных иммунодефицитов и аутоиммунных заболеваний. На фоне длительного течения ФЭС описано развитие Т-клеточной лимфомы, вовлечение в патологический процесс других органов почек, щитовидной железы [18,19].

Развитие международного регистра для таких пациентов необходимо, чтобы улучшить понимание их сложной естественной истории [20].

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

Специфическая профилактика СФЭ не разработана. К рекомендациям общего характера относится элиминация/ограничение действия эндогенных и экзогенных неблагоприятных факторов, стимулирующих иммунопатологические реакции организма.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Критерии качества

Уровень достоверности доказательств

Уровень убедительности рекомендаций

Подтверждение факта наличия гемолитической анемии в сочетании с положительной прямой пробой Кумбса и иммунной тромбоцитопенией

Назначение стероидов 2мг/кг с положительной клинической и лабораторной динамикой

Назначение таргетной терапии Ритуксимабом 375мг/м 2 с положительной динамикой

Список литературы

Приложение А1. Состав рабочей группы

Конфликт интересов отсутствует

Приложение А2. Методология разработки клинических рекомендаций

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

1. Гематологи 76.29.33

2. Иммунологи 76.03.55

3. Педиатры 76.29.47

(Привести специалистов и код медицинской специальности)

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Уровень достоверности

Источник доказательств

I (1)

Проспективные рандомизированные контролируемые исследования

Достаточное количество исследований с достаточной мощностью, с участием большого количества пациентов и получением большого количества данных

Как минимум одно хорошо организованное рандомизированное контролируемое исследование

Репрезентативная выборка пациентов

II (2)

Проспективные с рандомизацией или без исследования с ограниченным количеством данных

Несколько исследований с небольшим количеством пациентов

Хорошо организованное проспективное исследование когорты

Мета-анализы ограничены, но проведены на хорошем уровне

Результаты не презентативны в отношении целевой популяции

III (3)

Нерандомизированные контролируемые исследования

Исследования с недостаточным контролем

Рандомизированные клинические исследования с как минимум 1 значительной или как минимум 3 незначительными методологическими ошибками

Ретроспективные или наблюдательные исследования

Серия клинических наблюдений

Противоречивые данные, не позволяющие сформировать окончательную рекомендацию

IV (4)

Мнение эксперта/данные из отчета экспертной комиссии, экспериментально подтвержденные и теоретически обоснованные

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Уровень убедительности

Описание

Расшифровка

Рекомендация основана на высоком уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация I уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия первой линии; либо в сочетании со стандартной методикой/терапией

Рекомендация основана на среднем уровне доказательности (как минимум 1 убедительная публикация II уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском)

Метод/терапия второй линии; либо при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии. Рекомендуется мониторирование побочных явлений

Рекомендация основана на слабом уровне доказательности (но как минимум 1 убедительная публикация III уровня доказательности, показывающая значительное превосходство пользы над риском) или

нет убедительных данных ни о пользе, ни о риске)

Нет возражений против данного метода/терапии или нет возражений против продолжения данного метода/терапии

Рекомендовано при отказе, противопоказании, или неэффективности стандартной методики/терапии, при условии отсутствия побочных эффектов

Отсутствие убедительных публикаций I, II или III уровня доказательности, показывающих значительное превосходство пользы над риском, либо убедительные публикации I, II или III уровня доказательности, показывающие значительное превосходство риска над пользой

Порядок обновления клинических рекомендаций – пересмотр _1 раз в 3 года.

Приложение Б. Алгоритмы ведения пациента

Приложение В. Информация для пациентов

Фишера–Эванса синдром/ синдром Эванса (ФЭС) — сочетание аутоиммунной гемолитической анемии с аутоиммунной тромбоцитопенией. Происхождение заболевания до конца не изучено. У пациента в крови циркулируют антиэритроцитарные и антитромбоцитарные антитела. В 80% случаев у детей длительная терапия стероидами бывает эффективной. Терапия может быть усилена назначением в/в иммуноглобулина, таргетными препаратами, типа ритуксимаба. И лишь в крайнем случае пациенту проводят трансплантация стволовых клеток.

Задачей диспансерного наблюдения в периоде ремиссии является профилактика или своевременная терапия интеркуррентных инфекций. Вакцинация проводится по индивидуальному графику и эпидемиологическим показаниям как пациенту с иммунодефицитным состоянием.

Читайте также: