Роль макрофагов в иммунном ответе реферат

Обновлено: 05.07.2024

Активация макрофагов сопровождается усилением множества их функций. Важность поглощения и уничтожения таких внутриклеточных патогенных агентов, как Mycobacterium tuberculosis. Listeria, Leishmania, Toxoplasma, и некоторых грибов, очевидна, но макрофаги способны очищать кровь и от внеклеточных патогенных агентов, например Streptococcus pneumoniae.

Уничтожение поглощенных микроорганизмов зависит главным образом от продукции свободных радикалов (например, перекиси водорода) и оксида азота. Активированные макрофаги производят большее количество этих токсических метаболитов.

Противоопухолевая активность мононуклеарных фагоцитов изучена хуже. Она может быть и не связанной с процессом фагоцитоза. По-видимому, макрофаги уничтожают опухолевые клетки, секретируя лизосомные ферменты, оксид азота, метаболиты кислорода, цитолитические протеазы и ФНО-а. Протеолитические ферменты и цитотоксические факторы, присутствующие на мембране моноцитов, могут играть роль в отторжении опухолей.

Защитная функция моноцитов зависит от их способности проникать сквозь эндотелиальную стенку капилляров и мигрировать в очаги микробной инвазии в тканях. Хемотаксическими факторами для моноцитов служат фрагменты компонентов комплемента и хемокины, выделяемые нейтрофилами, лимфоцитами и другими клетками. Последующий фагоцитоз зависит от присутствия опсонинов (антител, комплемента, связывающих маннозу белков и белков сурфактанта), свойств поверхности микроорганизмов или опухолевых клеток и активности макрофагов.

Другие важные функции макрофагов включают уничтожение поврежденных и мертвых клеток, что способствует прекращению иммунных реакций и заживлению ран. Макрофагам, выстилающим синусоиды селезенки, принадлежит особая роль в поглощении изношенных эритроцитов. В очагах воспаления макрофаги распознают изменения фосфатидилсерина на мембране лимфоцитов и нейтрофилов, подвергающихся апоптозу, в результате чего такие клетки уничтожаются раньше, чем выделят свое токсическое содержимое в ткань.

Макрофаги — филогенетически древние клетки и в онтогенезе обнаруживаются уже на ранних стадиях развития плода, когда их функция сводится к уничтожению одних тканей по мере их замене другими. Эти клетки удаляют из организма и неорганические частицы, такие как элементы сигаретного дыма или попадающую в легочные альвеолы пыль.

Макрофаги — необходимые участники процесса индукции и реализации гуморальных и клеточных иммунных реакций. Поглощая чужеродный материал, они разрушают его и представляют на своей поверхности отдельные антигены в.виде пептидов или полисахаридов, связанных с молекулами МНС класса II. Антигенпредставляющей функцией обладают также В-лимфоциты и особенно дендритные клетки, играющие вспомогательную роль в развитии специфического иммунного ответа.
В активированных макрофагах усиливается экспрессия молекул МНС класса II и представление антигенов становится более эффективным.

Повышенная киллерная активность активированных макрофагов отчасти связана, по-видимому, с ускорением синтеза и выделения различных гидролитических ферментов и бактерицидных веществ. Известно примерно 100 различных веществ, секретируемых макрофагами. Столь высокая секреторная активность сближает эти клетки с гепатоцитами. Учитывая воздействие некоторых секретируемых веществ на другие клетки, огромное количество макрофагов и их повсеместное присутствие в тканях, систему мононуклеарных фагоцитов можно считать важнейшим эндокринным органом.

В этом можно убедиться на примере ИЛ-1. Любое воспаление или повреждение тканей стимулирует выделение ИЛ-1, главным образом, моноцитами и макрофагами. Этот интерлейкин, в свою очередь, влияет на температуру тела, сон и секрецию ИЛ-6, который вызывает продукцию белков острой фазы воспаления.

Сто тридцать лет назад замечательный русский исследователь И.И. Мечников в опытах на личинках морских звезд из Мессинского пролива сделал удивительное открытие, круто изменившее не только жизнь самого будущего Нобелевского лауреата, но и перевернувшее тогдашние представления об иммунной системе.

Втыкая в прозрачное тело личинки розовый шип, ученый обнаружил, что занозу окружают и атакуют крупные амебоидные клетки. И если чужеродное тело было небольшим, эти блуждающие клетки, которые Мечников назвал фагоцитами (от греч. пожиратель), могли полностью поглотить пришельца.

В зависимости от своего микроокружения тканевые макрофаги могут выполнять и различные специализированные функции. Например, макрофаги костной ткани – остеокласты, также занимаются выведением из кости гидроксиапатита кальция. При недостаточности этой функции развивается мраморная болезнь – кость становится чрезмерно уплотненной и при этом хрупкой.

Среди этих ядерных рецепторов следует особо выделить так называемые липидные сенсоры, т. е. белки, способные взаимодействовать с липидами (например, окисленными жирными кислотами или производными холестерина) (Смирнов, 2009). Нарушение работы этих чувствительных к липидам регуляторных белков в макрофагах может быть причиной системных обменных нарушений. Например, дефицит в макрофагах одного из этих ядерных рецепторов, обозначаемых как PPAR-гамма, приводит к развитию диабета 2 типа и дисбалансу липидного и углеводного обмена во всем организме.

Клеточные метаморфозы

В разнородном сообществе макрофагов на основе базовых характеристик, определяющих их принципиальные функции, выделяют три основных клеточных субпопуляции: макрофаги М1, М2 и Мox, которые участвуют, соответственно, в процессах воспаления, восстановления поврежденных тканей, а также защите организма от окислительного стресса.

Так в результате альтернативной активации образуются макрофаги М2, которые завершают воспалительный процесс и способствуют тканевому восстановлению. Популяцию М2 макрофагов можно, в свою очередь, разделить на группы в зависимости от их специализации: уборщики мертвых клеток; клетки, участвующие в реакции приобретенного иммунитета, а также макрофаги, секретирующие факторы, которые способствуют замещению погибших тканей соединительной тканью.

Еще одна группа макрофагов – Мох, формируется в условиях так называемого окислительного стресса, когда в тканях возрастает опасность повреждения их свободными радикалами. Например, Мох составляют около трети всех макрофагов атеросклеротической бляшки. Эти иммунные клетки не только сами устойчивы к повреждающим факторам, но и участвуют в антиоксидантной защите организма(Gui et al., 2012).

Пенистый камикадзе

Одной из самых интригующих метаморфоз макрофага является его превращение в так называемую пенистую клетку. Такие клетки были обнаружены в атеросклеротических бляшках, а свое название получили из-за специфического внешнего вида: под микроскопом они напоминали мыльную пену. По сути, пенистая клетка – это тот же макрофаг М1, но переполненный жировыми включениями, преимущественно состоящими из водонерастворимых соединений холестерина и жирных кислот.

Это предположение подтвердилось клиническими наблюдениями: оказалось, что превращение макрофагов в пенистую клетку происходит при разнообразных заболеваниях воспалительной природы: в суставах – при ревматоидном артрите, в жировой ткани – при диабете, в почках – при острой и хронической недостаточности, в ткани мозга – при энцефалитах. Однако понадобилось около двадцати лет исследований, чтобы понять, как и зачем макрофаг при воспалении превращается в клетку, нафаршированную липидами.

Фармакологическая мишень

Воспаление как типовой патологический процесс и ключевое участие в нем макрофагов является, в той или иной мере, важной составляющей в первую очередь инфекционных заболеваний, вызванных различными патологическими агентами, от простейших и бактерий до вирусов: хламидиальные инфекции, туберкулез, лейшманиоз, трипаносомоз и др. Вместе с тем макрофаги, как уже упоминалось выше, играют важную, если не ведущую, роль в развитии так называемых метаболических заболеваний: атеросклероза (главного виновника сердечно-сосудистых заболеваний), диабета, нейродегенеративных заболеваний мозга (болезнь Альцгеймера и Паркинсона, последствия инсультов и черепно-мозговых травм), ревматоидного артрита, а также онкологических заболеваний.

Разработать стратегию управления этими клетками при различных заболеваниях позволили современные знания о роли липидных сенсоров в формировании различных фенотипов макрофага.

Так, оказалось, что в процессе эволюции хламидии и туберкулезные палочки научились использовать липидные сенсоры макрофагов, чтобы стимулировать не опасную для них альтернативную (в М2) активацию макрофагов. Благодаря этому поглощенная макрофагом туберкулезная бактерия может, купаясь как сыр в масле в липидных включениях, спокойно дожидаться своего освобождения, а после гибели макрофага размножаться, используя содержимое погибших клеток в качестве пищи (Melo, Drorak, 2012).

Еще один пример – такие болезни, как инфаркт миокарда, инсульт и гангрена нижних конечностей, опаснейшие осложнения атеросклероза, к которым приводит разрыв так называемых нестабильных атеросклеротических бляшек, сопровождаемый моментальным образованием тромба и закупоркой кровеносного сосуда.

Экспериментальные данные свидетельствуют, что подобной модификации макрофага можно добиться, подавляя в нем продукцию провоспалительных факторов. Такими свойствами обладает ряд синтетических активаторов липидных сенсоров, а также природные вещества, например, куркумин – биофлавоноид, входящий в состав корня куркумы, хорошо известной индийской пряности.

С воспалением неразрывно связано и раковое перерождение клеток: например, имеются все основания считать, что 90 % опухолей в печени человека возникает как следствие перенесенных инфекционных и токсических гепатитов. Поэтому с целью профилактики раковых заболеваний необходимо контролировать популяцию М1 макрофагов.

Однако не все так просто. Так, в уже сформированной опухоли макрофаги преимущественно приобретают признаки статуса М2, который содействует выживанию, размножению и распространению самих раковых клеток. Более того, такие макрофаги начинают подавлять противораковый иммунный ответ лимфоцитов. Поэтому для лечения уже образовавшихся опухолей разрабатывается другая стратегия, основанная на стимулировании у макрофагов признаков классической М1-активации (Solinas et al., 2009).

Сегодня становится все более очевидно, что соединения, вызывающие метаморфозы макрофагов, оказывают выраженное атеропротективное, антидиабетическое, нейропротективное действие, а также защищают ткани при аутоиммунных заболеваниях и ревматоидном артрите. Однако такие препараты, имеющиеся на сегодня в арсенале практикующего врача, – фибраты и производные тиазолидона, хотя и снижают смертность при этих тяжелых заболеваниях, но при этом имеют выраженные тяжелые побочные действия.

Эти обстоятельства стимулируют химиков и фармакологов к созданию безопасных и эффективных аналогов. За рубежом – в США, Китае, Швейцарии и Израиле уже проводятся дорогостоящие клинические испытания подобных соединений синтетического и природного происхождения. Несмотря на финансовые трудности, российские, в том числе и новосибирские, исследователи также вносят свой посильный вклад в решение этой проблемы.

Так, на кафедре химии Новосибирского государственного университета было получено безопасное соединение TS-13, стимулирующее образование Мox фагоцитов, которое обладает выраженным противовоспалительным эффектом и оказывает нейропротективное действие в экспериментальной модели болезни Паркинсона (Дюбченко и др., 2006; Зенков и др., 2009).

С помощью финансовой поддержки государства можно в самое ближайшее время создать отечественные средства для фармакологических и генетических манипуляций с макрофагами, благодаря которым появится реальная возможность превращать эти иммунные клетки из агрессивных врагов в друзей, помогающих организму сохранить или вернуть здоровье.

Душкин М. И. Макрофаг/пенистая клетка как атрибут воспаления: механизмы образования и функциональная роль // Биохимия, 2012. T. 77. C. 419—432.

Смирнов А. Н. Липидная сигнализация в контексте атерогенеза // Биохимия. 2010. Т. 75. С. 899—919.

Шварц Я. Ш., Свистельник А. В.Функциональные фенотипы макрофагов и концепция М1-М2-поляризации. Ч. 1 Провоспалительный фенотип. // Биохимия. 2012. Т. 77. С. 312—329.

Читайте также: