Реферат на тему фармакогенетика

Обновлено: 02.07.2024

Аннотация: фармакогенетическое тестирование дает возможность индивидуального подхода к выбору терапии, снизить вероятность неэффективного лечения и развития нежелательных побочных реакций у пациентов.

Клиническая фармакогенетика – наука, которая изучает влияние генетических факторов на переносимость организмом человека различных лекарственных средств и вероятность развития нежелательных побочных реакций. Такой подход дает возможность сформировать индивидуальный подбор лекарств, не дожидаясь негативного развития событий, не теряя время на неэффективное или опасное для конкретного человека лечение.

Определение генетических особенностей пациента, приводящих к формированию нестандартного ответа на лекарственные препараты, производится методом ПЦР (полимеразной цепной реакции), в ходе которой выявляются следующие группы генов:

- гены, кодирующие ферменты, которые участвуют в расщеплении химических соединений, входящих в состав лекарственных средств, а также вещества, отвечающие за транспорт этих соединений в организме человека.

- гены, кодирующие рецепторы, ионные каналы и другие части клеток, которые взаимодействуют с лекарственным препаратом, реализуя его фармакологический эффект.

В клинической практике используется тестирование для выявления тех генов или групп генов, которые достаточно часто встречаются в популяции( в нашем случае – у российских пациентов) и достоверно изменяют ответную реакцию носителя на определенные лекарства с высокой вероятностью развития нежелательных побочных реакций, а также снижения или повышения эффективности воздействия препарата. Также важно, что такое тестирование имеет смысл проводить только в случае невозможности замены лекарственного средства на другое, с менее выраженными побочными эффектами, или в случае необходимости длительного или пожизненного применения препарата.

Перечень лекарственных средств, в отношении которых рекомендовано использовать фармакогенетическое тестирование:

1. Варфарин. Применяется определение полиморфизмов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена CYP2C9, кодирующего ферменты трансормации варфарина, а также маркер G3637A гена VKORC1, кодирующего молекулу-мишень для варфарина. Частота выявляемости – соответственно 30 и 13%. Достоверно доказана повышенная чувствительность к препарату,частые осложнения в виде кровотечений, соответственно, необходимость применения более низких доз.

2. Клопидогрел. Определяются аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 гена CYP2C19, кодирующего фермент, который принимает участие в активации антиагрегатного действия препарата. Частота выявляемости около 11%.Обнаружено ослабление противосвертывающего действия у носителей данных аллелей, рекомендуется назначение другого антиагреганта.

3. Статины. Определяется вариант SLCO1B1*5 гена SLCO1B1, кодирующего соединение, которое участвует в выведении статинов из организма. Частота выявляемости около 15%. Обнаружен высокий риск развития миопатий у носителей аллеля, рекомендуется применение более низких доз препаратов.

4. Тамоксифен. Определяются варианты 3,4,5,6,7,9,10 и 41 гена CYP2D6, который кодирует фермент, активирующий действие препарата. Частота выявляемости – до 30%. Доказано снижение эффективности действия тамоксифена при раке молочной железы у носителей перечисленных аллелей. Рекомендуется применение лекарственных средств другой фармокологической группы.

5. Иринотекан. Определяется вариант UGT1A1*28 гена UGT1A1, кодирующего фермент, который дезактивирует метаболит иринотекана. Частота выявляемости – около 13%. Гомозиготы по этому аллелю имеют повышенный риск развития нейтропении при применении данного препарата. Рекомендовано снижение начальной дозы и контроль уровня лейкоцитов в процессе лечения.

6. Азатиоприн и 6-меркаптопурин. Определяются варианты ТМРТ*2, ТМРТ*3А, ТМПТ*3В и ТМПТ*3С гена ТМРТ, кодирующего фермент, который дезактивирует действующий метаболит препарата. Частота выявляемости – до 4%. Доказана ассоциация данных алеллей с развитием осложнений - анемии, нейтропении и тромбоцитопении. Рекомендовано применение начальной дозы 10% от рекомендуемой для гомозигот и 50% от рекомендуемой для гетерозигот с приведенными вариантами гена.

7. Абакавир. Определяется вариант HLA-B5701 одного из генов HLA. Частота выявляемости до 5%. Доказано достоверное развитие синдрома гиперчувствительности у пациентов-носителей аллеля. Рекомендуется отказ от лечения данным препаратом.

8. Такролимус. Определяется аллель CYP3А5*3 гена CYP3А5, который кодирует фермент, участвующий в биотрансофрмации препарата. Носительство повышает вероятность развития нефротоксических эффектов, рекомендовано снижение начальной дозы препарата и контроль за показателями мочевины и креатинина в крови.

Введение
Фармакогенетика:
Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов
Генетический контроль метаболизма лекарственных препаратов
Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств
Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями
Экогенетика:
Зависимость проявления действия генов от среды
Наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов
Загрязнение атмосферы
Пищевые вещества и пищевые добавки
Физические факторы и отравления металлами
Чувствительность к биологическим агентам
Мультифакториальные болезни
Заключение
Список литературы

Файлы: 1 файл

СРС мг Фармакогенетика и экогенетика.doc

КАЗАХСТАНСКО-РОССИЙСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На тему: Основы фармакогенетики и экогенетики

Проверила: Дюсембаева А.Ж.

Введение
Фармакогенетика:
- Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов
- Генетический контроль метаболизма лекарственных препаратов
- Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств
- Патологические реакции на прием лекарственных препаратов у больных с некоторыми наследственными болезнями
Экогенетика:
- Зависимость проявления действия генов от среды
- Наследственно обусловленные патологические реакции на действие внешних факторов
- Загрязнение атмосферы
- Пищевые вещества и пищевые добавки
- Физические факторы и отравления металлами
- Чувствительность к биологическим агентам
- Мультифакториальные болезни
Заключение
Список литературы

Цель данной работы в том, чтобы рассмотреть основы фармакогенетики и экогенетики.

Фармакогенетика изучает роль генетических факторов в индивидуальной реакции организма на прием лекарственных средств. Генетический контроль реакции организма может осуществляться одной парой генов (моногенный контроль), многими генами (полигенный контроль). Метаболизм большинства лекарственных препаратов контролируется не одним, а множеством генов.

Основные задачи фармакогенетики: определение роли наследственных факторов в формировании реакций организма на вводимые лекарства, в том числе неблагоприятных реакций, нередко ведущих к тяжелым последствиям; разработка эффективных мер их профилактики и лечения; изыскание новых путей повышения эффективности фармакотерапии различных заболеваний, в том числе наследственных; изучение сущности уже известных и вновь обнаруживаемых энзимопатий, при которых резко нарушается действие лекарственных средств.

Важной проблемой фармакогенетики является индивидуальная чувствительность людей к лекарственным средствам в зависимости от генотипа.

Экогенетика изучает взаимовлияние генетических процессов и экологических отношений. Изучение генетических последствий загрязнения окружающей среды факторами физической и химической природы с мутагенными, тератогенными и канцерогенными свойствами важно для медицины.

Надо отметить, что еще более 2000 лет назад Гиппократ и другие мыслители высказывали идею, что факторы окружающей среды могут влиять на возникновение болезней.

Антропогенное загрязнение окружающей среды оказывает выраженное воздействие на формирование популяционного здоровья населения, особенно в связи с изменением социально-экономических условий. Поэтому проблема неблагоприятного влияния факторов окружающей среды на состояние здоровья с каждым годом приобретает все большую актуальность.

В настоящее время нет оснований отрицать наличие экологически обусловленных заболеваний, их следует искать в общем потоке патологических проявлений, вызванных экзогенными химическими, физическими и другими факторами человеческого бытия.

Фармакогенетика — раздел медицинской генетики и фармакологии, изучающий характер реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов.

Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным средствам составляет предмет фармакогенетики. Термин "фармакогенетика" предложил Фогель в 1959 г.

Задачей клинической фармакогенетики является также разработка методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных средств.

Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими. Чаще всего это недостаточность ферментов, катализирующих биотрансформацию препаратов. Атипичные реакции на лекарственные вещества могут наблюдаться также при наследственных нарушениях обмена веществ.

Биотрансформация лекарственных средств в организме человека происходит под влиянием определенных ферментов, которые представляют собой специфические белки. Ферменты посредством активных центров связываются с лекарственными веществами и ускоряют процессы их химического превращения. Биотрансформация лекарственного вещества может осуществляться не одним ферментом, а целой группой, особенно в тех случаях, когда химическое превращение вещества в организме проходит в несколько этапов. Для каждого фермента характерна высокая специфичность. Он катализирует лишь строго определенное звено химического процесса. При метаболизме многих лекарственных веществ образуются продукты с одними и теми же функциональными группами (ОН, — Н2, — СООН, — Н), поэтому дальнейшее их превращение обеспечивается одними и теми же ферментами. Таким образом, один фермент может принимать участие в метаболизме различных лекарственных средств.

Синтез ферментов находится под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — ферментопатии. В зависимости от характера мутации гена изменяется скорость синтеза фермента или синтезируется атипичный фермент.

Моногенный контроль метаболизма лекарственных препаратов

По крайней мере для 5 препаратов показан моногенный контроль их метаболизма. По-видимому, первым из них был изониазид, который широко используют для лечения больных туберкулезом. Исследование метаболизма изониазида показывало, что все больные, как, впрочем и здоровые люди, делятся на две группы – быстрых и медленных инактиваторов изониазида. У быстрых инактиваторов уровень изониазида в крови, поднявшись после приема препарата, быстро снижается, у медленных – высокое содержание этого препарата в крови сохраняется какое-то время. Семейные исследования позволили показать, что медленные инактиваторы изониазида гомозиготны по рецессивному аллелю гена N-ацетилтрансферазы. Этот печеночный фермент участвует во второй фазе биотрансформации лекарственных препаратов, о чем будет сказано дальше. У медленных инактиваторов в связи с тем, что изониазид длительное время сохраняется в большой концентрации в крови, могут наблюдаться различные побочные эффекты. Некоторые аллельные варианты гена N-ацетилтрансферазы, очевидно, предрасполагают к развитию периферической нейропатии у больных, принимающих этот препарат. В Европе примерно 50% людей – это медленные инактиваторы.

Достаточно давно известно еще одно лекарственное средство метаболизм которого контролируется моногенно. Это суксаметоний, который используют во время наркоза как средство для расслабления скелетной и дыхательной мускулатуры. Суксаметоний разрушается псевдохолинэстеразой плазмы крови. Так же как в случае с изониазидом, в популяции существуют быстрые и медленные инактиваторы суксаметония. Медленные инактиваторы являются гомозиготами по рецессивному аллелю гена псевдохолинэстеразы. У таких лиц, встречающихся с частотой примерно 1:2000, апноэ после введения суксаметония может продолжаться длительное время, и больные могут погибнуть от наркоза, если не принимают специальные меры.

Метаболизм еще одного препарата, используемого для ингаляционного наркоза –галотана, также, по-видимому, контролируется моногенно. У чувствительных к галотану лиц во время наркоза развивается мышечная ригиднось и гипертермия, которые, если не купируются, могут привести к смерти. Замедленная инактивация этого препарата наследуется как доминантный признак и встречается с частотой 1:10 000. Поскольку злокачественная гипертермия, вероятно, генетически гетерогенное состояние, то такая низкая частота его в популяции может свидетельствовать о выраженном давлении отбора против генов, обусловливающих данное состояние. Причина этого, однако не ясна, так как о других проявлениях гена(ов) гипертермии ничего не известно.

Моногенно также контролируется обмен тиопуринов (6-меркаптопурин, 6-тиогуанин и др.), которые широко используют для подавления аутоиммунного ответа при лечении лейкозов. На второй фазе биотрансформации тиопуринов происходит их метилирование с помощью тиопуринметилтрансферазы. В гене этого фермента обнаружен полиморфизм, один из аллелей резко снижает активность фермента, так что у гомозигот он практически не обнаруживается. В результате у лиц с таким генотипом деградация тиопуринов, происходит медленно, что служит причиной появления побочных эффектов, в том числе лейкопении и токсического поражения печени.

Еще для одного лекарственного препарата – дебрисоквина, который используют для лечения гипертонии, обнаружен моногенный генетический контроль его метаболизма. Медленные метаболизаторы этого препарата гомозиготны по одному из аллелей гена CYP2D6, ответственного за гидроксилирование дебрисоквина, которое происходит во время первой фазы биотрансформации ксенобиотиков. Ген CYP2D6 входит в состав пучка генов CYP2D, локализующихся в хромосоме 22. В этом гене выявлено 9 полиморфизмов, которые ассоциируют с особенностями метаболизма более 30 лекарств, включая антагонисты b -адренергических рецепторов, нейролептики и антидепрессанты.

Все перечисленные выше случаи замедленной деградации лекарственных препаратов и возникающих в связи с этим побочных реакций наследуются как менделеевские признаки, аутосомно-рецессивные или аутосомно-доминантные, что было показано для некоторых из перечисленных фармакологических средств в семейных исследованиях. Это значит, что гены, ответственные за особенности метаболизма соответствующих лекарств, являются главными и их проявление практически не модифицируется ни другими генами, участвующими в метаболизме указанных лекарств, ни внешнесредовыми воздействиями.

Следует, однако, заметить, что только небольшая часть фармакологических исследований базируется на семейных исследованиях. Основную массу исследований проводят на больных. В этом случае указанием на менделевское наследование особенностей метаболизма лекарства может служить характер распределения показателей метаболизма в группе больных.

Генетический контроль метаболизма лекарственных препаратов

Изучение кинетики метаболизма лекарственных препаратов показывает, что она может быть трех типов. У обследуемых уменьшение концентрации лекарственного препарата во времени может формировать кривую нормального распределения, о которой уже говорилось в предыдущей главе, и это свидетельствует о влиянии большого количества факторов, как генетических, так и негенетических на метаболизм изучаемого препарата.

В других случаях испытуемых разделяют на две или три группы, и распределения показателя метаболизма исследуемого лекарственного препарата в этих группах не перекрываются или перекрываются только частично. Такая би- или тримодальность распределения по метаболизму определенного лекарства среди испытуемых позволяет заподозрить, что метаболизм препарата находится под моногенным контролем.

Ассоциации между генетическими полиморфизмами и метаболизмом лекарств

Для большинства исследованных описанным выше образом лекарств не найдено моногенной обусловленности их метаболизма даже тогда, когда возникают побочные эффекты от лекарственной терапии, обусловленные замедленным метаболизмом лекарства В этом случае предполагают, что побочные эффекты препарата имеют мультифакториальную природу, и выявление генов, пр е драспола га ю щ их к побочным реакциям, проводят с помощью анализа ассоциа ц ий между генетическим полиморфизмом и такими феноти п ическими признаками, как эффективность лекарственного препарата, побочные эффекты и др., т .е. на популяционно-г е нет и ческой основе. Поиски ассоциаций между полиморфизмом в отдельных генах и отсутствием эффекта от лекарственной терапии, а также побочными эффектами лекарственных веществ с самого начала подобных исследований имели более очевидные основания, чем сходные исследования при мультифакториальны х заболеваниях. Это объясняется лучшей изуч е н н остью метаболизма лекарств.

Область, в которой персонализированная генетическая медицина, вероятно, скоро станет частью стандартной медицинской помощи — лекарственная терапия, основанная на фармакогенетике. Фармакогенетика — исследование различий в ответе на лекарства из-за различных аллелей в генах, влияющих на метаболизм, эффективность и токсичность лекарств.

В течение одного года только в США выписывают более миллиона рецептов на десятки миллионов доз более 10 000 разных медикаментов. Часто приводят статистические данные о том, что в США неблагоприятные реакции на лекарства происходят более чем у 2 000 000 пациентов, приводя к 100 000 смертей.

Получение генетического профиля с разумной прогностической ценностью положительного результата по токсичности или неблагоприятной реакции лекарств, вероятно, будет иметь большое значение для лечащих врачей при выборе лекарственных средств или их дозы для пациентов, не входящих в группу риска по неблагоприятному событию, или для определения дозы препарата, гарантирующей необходимый терапевтический эффект и минимальные осложнения.

В то же время, как и для всех других аспектов персонализированной медицины, экономическую эффективность такого исследования, если оно должно стать частью стандартной медицинской помощи, необходимо доказать.

Фармакогенетика определяет индивидуальные различия в ответе на лекарства по двум механизмам.
• Во-первых, изменения в фармакокинетике, т.е. скорости, с которой организм поглощает, транспортирует, метаболизирует или выделяет лекарственные средства или их метаболиты. Примеры фармакокинетических изменений, обсуждаемые в настоящей главе, включают полиморфные аллели в системе цитохромов Р450, инактивирующие кодеин; склонность к кровоточивости при терапии варфарином; аллельные изменения в глюкуронилтрансферазе или тиопуринметилтрансферазе, увеличивающие токсичность химиотерапевтических агентов, например камптотецина и 6-меркаптопурина.
• Во-вторых, изменения, влияющие на фармакодинамику лекарств, т.е. генетические причины вариабельного ответа на лекарство из-за аллельной изменчивости в достижении целевых объектов воздействия лекарственных средств, например рецепторов, ферментов или метаболических путей.

Примеры фармакодинамических изменений, обсуждаемые в данной главе, включают гемолитическую анемию, вызванную сульфаниламидными препаратами у лиц с недостаточностью фермента Г6ФД, и трудности стабилизации пациентов, получающих варфарин в оптимальной терапевтической дозе, которую приходится изменять из-за аллелей, влияющих на уровень цели — комплекс витамина К и эпоксидного рецептора I.

Таким образом, в целом фармакогенетика охватывает любое генетически предопределенное изменение в ответе на лекарства, как с точки зрения их эффективности, так и токсичности.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Наука, занимающаяся изучением характера реакций организма на лекарственные средства в зависимости от наследственных факторов, называется фармакогенетикой .

Прежде чем глотать таблетки, узнай об особенностях своих генов. Или точнее: прежде чем назначить лекарство, узнай об особенностях генома пациента. Конечно, сегодня такой подход к назначению и приему лекарств распространяется лишь на очень ограниченный круг препаратов (например, для антикоагулянта — варфарина), да и практикуется пока крайне редко, но не исключено, что в обозримом будущем генетическое тестирование станет привычным инструментом в работе терапевта. Ведь что хорошо для одного человека, то может быть вредно для другого. Этот принцип распространяется на многие сферы человеческого бытия, применим он и к приему лекарств. А вот ответ на вопрос — принимать или не принимать — кроется в генах.

— Что такое фармакогенетика? Как она возникла?

— Фармакогенетика — это наука, появившаяся на стыке двух наук — фармакологии и медицинской генетики в середине XX века. Уже тогда было отмечено, что люди могут обладать разной чувствительностью к лекарствам. У одного пациента какое-то определенное лекарство вызывает сильную побочную реакцию, а у другого — нет. С полиморфизмом гена цитохрома CYP2D6 связаны, например, коллапс и брадикардия при применении бета-адреноблокаторов.

— Что дает человечеству осуществление этого проекта?

— Геном одинаковый у всех людей?

Различие примерно в 0,5 процента характерно не только для представителей разных народов, но и вообще для всех людей. Самые большие различия в геноме наблюдаются в колыбели цивилизации, то есть между различными африканскими народами. В Африке есть очень древние народы, и они довольно сильно отличаются своим геномом.

Большую часть этой вариабельности определяет замена одного нуклеотида на другой. Таких замен — миллионы. Но общая длина нуклеотидной последовательности у всех людей практически одинаковая. В геноме есть участки, в которых изменения встречаются чаще, и такие, в которых это происходит довольно редко. Некоторые отрезки генома являются достаточно постоянными, начиная от наших предков-млекопитающих и даже более ранних животных.

— Сколько генов в человеческом геноме?

— По последним данным генов, кодирующих белки, порядка 21 тысячи. Изучены функции большинства из них, и эти исследования продолжаются. Сейчас помимо науки геномики (исследования генома человека) развиваются уже и другие науки: метаболомика — исследование метаболизма, метаболических путей в связи с различными мутациями в генах; протеомика — исследование различных вариаций белков. От всех этих исследований фармакогенетика получает информационную подпитку. Но работы еще непочатый край, поскольку природа устроена очень сложно.

— Какие знания о геноме человека используются в фармакогенетике?

— Насколько это направление разработано и применимо на практике?

— Что вы можете сказать о развитии этого направления в Петербурге?

— Если ситуация лучше — то в чем? Где в Петербурге на практике используются такие тесты?

— В отдельных лабораториях и институтах.

— Кто их вообще-то имеет право применять — для этого нужны специальные лицензии, как везде в медицине?

— Лицензия на ПЦР-диагнотику и сертификация по медицинской генетике.

— Поможет ли применение фармакогенетических тест-систем эффективнее подбирать лекарственную терапию?

— Несомненно, эти тесты помогут делать это быстрее, более точно осуществлять выбор лекарства и его дозы. Ведь зачастую у врача нет четких критериев для выбора препарата, и он вынужден это делать, опираясь на статистические данные или на личный опыт. При этом задача сильно усложняется, если известно, что препарат может привести к негативному побочному эффекту. А знания о генетической основе метаболизма лекарственных препаратов как раз и позволяют делать этот выбор осознанным и оправданным.

— Каким образованием должен обладать специалист, занимающийся фармакогенетикой?

— Разработкой тест-систем, проведением тестирования, в основном, занимаются люди, имеющие биологическое образование, генетики по специальности. Такое образование можно получить на кафедре генетики биолого-почвенного факультета СПбГУ. Интерпретацию результатов и выдачу ответа может осуществлять только врач-генетик, клинический фармаколог или другой специалист с профильным медицинским образованием.

— Напрашивается вопрос: некоторые организации делают генетический паспорт…

— Но периодически мы бываем в поликлиниках, нам ставят диагноз и выписывают лекарства. Никаких фармакогенетиков в поликлиниках не было сроду.

— В поликлиниках, насколько мне известно, нет даже фармакологов. Данное тестирование относится к категории специализированных. Оно существует только в некоторых передовых учреждениях, по крайней мере в тех, где есть научный отдел.

— И все же, как и где можно пройти необходимый тест?

— В настоящее время идет работа над созданием профессиональной площадки, которая объединила бы специалистов из различных областей здравоохранения. Планируется, что в перечень тестов войдут только те, которые получили международное признание и базируются на принципах доказательной медицины.

— Как сегодня соединяется теория с практикой? Или еще не соединяется?

— В целом можно сказать, что пока что в нашей стране теория начинает соединяться с практикой.

— А на продукты питания распространяются принципы фармакогенетики?

— Конечно, есть индивидуальное восприятие различных продуктов питания. Развитие пищевых аллергических реакций также связывают с генами. Вообще всё связано с генами, вопрос лишь в том, в какой степени. Где-то гены играют большую роль, где-то — меньшую. Что же касается продуктов питания, то в генетике существует отдельное направление — нутригеномика — наука о связи оптимального питания человека с характеристиками его генома. Есть компании, которые предлагают индивидуальный подбор диеты, основанный на какой-то генетической информации. Но для продуктов питания гораздо сложнее организовать правильное научное исследование, потому что значительно труднее отследить пути метаболизма каких-то продуктов — ведь здесь действующих веществ, то есть веществ, на которые организм может реагировать, значительно больше, чем в лекарствах (в фармакогенетике исследуется влияние определенного вещества). Поэтому есть подозрение, что тесты, которые предлагаются для индивидуального подбора диеты, не имеют под собой убедительной доказательной базы.

— Межэтнические отличия сказываются на фармакогенетическом тестировании?

— Да, конечно. Для некоторых генов и, соответственно, для восприятия некоторых лекарств существуют межэтнические различия. Есть гены, которые являются достаточно древними и мало менялись в процессе эволюции, поэтому во всем мире у людей к некоторым лекарствам приблизительно одинаковая чувствительность или, наоборот, устойчивость — в зависимости от того или иного варианта этого гена (присутствия или отсутствия в нем мутации). Но это касается далеко не всех генов. В разных частях мира тот или иной вариант какого-то гена может встречаться с разной частотой: где-то может преобладать так называемый мутантный генотип, который приводит к повышенной чувствительности к лекарствам, а где-то, наоборот, преобладает тот вариант, который защищает от вредных лекарственных воздействий. Кроме этого, в одном и том же гене различные мутации могут приводить к одному и тому же эффекту. И для разных популяций, для различных рас частота присутствия той или иной мутации в гене может сильно отличаться. Вплоть до того, что некоторых мутаций вообще нет у какой-то расы или популяции. Такие различия в геноме могут быть не только в пределах расы, но и между разными странами и особенно в изолированных популяциях. К примеру, евреи-ашкенази: по религиозным убеждениям у них не приветствуются браки с представителями других религий, в результате — у них существует свой набор генетических мутаций, которых нет в других местах, и частота некоторых мутаций у евреев-ашкенази очень высокая. То же можно сказать и о населении Исландии, где наблюдается так называемый эффект основателя. Исландия была колонизована монахами, и определенный набор мутаций от этих монахов является общим для всех жителей Исландии. В других частях планеты эти мутации у людей встречаются либо очень редко, либо их вообще нет. В генетике есть целое подразделение, так называемая геногеография, она-то и занимается сравнением между собой генотипов различных популяций. Часть этих исследований находит применение в фармакогенетике.

— На ваш взгляд, какие перспективы у фармакогенетики?

— Это именно то направление в генетике человека, которое сейчас наиболее готово для внедрения в практику (если, конечно, не считать тестирования на моногенные заболевания): достаточно хорошо изучены механизмы действия лекарств, что позволяет создавать четкие алгоритмы ведения больных. Кроме этого, достаточно хорошо изучены гены, которые приводят к этим нарушениям. Помимо этого, алгоритмы для внедрения в клиническую практику достаточно прозрачны и понятны врачам, и есть реальная потребность практикующих врачей во внедрении таких алгоритмов. Дело за тем, чтобы это направление развить, популяризировать, предоставить качественные тест-системы, которые позволят проводить быструю и качественную диагностику. И я надеюсь, что все это будет внедряться в практическое здравоохранение.

Повседневная практика показывает, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинаковы. Относительно недавно было установлено, что во многом эти отличия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т.д.

Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным средствам составляет предмет фармакогенетики. Термин “фармакогенетика” предложил Фогель в 1959 г.

Наследственные дефекты ферментных систем

Атипичная псевдохолинэстераза. Содержащийся в сыворотке крови и различных тканях фермент псевдохолинэстераза представляет собой гликопротеид с молекулярной массой около 300 000. Этот фермент обеспечивает гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот. Интерес к псевдохолинэстеразе повысился после внедрения в медицинскую практику деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина (дитилин, листенон, миорелаксин). У большинства людей после внутривенного введения раствора этого препарата наступает расслабление скелетных мышц, что приводит к остановке дыхания. Эта реакция продолжается в течение 2-3 мин. Небольшая продолжительность действия сукцинилхолина обусловлена тем, что под влиянием псевдохолинэстеразы он быстро гидролизуется и инактивируется. Однако у некоторых людей паралич мускулатуры и остановка дыхания длятся 2-3 ч и более в результате резкого снижения активности сывороточной псевдохолинэстеразы, которое вначале объясняли нарушением функции печени, где фермент синтезируется. Позднее было установлено, что снижение активности фермента обусловлено изменениями его аминокислотного состава. При обследовании родственников больных с атипичной псевдохолинэстеразой было установлено, что у многих из них также снижена активность этого фермента и соответственно повышена чувствительность к сукцинилхолину. Таким образом был доказан наследственный характер данной патологии. Считается, что синтез белковой части молекулы псевдохолинэстеразы обеспечивается рядом аллелей структурных генов. Мутация одного или нескольких из них приводит к образованию атипичных молекул фермента, отличающихся от нормального аминокислотным составом. Дефект наследуется по рецессивному типу. Отличить нормальный фермент от атипичного можно с помощью ингибиторов псевдохолинэстеразы — дибукаина (совкаина) и фторида натрия.

В большинстве популяций, в частности европейской, количество людей, гетерозиготных по мутантному аллелю, не превышает 2-4%. Частота клинически значимого гомозиготного носительства мутантных генов в этих популяциях составляет 1:2000-1:3000. Однако существуют популяции, в которых частота гетерозиготного носительства мутантного аллеля значительно выше. Таковы, например, популяции чехов и словаков (7%), евреев Ирана и Ирака (10%). Частота гомозиготного носительства в них достигает 1:400. В Южной Индии число людей с полным или почти полным отсутствием активности псевдохолинэстеразы составляет 2,5%.

При возникновении длительного апноэ при применении сукцинилхолина необходимо внутривенно ввести свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро гидролизуется и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение растворов псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. К числу распространенных наследственных дефектов относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Носителями такого дефекта являются по крайней мере 200 млн человек.

Г-6-ФДГ играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где она катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. В этой реакции образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ.Н2), который в дальнейшем используется для восстановления глутатиона (при участии глутатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин. Восстановленный глутатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, поддерживающие нормальную проницаемость мембран эритроцитов, от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов.

При недостаточности Г-6-ФДГ прием некоторых лекарственных средств ведет к массивному разрушению эритроцитов (гемолитические кризы) вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран (активность глутатионредуктазы остается нормальной).

Острый гемолиз эритроцитов впервые наблюдали у американских негров при приеме противомалярийного препарата Примахина. Гемолитический криз развивался у 10% пациентов. Последующие биохимические и генетические исследования показали, что у таких больных активность Г-6-ФДГ не превышает 15%, а контроль за синтезом Г-6-ФДГ на рибосомах клеток осуществляется генным аппаратом Х-хромосомы. Известно несколько нормальных вариантов этого фермента и около 150 атипичных.

Гемолитические кризы у таких людей вызывают не только лекарственные средства, но и конские бобы. По их латинскому названию Vicia fava заболевание было названо “фавизмом”. Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза B-гликозидов (вицин и конвицин), которые обладают сильным окислительным действием, в 10-20 раз превосходящим таковое аскорбиновой кислоты. Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая слабость, снижается число эритроцитов, а затем развивается коллапс. Реже первыми симптомами оказываются головная боль, сонливость, рвота, желтуха, которые связаны с гемолизом. Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы. Желтуху при недостаточности Г-6-ФДГ объясняют нарушением глюконизирующей активности печени.

Некоторые препараты оказывают гемолитическое действие у людей с недостаточностью Г-6-ФДГ только при определенных условиях. Предрасполагающими факторами являются инфекции, недостаточность функций печени и почек, диабетический ацидоз и т.д.

Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует в популяции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%.

Недостаточность Г-6-ФДГ и фавизм распространены в Азербайджане. В 60-х годах в республике было запрещено выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболевания.

Людей с недостаточностью Г-6-ФДГ следует предупреждать об опасности применения соответствующих препаратов, а также необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Больные с дефицитом Г-6-ФДГ должны помнить о том, что их дети также могут страдать аналогичным заболеванием.

Недостаточность ацетилтрансферазы. Вскоре после внедрения в медицинскую практику гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид, тубазид) было обнаружено, что переносимость этого препарата больными неодинакова. Одни больные переносят препарат хорошо, в то время как у других возникают тяжелые побочные реакции — головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность, бессонница, тахикардия, полиневрит и т.д. В основе индивидуальной чувствительности организма к изониазиду лежит неодинаковая интенсивность его метаболизма. Основным путем биотрансформации этого препарата является ацетилирование. Незначительная часть его гидролизуется, а также выводится с мочой в неизмененном виде. Ацетилирование изониазида осуществляется при участии N-ацетилтрансферазы — фермента, содержащегося в печени человека. Активность этого фермента генетически обусловлена и у разных людей неодинакова. Было обнаружено, что после однократного приема изониазида у одних больных выделяется с мочой 6-7% введенного препарата в метаболизированной форме, у других — вдвое больше. У медленных инактиваторов концентрация изониазида в крови всегда значительно выше, чем у быстрых. Для определения скорости инактивации изониазида измеряют концентрацию его в плазме крови спустя 6 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мкг/кг. Если содержание изониазида составляет в среднем около 1 мкг/мл, больного относят к быстрым инактиваторам, если около 5 мкг/мл — к медленным.

Процентное соотношение между медленными и быстрыми инактиваторами изониазида среди населения колеблется в больших пределах. Так, медленными инактиваторами являются только 5% эскимосов и 45% американцев. Число быстрых инактиваторов в Западной Европе и Индии достигает 50%, а в Японии — 90-95%.

Различия в скорости метаболизма изониазида мало влияют на результаты лечения туберкулеза, но они в значительной мере сказываются на частоте побочных реакций препарата. У медленных инактиваторов побочные эффекты возникают гораздо чаще.

При назначении изониазида больным туберкулезом необходимо учитывать скорость его метаболизма. При прочих равных условиях у быстрых инактиваторов изониазид применяют в больших дозах, чем у медленных инактиваторов. У последних препарат целесообразно сочетать с пиридоксином (витамином В6), который предупреждает развитие полиневрита и некоторых других побочных реакций.

Скорость ацетилирования может быть различной не только для изониазида, но и сульфадимезина, гидралазина, празозина.

Недостаточность каталазы. Каталаза разрушает перекиси, образующиеся в организме, а также участвует в метаболизме этилового и метилового спирта. В результате реакции образуется огромное количество мелких пузырьков молекулярного кислорода. На этом основано применение растворов перекиси водорода в медицинской практике для обработки ран, язв, и т.п. При нормальной активности каталазы образующиеся в организме или экзогенные перекиси не успевают окислять эндогенные вещества, в том числе гемоглобин.

Полное отсутствие каталазы в крови и тканях человека впервые обнаружили японские исследователи. После операции по поводу гангренозной гранулемы синуса носа у 11-летней девочки обработка раны раствором перекиси водорода не сопровождалась образованием пузырьков кислорода, а цвет крови становился коричнево-черным. При биохимическом анализе было установлено отсутствие каталазы не только в крови, но и в тканях этой больной. Заболевание было названо акаталазией.

Акаталазия передается по аутосомно-рецессивному типу. К 1978 г. в мире было описано более 100 таких больных. У половины из них наблюдалась гангрена ротовой полости и носоглотки, у остальных заболевание протекало бессимптомно. Акаталазия обычно проявляется в подростковом возрасте рецидивирующими изъязвлениями десен. В более тяжелых случаях возникает альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадение зубов. Злокачественная форма характеризуется распространением гангрены на мягкие ткани и кости челюстей. Выраженных изменений в эритроцитах не происходит, так как дефицит каталазы компенсируется другими ферментами.

Диагностика акаталазии основывается на данных анамнеза и результатах соответствующих лабораторных исследований. Необходимо учитывать наличие в прошлом частых воспалительных процессов в полости рта, заболеваний зубов, десен, а также наличие язв, эрозий, альвеолярной гангрены.

Люди с гипокаталазией и особенно с акаталазией обладают высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта. При акаталазии последствия отравления метанолом (древесным спиртом) менее выражены, так как у них метанол окисляется менее интенсивно, а содержание формальдегида — промежуточного продукта окисления этого спирта — не достигает высокого уровня.

Специфического лечения акаталазии не существует. При наличии воспалительных очагов используют антибиотики, сульфаниламиды, антисептические средства и т.д.

Читайте также: