Реферат алкалоиды производные тропана

Обновлено: 02.07.2024

Загальна характеристика лікарських речовин, похідних тропана.

Алкалоїди, похідні тропана.

Алкалоїди, похідні экгонина.

Методи якісного і кількісного аналізу.

список використаної літератури.

1.Препараты алкалоидов, производные тропана и их синтетические аналоги. К этой группе относятся соли алкалоидов: атропина сульфат, скополамына гидробромид и их синтетические аналоги: гоматропина гидробромид, тропацин и тропафен.

Атропин получают из корней скополии (семейство пасленовых), а также синтетически. Потребность в скополамина гидробромиде удовлетворяется получением его из семян дурмана индейского (семейство пасленовых). Синтез аналогов тропановых алкалоидов осуществляют из тропина по общей схеме синтеза сложных эфиров. Для синтеза гоматропина, тропацина и тропафена берут соответственно миндальную, дифенилуксусную и а-фенил-р-(л-ацетоксифенил)-про-пионовую кислоту или хлорангидриды этих кислот.

2. Общая характеристика производных тропана.

Алкалоиды группы тропана разделяют на 2 подгруппы: 1) производные аминоспирта тропина (атропин, гиосциамин, скополамин) и 2) производные окссиаминокислоты экгонина (кокаин):

В тропине спиртовая группа находится в аксиальном положении, в экгонине - в экваториальном. Пространственное строение лекарственных веществ группы тропана имеет прямую связь с фармакологическим эффектом. Так, производные тропина оказывают антихолинергическое действие, а кокаин (производный экгонина) обладает меетноанестезирующим и наркотическим эффектами. По химическому строению лекарственные вещества группы тропана являются сложными эфирами с различными органическими кислотами (троповой, миндальной, бензойной и др.)

3. Алкалоиды, производные тропана.

Соли тропановых алкалоидов и их синтетических аналогов легко растворимы в воде (атропина сульфат — очень легко), легко растворимы в этаноле (скополамина гидробромид — растворим, а гоматропина гидробромид — умеренно растворим). В хлороформе атропина сульфат практически нерастворим, скополамина гидробромид очень мало растворим, гоматропина гидробромид мало растворим, а дифенилтропина и троподифена гидрохлориды легко растворимы. По растворимости в хлороформе можно отличить природные алкалоиды от синтетических аналогов.

Подлинность гоматропина гидробромида устанавливают по ИК-спектру, снятому в вазелиновом масле в области от 3700 до 400 см -1 . Он должен полностью совпадать с рисунком спектра, прилагаемым к ФС, по полосам поглощения. Аналогичным образом идентифицируют и другие производные тропана.

Известны спектрофотометрические методики идентификации атропина сульфата в максимумах поглощения при длинах волн 252, 258 и 264 нм и скополамина гидробромида при 251 и 263 нм (растворитель вода). Количественное спектрофотометрическое определение с достаточной точностью выполнить в УФ-области не представляется возможным, так как удельный показатель поглощения в этих условиях очень низкий (от 4,13 до 5,41). УФ-спектр 0,1 %-ного водного раствора гоматропина гидробромида в области 220-300 нм имеет максимумы поглощения при 252, 257 и 263 им и минимум поглощения при 248 нм. Раствор троподифена гидрохлорида в этаноле имеет максимумы светопоглощения при 259 и 265 нм, а в 0,025 М растворе гидроксида натрия — при 294 нм. В этих же условиях выполняют количественное спектрофотомстрическое определение.

Для испытания подлинности и количественного определения производных тропана использован метод ГЖХ. Качественную оценку осуществляют по относительным объемам удерживания и индексам удерживания Ковача. При выполнении количественного определения используют внутренний стандарт.

Испытания алкалоидов, производных тропана и их синтетических аналогов осуществляют также с помощью химических реакций: гидролиза, нитрования, окисления, обнаружения анионов, нейтрализации, обусловленных наличием в молекулах третичного атома азота, сложноэфирной группы, фенильного радикала, связанных неорганических кислот.

Для испытания подлинности атропина сульфата, скополамина гидробромида, дифенилтропина и троподифена гидрохлоридов используют реакцию Витали-Морена. Реакция основана на их гидролизе, нитровании и окислении выделившихся кислот (при выпаривании с концентрированной азотной кислотой). При действии на остаток после выпаривания спиртовым раствором гидроксида калия и ацетона происходит образование окрашенного в фиолетовый пвет соединения хиноидной структуры. Схема реакции на примере троповой кислоты:

Гоматропина гидробромид не дает реакции Витапи-Морена, что позволяет отличать его от других производных тропана.

Общее испытание заключается в осаждении органических оснований из растворов действием гидроксидов щелочных металлов. Эту реакцию используют для установления подлинности атропина сульфата и гоматропина гидробромида, основания которых имеют характерную температуру плавления. Производные тропана можно также идентифицировать осадительными (общеалкалоидными) реактивами: раствором пикриновой кислоты, раствором йода, реактивами Марки, Дра-гендорфа и др. При нагревании основания атропина с раствором серной кислоты в присутствии кристалла дихромата калия ощущается запах горького миндаля вследствие образования бензальдегида:

В аналогичную реакцию окисления дихроматом калия вступают гоматропина и скополамина гидробромиды.

Атропина сульфат и скополамина гидробромид в отличие от других алкалоидов не дают цветных реакций с концентрированной серной или азотной кислотой. Однако раствор л-диметиламинобензальдегида в концентрированной серной кислоте образует с ними продукты взаимодействия, имеющие малиновое окрашивание; β-нафтол в том же растворителе — зеленое окрашивание и флуоресценцию; гексаметилентетрамин — розовую флуоресценцию.

Скополамина гидробромид при окислении молибдатом аммония в присутствии хлороводородной кислоты приобретает слабую серовато-желтую окраску, интенсивность которой усиливается при нагревании, а затем она переходит в темно-синюю. Если использовать вместо хлороводородной серную кислоту, то синяя окраска появляется без предварительного нагревания.

Из раствора гоматропина гидробромида в воде после добавления нескольких капель 0,1 М раствора йода выпадает бурый осадок полийодида. Основание гоматропина при нагревании со спиртовым раствором дихлорида ртути образует характерно окрашенные продукты. Дифенилтропин отличают от троподифена путем обнаружения ацетоксигруппы по образованию этилацетата, имеющего специфический запах. Происходят последовательно вначале реакция гидролиза (в щелочной среде), а затем, после добавления этанола, реакция этерификации (в кислой среде):

Для обнаружения троподифена гидрохлорида предложена гидроксамовая реакция. После прибавления к его раствору щелочного раствора гидроксиламина, 2,5 М раствора хлороводородной кислоты и 10%-ного раствора хлорида железа (III) появляется вишнево-красное окрашивание.

Атропина сульфат испытывают на наличие сульфат-иона, а дифенилтропина и троподифена гидрохлориды — хлорид-иона. Гидробромиды скополамина и гоматропина дают положительную реакцию на бромид-ион. Наличие бромид-иона в гоматропина гидробромиде можно установить, действуя сульфатом меди и концентрированной серной кислотой. Образуется черный осадок и фиолетовое окрашивание жидкости.

При испытании на чистоту устанавливают допустимые пределы примесей посторонних алкалоидов. Это вызвано тем, что исходный продукт синтеза — тропин получают обычно гидролизом смеси алкалоидов, производных тропана. Поэтому например, в гоматропина гидробромиде возможно наличие примесей (но не более 2%) атропина, гиосциамина, скополамина и других алкалоидов. Допустимо содержание апоатропина в атропина сульфате (не более 0,2%), следы апоатропи-на и апоскополамина в скополамина гидробромиде. Эти посторонние алкалоиды обладают восстанавливающими свойствами (обесцвечивают раствор перманганата калия) вследствие наличия в молекуле непредельной связи:

Количественное определение производных тропана выполняют методом неводного титрования. Титруют в среде безводной уксусной кислоты 0,1 М раствором хлорной кислоты (индикатор кристаллический фиолетовый). Титрование гидрохлоридов (дифенилтропина и троподифена), а также гидробромидов скополамина и гоматропина проводят в присутствии ацетата ртути (II), подавляющего диссоциацию галогенид-ионов. Так, например, при определении дифенилтропина гидрохлорида происходит следующий химический процесс:

Аналогичная схема лежит в основе количественного определения скополамина гидробромида:

Атропина сульфат определяют без добавления ацетата ртути (II), так как серная кислота ведет себя как одноосновная кислота:

Известны также способы определения производных тропана методом нейтрализации в водно-спиртовой среде в присутствии хлороформа, который извлекает образующееся в процессе титрования основание (индикатор фенолфталеин). Такие способы разработаны для атропина сульфата, гоматропина гидробромида. Скополамина гидробромид можно определять аргентометрическим методом в уксуснокислой среде (индикатор бромфеноловый синий). Для дифенилтропина гидрохлорида известна методика, заключающаяся в гидролизе, извлечении эфиром образовавшейся дифенилуксусной кислоты и титрования последней 0,1 М раствором гидроксида натрия (индикатор фенолфталеин). При этом последовательно происходят следующие химические реакции:

Атропина сульфат, гоматропина и скополамина гидробромиды определяют также в водных растворах, подкисленных хлороводородной кислотой, обратным йодометрическим методом, используя реакцию образования полийодидов.

Способы фотоколориметрического и фотонефелометрического определения основаны на использовании цветных и осадочных реакций с пикриновой, фосфорновольфрамовой кислотой и другими реактивами.

Разработаны унифицированные методики экстракционно-фотометрического определения атропина сульфата, гоматропина гидробромида, скополамина гидробромида, троподифена гидрохлорида в лекарственных формах, галеновых препаратах. В качестве реагента используют метиловый оранжевый, образующий с производными тропана ионные ассоциаты, окрашенные в желтый цвет (λ = 420-425 нм), экстрагируемые хлороформом. В целях сокращения продолжительности выполнения анализа и количества используемых реагентов применяют субстехиометрический вариант экстракции.

Атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид и дифенилтропина гидрохлорид хранят по списку А в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги. Троподифена гидрохлорид хранят по списку Б в сухом, защищенном от света месте.

Атропина сульфат в очень малых дозах (0,0005-0,001 г внутрь или 0,25-0,5 мл 0,1%-ного раствора при подкожном введении) назначают при бронхиальной астме, спазмах кишечника, мочевых путей. Для лечения глазных заболеваний атропина сульфат и гоматропина гидробромид используют в виде 0,5-1,0%-ных растворов. Скополамина гидробромид в малых дозах (0,00025-0,0005 г внутрь.или 0,5-1,0 мл 0,05%-ных растворов подкожно) назначают как успокаивающее средство в неврологической практике. В глазной практике скополамина гидробромид назначают в виде 0,25%-ных растворов. Дифенилтропина гидрохлорид назначают внутрь по 0,01 г при паркинсонизме, спастических парезах и параличах, бронхиальной астме. Троподифена гидрохлорид в виде 1-2%-ных растворов по 1-2 мл вводят подкожно или внутримышечно для лечения нарушений периферического кровообращения и купирования гипертонических кризов.

4. Алкалоиды, производные экгонина.

Кокаина гидрохлорид — белое вещество с характерными физическими свойствами (табл. 61.2). Он очень легко растворим в воде и легко — в этаноле. Растворим в хлороформе, практически нерастворим в эфире.

Удельный показатель поглощения водного раствора кокаина при длине волны 233 нм равен 363. Это позволяет идентифицировать и количественно определять его спектрофотометрическим методом.

Для испытания кокаина гидрохлорида используют химические реакции, обусловленные наличием тех же функциональных групп, что и у производных тропана.

Для установления подлинности кокаина рекомендуют капельную реакцию с 1%-ным раствором перманганата калия. Образуется кристаллический фиолетовый осадок перманганата кокаина (в отличие от прокаина):

Если к водному раствору кокаина прибавлять по каплям 5%-ный раствор хромовой кислоты, то от каждой капли появляется быстроисчезающее помутнение. При последующем добавлении концентрированной хлороводородной кислоты появляется аморфный оранжево-желтый осадок.

При нагревании с концентрированной серной кислотой происходит кислотный гидролиз кокаина с образованием метилового спирта и бензойной кислоты. Последние взаимодействуют между собой, образуя метиловый эфир бензойной кислоты, имеющий характерный запах. После охлаждения выпадают кристаллы непрореагировавшей бензойной кислоты (растворяющиеся в этаноле):

Кокаина гидрохлорид можно идентифицировать с помощью общеалкалоидных реактивов (пикриновой кислоты, раствора йода). Пикрат кокаина имеет температуру плавления 165-166°С. Едкие щелочи осаждают из растворов основание кокаина. Реакцию Витали-Морена (в отличие от атропина, скополамина и троподифена) кокаин не дает. Хлорид-ион открывают по образованию хлорида серебра.

Количественное определение кокаина гидрохлорида выполняют методом неводного титрования подобно другим гидрохлоридам слабых оснований (например, дифенилтропина). Определить кокаина гидрохлорид можно также нейтрализацией 0.1 М раствором гидроксида натрия спиртовых растворов в присутствии хлороформа (индикатор фенолфталеин) или обратным иодометрическим методом после осаждения полийодида кокаина.

Описаны способы качественного и количественного определения кокаина гидрохлорида методом ГЖХ с использованием тех же параметров, что и при анализе производных тропана.

Кокаина гидрохлорид хранят по списку А в хорошо укупоренных склянках оранжевого стекла, в защищенном от света месте. Строго соблюдают правила хранения, установленные для наркотических веществ. Применяют кокаина гидрохло-гид в качестве местно-анестезирующего средства для анестезии конъюнктивы и роговицы (1-3%-ные растворы), слизис-ты\ оболочек рта, носа, гортани, мочевых путей (2-5%-ные растворы).

Большим недостатком кокаина является его способность вызывать состояние эйфории, обусловленное возбуждающим действием на центральную нервную систему. Вследствие этого развивается кокаинизм — болезненное пристрастие к кокаину

Алкалоиды- это группа веществ, преимущественно растительного происхождения, которые имеют щелочной характер и высокую физиологическую активность.

Алкалоиды являются специфическими продуктами обмена, свойственными главным образом растительной клетке, хотя некоторые алкалоиды выделены из микроорганизмов и животных. Некоторые семейства растений особенно богаты алкалоидами, например маковые, пасленовые и др. В большинстве случаев они встречаются группами, причем представители такой группы часто имеют похожее химическое строение. Обычно алкалоиды в растениях встречаются в виде солей органических кислот- лимонной, щавелевой, виннокаменной и др.

Алкалоиды группы тропана

В основе строения алкалоидов лежит тропан, представляющий собой бициклическую систему, Включающие два конденсированных цикла: пирролидин и пиперидин. Основными производными являются его соли: атропина сульфат, скополамина гидробромид и синтетические аналоги.

Тропан не является природным соединением; он был получен синтетически. Представляет собой жидкость с температурой кипения 163-165⁰. Для обозначения различных производных тропана атомы в тропановом ядре нумеруют в определенном порядке.

Тропан- сильное основание, по основности сопоставимое с триэтиламином. Центром основности в молекулах тропановых алкалоидах является атом азота тропановой системы. На основность алкалоидов оказывают влияние заместители.

Производные тропана

Основными представителями тропановых алкалоидов являются рацемический атропин и его левовращающий изомер гиосциамин, скополамин, кокаин и его спутники – труксиллины, цинамил- кокаин.

Одним из важных производных тропана является спирт тропин, или 3-окситропан, образующаяся при гидролтзе некоторых алкалоидов, а также полученный синтетически.

Производными тропина и тропана является оксикислота экгонин, которую рационально можно назвать 3-окситропан,-2-карбоновой кислотой или тропин-2-карбоновой кислотой.

Атропин

Атропин- алкалоид, содержащийся в красавке (белладонне) обыкновенной( Artropa belladonna L.), белене (Heoscyamus niger L), дурмане(Datura stramonium L) и скополии(Scopolia carniolika Jacg).

Атропин является сложным эфиром аминоспирта – тропина и тропоновой кислоты.

Получают из корней скополии (семейство пасленовых – Solanaceae) и синтетически. Потребность в скополамина гидробромиде удовлетворяется получением его из семян дурмана индейского (семейство пасленовых). Синтез аналогов осуществляется из тропина по общей схеме синтеза сложных эфиров.

Это- белые кристаллические вещества. Препараты легко растворимы в воде. По растворимости препаратов в хлороформе можно отличить препараты природных алкалоидов от синтетических аналогов.

Первые применения кокаина

160 лет назад кокаин заинтересовал медиков, когда удалось получить чистое вещество из листьев коки (растение кустарникового типа, произрастающее в Южной Америке). Фармакологическая промышленность стран Европы получала значительные доходы от производства препарата. Порошок рекламировался как лекарство от всех болезней. Им лечили неврозы, депрессии, расстройства желудка, сифилис и наркотическую зависимость от морфия. При подготовке и проведении первых Олимпийских Игр спортсмены жевали листья, чтобы повысить выносливость. Стимулирующее вещество добавляли в напитки (Кока-Кола), а также в лечебные мази.

Самым главным сторонником лечебного использования кокаина был основатель психоанализа Зигмунд Фрейд.

К началу ХХ века накопились сведения о значительном количестве смертельных случаев от кокаиновой интоксикации, передозировки и тяжёлой наркотической зависимости. В 1922 г. препарат официально приравнен к наркотикам. Через 40 лет ООН приняла постановление о запрещении использования. В итоге осталось только нелегальное производство и распространение.

Использование кокаина в медицине

Медицинская наука не могла пройти мимо сильного средства с явным психостимулирующим и обезболивающим эффектом. Кокаин был первым растительным препаратом, эйфории, активация творческих способностей и физических возможностей человека требовали изучения.

Кокаин является алкалоидом, который находится в листьях кока. Кроме кокаина (около 1 5) в этих листьях ряд других алкалоидов (тропакаин, циннамилкаин, гигрин, кускгигрин и др.) и азотистых оснований. Из всех алкалоидов, находящихся в листьях кока, только кокаин принимается в медицине в виде гидрохлорида. По химическому строению кокаин представляет собой этиловый эфир бензоилэкгонина. Основания кокаина растворяется в хлороформе (1 : 0,5), диэтиловом эфире (1:4), этиловом спирте (1 : 7), плохо растворяется в воде (1 : 1300). Гидрохлорид кокаина растворяется в воде (1 : 0,5), этиловом спирте (1 : 4,5), хлороформе (1 : 18), почти не растворяется в диэтиловом эфире.

Кокаин экстрагируется органическими растворителями из щелочных водных растворов. Максимальные количества кокаина экстрагируются хлороформом при pH=7,0…8,5. Этот алкалоид в меньших количествах экстрагируется и из слабокислых растворов.

Тропановые производные в медицине

Атропин применяется в медицине в качестве холинолитического препарата: он действует на парасимпатические рецепторы эффекторных органов и центральной нервной системы. В низких концентрациях атропин оказывает слабое влияние на автономные ганглии и на нервно мышечное соединение, но только благодаря его воздействию на ганглии в высоких концентрациях атропин может служить противоядием при отравлении диизопропилфторфосфатом. Также атропин применяют в лечебной практике для расширения зрачка с диагностической целью.

Скополамин применяют иногда в психиатрической практике в качестве успокаивающего средства, в неврологической- для лечения паркинсонизма, в хирургической практике вместе с анальгетиками (морфин, промедол)- для подготовки к наркозу, иногда как противорвотное и успокаивающее средство при морской болезни, а также при иритах, иридоциклитах и с диагностической целью для расширения зрачка вместо атропина.

Заключение

Тропан- третичный амин, составляющий скелет одного из самых распространенных рядов алкалоидов пасленовых, вьюнковых и эритроксиловых растений. Наиболее известными представителями ряда являются атропин из белладонны, скополамин дурмана (пасленовые) и кокаин коки (эритроксиловые). Первые алкалоиды ряда были выделены и исследованы во второй половине XXI века.

Первый полный синтез тропина и псевдотропина из циклогептанона был описан Вильштеттером в 1903 году. Гораздо более общий метод формирования тропанового скелета впоследствии был найден Робинсоном.

Список используемой литературы

1.Азимов А. Краткая история химии.- М.:Мир,1983 г.

2.Джуа М.-История химии. Под редакцией Погодина С.А.-М.:Мир,1975г.

3.Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебник /В.Г.Беликов.-М.:МЕДпрессинформ.

5Быков Г.В., История органической химии. Открытие важнейших органических соединений.- М.: Наука, 1978г.

К этой группе относятся соли алкалоидов: атропина сульфат, скополамина гидробромид и их синтетические аналоги: гоматропина гидробромид, дифенилтропина гидрохлорид (тропацин) и троподифена гидрохлорид (тропафен). Все они (за исключением скополамина) — производные спирта тропина. Скополамин — производное спирта скопина, отличающегося от тропина наличием киcлородного мостика в положении-6,7:

Эта группа алкалоидов и их синтетических аналогов относится к числу сложных эфиров тропина, имеющих общую формулу:

Атропин — сложный эфир тропина и d,l-троповой кислоты (I), а гиосциамин и скополамин — сложные эфиры l-троповой кислоты. Дифенилтропин представляет собой сложный эфир дифенилуксусной (II), гоматропин — миндальной кислоты (III), а троподифен — a-фенил-b-(n-ацетоксифенил) пропионовой кислоты (IV):

Основным источником получения атропина служат корни скополии (Scopolia carniolica), семейства пасленовых — Solanaceae, где очень малые его количества содержатся наряду с гиосциамином и скополамином. Извлекают атропин и гиосциамин из растительного сырья в виде оснований (после обработки раствором аммиака) органическими растворителями (дихлорэтаном, бензолом, керосином). Затем с помощью гидроксида натрия левовращающий гиосциамин превращают в рацемат — атропин. Из оставшихся маточных растворов после выделения гиосциамина получают скополамин.

Синтез атропина был осуществлен Робинсоном в 1917 г. по следующей схеме:

Современный промышленный синтез атропина имеет в своей основе аналогичную схему. Источником получения янтарного альдегида является фуран, который последовательно превращают в дигидро-, а затем в тетрагидропроизводное:

d,l-Троповую кислоту получают конденсацией этилформиата с фенилуксусной кислотой и последующим гидрированием полученного этилмалоната:

Потребность в скополамина гидробромиде удовлетворяется получением его из растительного сырья, в частности, из семян дурмана индейского — Datura innoxia Mill., семейства пасленовых — Solanaceae.

Синтетические аналоги тропановых алкалоидов получают из тропина, предварительно полученного в результате гидролиза суммы тропановых алкалоидов, выделенных из растительного сырья. Общая схема синтеза сложных эфиров:

В качестве исходных продуктов для синтеза гоматропина, дифенилтропина и троподифена берут соответственно миндальную, дифенилуксусную и a-фенил-b-(n-ацетоксифенил)-пропионовую кислоту или хлорангидриды этих кислот.

По физическим свойствам производные тропана представляют собой белые кристаллические вещества. Наличие слабого кремового оттенка допускается у дифенилтропина и троподифена гидрохлоридов. Растворы атропина сульфата и скополамина гидробромида имеют характерную величину удельного вращения (табл. 61.1).

61.1. Свойства алкалоидов производных тропана и их синтетических аналогов

Лекарственные вещества	Химическая структура	Описание
Atropine Sulfate— атропина сульфат	тропинового эфира d,l-троповой кислоты сульфат	Белый кристаллический или слегка комкующийся порошок без запаха. Т. пл. атропина сульфата 188–194 °C. Т. пл. основания атропина 115-117 °C. Угол вращения не более –0,6° (5%-ный водный раствор в трубке длиной 2 дм)
Scopolamine Hydrobromide— скополамина гидробромид	скопинового эфира l-троповой кислоты гидробромид	Бесцветные прозрачные кристаллы или белый кристаллический порошок. Т. пл. 193–197 °C. Удельное вращение от –24 до –27 °C (5%-ный водный раствор)
Homatropine Hydrobromide— гоматропина гидробромид	тропинового эфира миндальной кислоты гидробромид	Белый кристаллический порошок. Т. пл. 210–214 °C
Diphenyltropine Hydrochloride— дифенилтропина гидрохлорид (Тропацин)	тропинового эфира дифенилуксусной кислоты гидрохлорид	Белый или белый со слабым кремоватым оттенком кристаллический порошок. Т. пл. 212–216 °C
Tropodifene Hydrochloride— троподифена гидрохлорид (Тропафен)	a-фенил-b-(n-тропинового эфира ацетоксифенил) пропионовой кислоты гидрохлорид	Белый или белый со слабым серовато-кремоватым оттенком кристаллический порошок без запаха. Т. пл. 190–197 °C

По ФС подлинность гоматропина гидробромида устанавливают по ИК-спектру, снятому в вазелиновом масле в области от 3700 до 400 см –1 . Он должен полностью совпадать с рисунком спектра, прилагаемым к ФС, по полосам поглощения. Аналогичным образом идентифицируют и другие производные тропана.

Известны спектрофотометрические методики идентификации атропина сульфата в максимумах поглощения при длинах волн 252, 258 и 264 нм и скополамина гидробромида при 251 и 263 нм (растворитель вода). Количественное спектрофотометрическое определение с достаточной точностью выполнить в УФ-области не представляется возможным, так как удельный показатель поглощения в этих условиях очень низкий (от 4,13 до 5,41). УФ-спектр 0,1%-ного водного раствора гоматропина гидробромида в области 220-300 нм имеет максимумы поглощения при 252, 257 и 263 нм и минимум поглощения при 248 нм. Раствор троподифена гидрохлорида в этаноле имеет максимумы светопоглощения при 259 и 265 нм, а в 0,025 М растворе гидроксида натрия — при 294 нм. В этих же условиях выполняют количественное спектрофотометрическое определение.

Испытания алкалоидов, производных тропана и их синтетических аналогов осуществляют также с помощью химических реакций: гидролиза, нитрования, окисления, обнаружения анионов, нейтрализации, обусловленных наличием в молекулах третичного атома азота, сложно-эфирной группы, фенильного радикала, связанных неорганических кислот.

Для испытания подлинности атропина сульфата, скополамина гидробромида, дифенилтропина и троподифена гидрохлоридов используют реакцию Витали — Морена. Реакция основана на их гидролизе, нитровании и окислении выделившихся кислот (при выпаривании с концентрированной азотной кислотой). При действии на остаток после выпаривания спиртовым раствором гидроксида калия и ацетона происходит образование окрашенного в фиолетовый цвет соединения хиноидной структуры. Схема реакции на примере троповой кислоты:

Дифенилуксусная кислота — составная часть структуры молекулы троподифена, как и троповая кислота, имеет ароматические ядра, также способные нитроваться:

Гоматропина гидробромид не дает реакции Витали — Морена, что позволяет отличать его от других производных тропана.

Общее испытание заключается в осаждении органических оснований из растворов действием гидроксидов щелочных металлов. Эту реакцию используют для установления подлинности атропина сульфата и гоматропина гидробромида, основания которых имеют характерную температуру плавления. Производные тропана можно также идентифицировать осадительными (общеалкалоидными) реактивами: раствором пикриновой кислоты, раствором иода, реактивами Марки, Драгендорфа и др. При нагревании основания атропина с раствором серной кислоты в присутствии кристалла дихромата калия ощущается запах горького миндаля вследствие образования бензальдегида:

В аналогичную реакцию окисления дихроматом калия вступают гоматропина и скополамина гидробромиды.

Атропина сульфат и скополамина гидробромид в отличие от других алкалоидов не дают цветных реакций с концентрированной серной или азотной кислотой. Однако раствор n-диметиламинобензальдегида в концентрированной серной кислоте образует с ними продукты взаимодействия, имеющие малиновое окрашивание; b-нафтол в том же растворителе — зеленое окрашивание и флуоресценцию; гексаметилентетрамин — розовую флуоресценцию.

Из раствора гоматропина гидробромида в воде после добавления нескольких капель 0,1 М раствора иода выпадает бурый осадок полииодида. Основание гоматропина при нагревании со спиртовым раствором дихлорида ртути образует характерно окрашенные продукты. Дифенилтропин отличают от троподифена путем обнаружения ацетоксигруппы по образованию этилацетата, имеющего специфический запах. Происходят последовательно вначале реакция гидролиза (в щелочной среде), а затем, после добавления этанола, реакция этерификации (в кислой среде):

Для обнаружения троподифена гидрохлорида предложена гидроксамовая реакция. После прибавления к его раствору щелочного раствора гидроксиламина, 2,5 М раствора хлороводородной кислоты и 10%-ного раствора хлорида железа (III) появляется вишнево-красное окрашивание.

При испытании на чистоту устанавливают допустимые пределы примесей посторонних алкалоидов. Это вызвано тем, что исходный продукт синтеза — тропин получают обычно гидролизом смеси алкалоидов, производных тропана. Поэтому, например, в гоматропина гидробромиде возможно наличие примесей (но не более 2%) атропина, гиосциамина, скополамина и других алкалоидов. Допустимо содержание апоатропина в атропина сульфате (не более 0,2%), следы апоатропина и апоскополамина в скополамина гидробромиде. Эти посторонние алкалоиды обладают восстанавливающими свойствами (обесцвечивают раствор перманганата калия) вследствие наличия в молекуле непредельной связи:

Указанные примеси определяют также методом ТСХ на пластинках Силуфол УФ-254.

Аналогичная схема лежит в основе количественного определения скополамина гидробромида:

Атропина сульфат, гоматропина и скополамина гидробромиды определяют также в водных растворах, подкисленных хлороводородной кислотой, обратным иодометрическим методом, используя реакцию образования полииодидов.

Разработаны унифицированные методики экстракционно-фотометрического определения атропина сульфата, гоматропина гидробромида, скополамина гидробромида, троподифена гидрохлорида в лекарственных формах, галеновых препаратах. В качестве реагента используют метиловый оранжевый, образующий с производными тропана ионные ассоциаты, окрашенные в желтый цвет (l = 420–425 нм), экстрагируемые хлороформом. В целях сокращения продолжительности выполнения анализа и количества используемых реагентов применяют субстехиометрический вариант экстракции (В.А.Карпенко).

Атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид и дифенилтропина гидрохлорид хранят по списку А, в хорошо укупоренной таре, предохраняя от действия света и влаги. Троподифена гидрохлорид хранят по списку Б в сухом защищенном от света месте.

Атропина сульфат в очень малых дозах (0,0005–0,001 г внутрь или 0,25–0,5 мл 0,1%-ного раствора при подкожном введении) назначают при бронхиальной астме, спазмах кишечника, мочевых путей. Для лечения глазных заболеваний атропина сульфат и гоматропина гидробромид используют в виде 0,5–1,0%-ных растворов. Скополамина гидробромид в малых дозах (0,00025–0,0005 г внутрь или 0,5–1,0 мл 0,05%-ных растворов подкожно) назначают как успокаивающее средство в неврологической практике. В глазной практике скополамина гидробромид назначают в виде 0,25%-ных растворов. Дифенилтропина гидрохлорид назначают внутрь по 0,01 г при паркинсонизме, спастических парезах и параличах, бронхиальной астме. Троподифена гидрохлорид в виде 1–2%-ных растворов по 1–2 мл вводят подкожно или внутримышечно для лечения нарушений периферического кровообращения и купирования гипертонических кризов.

Алкалоиды группы тропана: кокаин, скополамин, гиосциамин.

Выполнила: студентка 394
группы Краснова Елизавета.2011

ТРОПАНОВЫЕ АЛКАЛОИДЫ содержат в молекуле остаток тропана (формула I) и являются сложными эфирами аминоспиртов и карбоновых кислот. Аминоспирты представляют собой, как правило, производные тропана, тропина (3-гидрокситропан), экгонина (3-гидрокси-2-карбокситропан), 3,7-дигидрокситропана, скопина (6,7-эпокситропин), телоидина (3,6,7-тригидрокситропан) и др. Из кислот в этих алкалоидахнаиболее часто встречаются троповая C6H5CH(CH2OH)COOH, бензойная C6H5COOH, вератровая (3,4-диметоксибензойная), изовалериановая, (+)-[pic]-метилмасляная, коричная и др.
[pic]
Тропан — сильное основание, по основности сопоставимое с триэтиламином (рКа = 10,87). Центром основности в молекулах тропановых алкалоидов является атом азота (N8) тропановой системы. На основность алкалоидов оказываютвлияние заместители. Например, в молекуле кокаина заместитель во 2-м положении снижает основные свойства. Наибольшей основностью (рКа = 9,68), которая близка к основности аммиака (рКа = 9,25).
ЛС на основе тропана могут быть разделены на две группы: производные спирта тропина (группа атропина) и производные оксикарбоновой кислоты экгонина (группа кокаина).
Тропановые алкалоиды обнаружены в растенияхсемейства пасленовых (Solanасеае), реже – других семейств, например, эритроксиловых (Erythroxylaceae) и вьюнковых (Convolvulaceae). Иногда среди тропановых алкалоидов выделяют группы атропина и кокаина. Алкалоиды группы атропина представляют собой производные тропана с заместителями, главным образом в положениях 3,6,7. Атропин - рацемат гиосциамина - сложного эфира тропина и троповой кислоты. Онсодержится (в количестве 0,1-0,5%) в белладонне (Atropa belladonna), белене (Hyoscyamus niger), скополии (Scopolia tangutica) и других видах семейства пасленовых. В тех же растениях содержится родственный алкалоид скополамин (II) - сложный эфир скопина и троповой кислоты – бесцветные кристаллы, хорошо растворяются в воде, хуже - в этаноле;[pic]-28° (в воде), температура плавления моногидрата 59 0C. Дляпрактических целей его получают из семян дурмана индийского (Datura innoxia). K группе атропина относят ряд алкалоидов, молекулы которых содержат по два тропановых ядра. Примерами могут служить [pic]и [pic]белладонины (цис- и трансизомеры Ш) - эфиры тропина и соответствующих [pic]и[pic]изатроповых кислот, а также субхирзин A2C = O и конвольвидин ACH2CH2A, где А имеет строение IV.
[pic]Тропановые алкалоиды группы кокаина имеют заместители в положениях 2 и 3 тропанового ядра. Они содержатся в листьях кустарника кока (Erythroxylon coca) в количестве около 1 % (культурные растения содержат их значительно меньше). Кокаин (V) представляет собой бесцветные кристаллы горького вкуса с температурой плавления 98 0C,[pic] -15,8° (в воде), хорошо растворяются в воде и этаноле. При кислотномили щелочном гидролизе распадается на бензойную кислоту, метанол и экгонин. В промышленности кокаин получают экстракцией из листьев кока или омылением смеси алкалоидов до экгонина с последующим метилированием его карбоксильной группы и бензоилированием.
Из алкалоидов группы кокаина по два тропановых ядра содержат [pic]и [pic]труксиллины, которые представляют собой метиловые эфиры экгонина,этерифицированные по группе ОН соответствующей [pic]-труксилловой (VI) и [pic]-изотруксилловой (V11) кислотами.
[pic]
Фармакологическое действие тропановых алкалоидов разнообразно. Атропин (как и гиосциамин) возбуждает центральную нервную систему, стимулирует дыхание (но в больших дозах может вызвать его остановку). Для лечебных целей применяется как спазмолитическое средство.

ТРОПАНОВЫЕ АЛКАЛОИДЫ, содержат в молекуле остаток тропана (ф-ла I) и являются сложными эфирами аминоспиртов и карбоновых K-T. Аминоспирты представляют собой, как правило, производные тропана, тропина (3-гидрокситропан), эк-гонина (З-гидрокси-2-карбокситропан), 3,7-дигидрокситропана, скопина (6,7-эпок-ситропин), телоидина (3,6,7-тригидрок-ситропан) и др. Из K-T в этих алкалоидах наиб, часто встречаются троповая C 6 H 5 CH(CH 2 OH)COOH, бензойная C 6 H 5 COOH, вератровая (3,4-диметоксибензойная), изовале-риановая, (+)--метилмасляная, коричная и др.

Т ропановые алкалоиды обнаружены в растениях семейства пасленовых (Sola-nасеае), реже - др. семейств, напр. эритроксиловых (Eryth-roxylaceae) и вьюнковых (Convolvulaceae).

Иногда среди тропановых алкалоидов выделяют группы атропина и кокаина. Алкалоиды группы атропина представляют собой производные тропана с заместителями, гл. обр. в положениях 3,6,7. Атропин - рацемат гиосциамина - сложного эфира тропина и троповой к-ты, содержится (в кол-ве 0,1-0,5%) в белладонне (Atropa belladonna), белене (Hyoscyamus niger), скополии (Scopolia tangutica) и др. видах семейства пасленовых. В тех же растениях содержится родственный алкалоид скополамин (II) - сложный эфир скопина и троповой к-ты - бесцв. кристаллы, хорошо раств. в воде, хуже - в этаноле;-28° (в воде), т. пл. моногидрата 59 0 C. Для практич. целей его получают из семян дурмана индийского (Datura innoxia). K группе атропина относят ряд алкалоидов, молекулы к-рых содержат по два тропановых ядра. Примерами могут служить и белладонины (цис- и транс-изомеры Ш) - эфиры тропина и соотв. иизатроповых K-T, а также субхирзин A 2 C = O и конвольвидин ACH 2 CH 2 A, где А имеет строение IV.

Т ропановые алкалоиды группы кокаина имеют заместители в положениях 2 и 3 тропанового ядра. Они содержатся в листьях кустарника кока (Erythroxylon coca) в кол-ве ок. 1 % (культурные растения содержат их значительно меньше). Кокаин (V) представляет собой бесцв. кристаллы горького вкуса, т. пл. 98 0 C, -15,8° (в воде), хорошо раств. в воде и этаноле. При кислотном или щелочном гидролизе распадается на бензойную к-ту, метанол и экгонин. В пром-сти кокаин получают экстракцией из листьев кока или омылением смеси алкалоидов до экгонина с послед, метилированием его карбоксильной группы и бен-зоилированием.

Из алкалоидов группы кокаина по два тропановых ядра содержат и труксиллины, к-рые представляют собой метиловые эфиры экгонина, этерифицированные по группе ОН соотв. -труксилловой (VI) и -изотруксилловой (Vn) к-тами.

Фармакологич. действие тропановых алкалоидов разнообразно. Атропин (как и гиосциамин) возбуждает центр, нервную систему, стимулирует дыхание (но в больших дозах может вызвать его остановку). Для лечебных целей применяется как спазмолитич. ср-во. Скополамин по фармакологич. св-вам сходен с атропином. Используется в офтальмологии (для расширения зрачка), в неврологии - для лечения паркинсонизма, в анестезиологии - при подготовке к наркозу. Кокаин - сильный наркотик; из-за высокой токсичности находит применение в медицине только как местноанестезирующее ср-во (для поверхностной анестезии в стоматологии, офтальмологии). Большие дозы кокаина вызывают паралич дыхат. центра.

Лит.: В о i 1 H. G., Ergebnisse der Alkaloid-Chemie bis 1960, В., 1961; The alkaloids: chemistry and physiology, ed. by R. H. F. Manske, H. L. Holmes, v. 6, N. Y., 1960, p. 145; v. 13, N. Y.- L., 1971, p. 352. С. Ф. Apunoвa.

Читайте также: