Противоопухолевый иммунитет реферат иммунология

Обновлено: 04.07.2024

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.

Иммунная система способна бороться с раком своими силами. Главное, чтобы на поверхности активно размножающихся болезнетворных клеток оказались специальные молекулы, которые привлекают клеточных убийц.

Недоверчивые убийцы

Иммунная система человека состоит из сложного комплекса белков, клеток, тканей и органов, которые обеспечивают безопасность организма на разных этапах взаимодействия с внешней средой. Одни составляющие защищают организм от инфекций, другие — от внутренних сбоев.

Детектор рака

Предполагается, что NK находят опухоль с помощью рецептора NKG2D, который распознает многочисленные комплементарные участки (лиганды) на поверхности активно размножающихся больных клеток. Молекулярные остовы, на которые реагируют рецепторы NKG2D, присутствуют и на здоровых клетках. Однако на поверхности клеток рака их особенно много. По всей видимости, именно они привлекают клетки NK. За прошедшее десятилетие учёные выяснили, что опухоли с большим количеством лигандов к рецептору NKG2D погибают из-за чрезмерной атаки киллеров. Блокировка и дефицит рецептора NKG2D напротив, способствует росту и процветанию различных форм рака. Предположительно, судьба опухоли зависит от наличия в организме NK, а также есть ли на поверхности раковых клеток достаточное количество молекулярных остовов, которые привлекут их внимание киллера. Исследователи надеются, что рано или поздно знания о детекторе и уничтожителе рака позволят разработать препараты, которые либо спровоцируют иммунную систему на точечную атаку, либо заменят её.

Иммунитет против рака

Биологи попробовали остановить экспериментальный онкогенез, но пришли к выводу, что сделать это можно лишь превентивно. Так, NK, введённые в организм безлимфоцитных мышей за четыре дня до инъекции опухолевых клеток, полностью останавливали онкогенез. Зато опухолевые клетки, которым никто не помешал в самом начале болезнетворного пути, полностью игнорировали запоздалое появление киллеров. Такими экспериментами учёные ещё раз подтвердили предположение о том, что именно NK противостоят раку.

Исследователи уверены, что результаты экспериментов, опубликованные в статье Intravital Imaging Reveals Distinct Dynamics for Natural Killer and CD8+ T Cellsduring Tumor Regression в журнале Cell, помогут разобраться с противораковым иммунитетом и разработать принципиально новые точечные препараты, которые заставят организм самостоятельно бороться с недугом.

ВАЖНО!

Изменения в иммунном статусе опухоленосителей на разных стадиях опухолевого роста.

Классификация типов иммунотерапии рака.

Введение

Онкопатология занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний среди причин смерти в цивилизованных странах. Опухоли (новообразования) возникают, когда по каким-либо причинам наблюдается неконтролируемая избыточная пролиферация клеток. Обычно во всех органах и тканях поддерживается баланс между процессами гибели клеток и их новообразованием. Это обеспечивается механизмами контроля и регуляции гомеостаза тканей.

Главной отличительной особенностью опухолевых клеток от нормальных является способность к неограниченному росту и потеря механизмов аутокринной и паракринной регуляции. Для злокачественных клеток также характерна инвазия окружающих тканей и метастазирование в отдаленные участки организма. Распространение опухолевых клеток происходит по лимфатическим путям и через кровоток. Опухоли являются носителями особых антигенов, поэтому иммунный ответ организма на опухоль представляется вполне закономерным явлением. Совокупность клеточных и гуморальных реакций иммунного ответа организма на антигены опухоли и составляет противоопухолевой иммунитет. Морфологический анализ проявлений иммунного ответа требует знакомства с современными иммунологическими представлениями о противоопухолевой резистентности организма и о системе иммунологического надзора, частным проявлением которого, по-видимому, является противоопухолевая резистентность.

Идея о том, что опухоли могут вызывать иммунный ответ, была высказана уже очень давно. Еще в начале века Пауль Эрлих предположил, что у человека с высокой частотой возникают "аномальные зачатки" - опухоли, которые неизбежно разовьются в смертельные, если их не будет устранять иммунная система. Согласно этому, опухоль стали рассматривать как структуру, сходную с тканевым трансплантатом и распознаваемую иммунной системой. В развитие этих представлений были начаты эксперименты по стимуляции иммунной системы для отторжения опухолей. Редкие случаи спонтанной регрессии опухолей или их исчезновения после обработки бактериальными вакцинами считались свидетельством эффективного иммунного ответа.

Ранние исследования по изучению противоопухолевого иммунитета показали, что пересаженные опухоли обычно регрессируют. Этот эффект был истолкован как следствие развития иммунного ответа. Однако позднее такой вывод для большинства подобных работ признали несостоятельным, так как было установлено, что регрессия опухолей происходила в них просто по причине генетических различий между организмом-хозяином и опухолевой тканью. И только в послевоенные годы, благодаря выведению генетически однородных, инбредных линий грызунов появилась возможность изучать противоопухолевый иммунный ответ у животных как таковой. Идею Эрлиха об иммунном ответе на "аномальные зачатки" развили далее Вернет и Томас, создавшие на ее основе теорию иммунологического надзора.

В реакциях противоопухолевого иммунитета задействованы практически все субпопуляции иммунокомпетентных клеток.

Распознавание трансформированных клеток. Аг-распознающие СD4 + -лимфоциты идентифицируют опухолевые Аг и индуцируют начало иммунной реакции. В механизме распознавания важную роль играет несовпадение трансформированных Аг МНС клеток опухоли и молекул МНС на мембранах распознающих Т-лимфоцитов. Распознавание Аг стимулирует другие субпопуляции Т-лимфоцитов, а также В-лимфоциты и макрофаги.

Цитотоксические Т-клеточные реакции. Активация предшественников эффекторных Т-клеток приводит к образованию пула ЦТЛ. Действие ЦТЛ на опухолевую клетку реализуется посредством перфоринов.

Эффекторы ГЗТ играют вспомогательную роль в цитотоксических реакциях, продуцируя различные медиаторы. Их действие направлено на активность лимфоцитов, а не на трансформированные Аг МНС клеток-мишеней.

NK-клетки. Естественные киллеры распознают изменённые HLA-D-Ar комплекса МНС на опухолевых клетках человека и повреждают их независимо от наличия AT, комплемента и макрофагов. Основные мишени естественных киллеров —инфицированные или трансформированные онковирусами клетки. Активность естественных киллеров увеличивают Т-лимфоциты, облегчающие контакт NK-клеток с опухолевыми.

В-лимфоциты. Гуморальные иммунные реакции проявляются образованием цитотоксических AT, направленных против Аг опухолевых клеток. Такие AT обнаруживают при ряде опухолей человека и животных. Возможность разрушения опухолевых клеток AT без участия цитотоксических клеток низка.

Макрофаги играют важную роль в разрушении опухолевых клеток. Поэтому большое число макрофагов в опухоли — благоприятный прогностический признак. Если лимфоциты в отсутствие макрофагов в значительной степени утрачивают активность, то изолированные от лимфоцитов макрофаги оказывают ещё более выраженное цитотоксическое действие. Способность повреждать клетки-мишени обусловлена фагоцитарным потенциалом и цитотоксическими свойствами макрофагов.

Макрофаги уничтожают трансформированные клетки в реакции антителозависимой цитотоксичности. Они способны уничтожать различные опухолевые клетки, в том числе и не имеющие Аг к цитотоксическим AT на поверхности макрофагов. Таким образом, трансформация клеток запускает комплекс иммунных реакций, подобных реакциям, наблюдаемым при проникновении в организм экзогенных Аг. При этом роль гуморальных и клеточных реакций не равнозначна. Большинство опухолей не чувствительны к действию только AT и комплемента, но чувствительны к воздействию цитотоксическш клеток. В большинстве случаев доминирует ответ ЦТЛ. Трансформированные клетки белой крови достаточно чувствительны к NK-клеткам, AT и комплементу, а также к антителозависи-мым цитотоксическим реакциям.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

3. Finn O.J. Immuno-oncology: understanding the function and dysfunction of the immune system in cancer. Ann. Oncol. 2010. Suppl. 8. Р. 6–9.

4. Kim P.S., Ahmed R. Features of responding T cells in cancer and chronic infection. Curr. Opin Immunol. 2010. Vol. 22. P. 223–230.

5. Wherry E.J., Ha S.J., Kaech S.M. Molecular signature of CD8+ T cell exhaustion during chronic viral infection. Immunity. 2007.vol. 27. P. 670–684.

6. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И., Заботина Т.Н., Короткова О.В., Славина Е.Г., Борунова А.А. Новые возможности регуляции противоопухолевого иммунного ответа // Злокачественные опухоли. 2015. № 1. С. 26–34. DOI: 10.18027/2224-5057-2015-1-24-30.

7. Sharon E., Streicher H, Goncalves p., Chen H.X. Immune checkpoint inhibitors in clinical trials. Chinese journal of cancer.2014. Vol. 33. no. 9. P. 434.

8. Brunner-Weinzierl M.C., Rudd C.E. CTLA-4 and PD-1 Control of T-Cell Motility and Migration: Implications for Tumor Immunotherapy. Front Immunol. 2018. 9: 2737. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02737.

9. Rowshanravan B., Halliday N., Sansom D.M. CTLA-4: a moving target in immunotherapy. Blood. 2018 Jan 4. Vol. 131(1). P. 58–67. DOI: 10.1182/blood-2017-06-741033.

11. Blank C.U. The perspective of immunotherapy: new molecules and new mechanisms of action in immune modulation. Current Opinion in Oncology. 2014. Vol. 26 (2). Р. 204.

13. Шаповал А.И., Подлесных С.В., Колосова Е.А., Щербаков Д.Н. Новые точки контроля для иммунотерапии онкологических заболеваний // Российский онкологический журнал. 2017. Т. 22. № 4. С. 175–179.

14. Кадагидзе З.Г., Черткова А.И. Новые подходы к повышению эффективности противоопухолевого иммунного ответа // Иммунология: Науч.-теорет. журн. 2015. Т. 36. № 1. С. 66–70.

Проблема онкологических заболеваний с каждым годом привлекает к себе все больше внимания, что связано: во-первых, с тяжестью течения, лечения и изучения данных заболеваний, а во-вторых, с высокими показателями заболеваемости и смертности во всех странах мира. Так, только за 2018 год от этого заболевания умерли 9,6 млн человек. Онкологические заболевания находятся на втором месте из всех заболеваний, которые могут стать причиной смерти, а в некоторых странах они занимают первое место [1]. В первую очередь это связано с тем, что онкологические заболевания имеют ряд отличительных особенностей и с трудом поддаются лечению вследствие многих факторов, в том числе социальных и экономических (обращение за медицинской помощью на поздних стадиях развития заболевания, высокая стоимость оказания медицинской помощи, специфичность самой опухолевой клетки).

Цель исследования: теоретический метаанализ данных о механизмах, используемых клетками злокачественной опухоли, позволяющих им избегать влияния неспецифических и специфических факторов иммунной защиты организма; механизмах, лежащих в основе подавления и повреждения иммунной системы, тем самым способствующих прогрессированию опухолевого роста.

Материалы и методы исследования

Аналитико-синтетический метод, описательный подход.

Результаты исследования и их обсуждение

Одним из фундаментальных свойств злокачественных опухолевых клеток является автономный рост, характеризующийся отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток, а также утратой контактного торможения и приобретением иммортализации. Клетки растут быстро, прорастая в близлежащие нормальные ткани и разрушая их, что обуславливает еще одну особенность данных клеток – инфильтрирующий рост. Атипизм опухоли, а также такие понятия, как анаплазия (возврат к эмбриональному этапу) и катаплазия (уподобление эмбриональной ткани), характеризуют еще одну очень важную особенность данных клеток. Способность к метастазированию также является свойством злокачественного роста, происходит отрыв от основного очага клетки злокачественной опухоли и распространение по организму лимфогенным и гематогенным путем, тем самым образуя вторичные очаги опухолевого роста (метастазы) в ранее не пораженных органах. Одним из важнейших свойств злокачественных опухолей является опухолевая прогрессия – непрерывная эволюция опухоли в сторону все более агрессивной и неконтролируемой ткани. Кроме этого, специфичностью опухолевой клетки также является особенное взаимодействие с иммунитетом человека.

В норме механизмы иммунологической реактивности направлены на обнаружение и уничтожение вирусов, бактерий и других микробов, попавших извне, а также на защиту организма от собственных клеток, которые были подвержены изменениям, что привело к дефекту клетки, полной или частичной утрате либо приобретению новой функции. Организм человека имеет специфические и неспецифические клеточные иммунологические механизмы, включающие полиморфноядерные лейкоциты, макрофаги, естественные киллеры, Т- и В-лимфоциты, ответственные за распознавание и уничтожение опухолевых клеток. Клетки злокачественной опухоли при помощи различных механизмов обладают способностью разрушать иммунологическую защиту. Следовательно, вероятность возникновения опухоли и появление метастазов повышается в ситуациях подавленной иммунной реактивности организма. Так, опухоли значительно чаще встречаются у людей с врожденными или приобретенными формами иммунодефицитных состояний. Развитие опухолевого процесса коррелирует с иммунной дисфункцией, а также и опухолевый процесс сопровождается нарушениями иммунитета.

Цитотоксическую активность опухолеспецифичных Т-лимфоцитов, присутствующих в опухолевых инфильтратах, подавляет микросреда опухолевого поражения. Опухолевое микроокружение – это сложный комплекс взаимодействий различных клеток и иммунных процессов. На рост опухоли существенное влияние могут оказывать эффекторные лимфоциты, моноциты/макрофаги, регуляторные супрессорные клетки, фибробласты стромы, рекрутируемые опухолью, субпопуляции иммунокомпетентных клеток. Кроме того, в регуляции противоопухолевого иммунного ответа участвует огромное количество проиммунных и иммуносупрессивных цитокинов. Причем в зависимости от времени иммунного ответа роль одного и того же цитокина может быть разной [2]. Существует способность клеток многих злокачественных опухолей за счет индукции апоптоза иммунокомпетентных клеток оказывать супрессорное воздействие на иммунную систему организма, что определяет быстрый и бесконтрольный рост опухоли.

В иммунитете человека имеются иммунные контрольно-пропускные пункты, которые сдерживают иммунную систему после ее активации, они ингибируют часть активного иммунного ответа против конкретной мишени или набора мишеней. Поэтому иммунные контрольные точки – это нормальная регуляторная часть иммунной системы, которая необходима для поддержания иммунного гомеостаза, предотвращая аутоиммунное повреждение тканей за счет имеющихся у Т-лимфоцитов рецепторов CTLA-4. Опухолевые клетки приспособились использовать эти ингибиторы, чтобы уйти от иммунного контроля и элиминации [7]. CTLA-4 является ко-рецептором на Т-клетках, который контролирует периферическую толерантность и развитие аутоиммунитета [8].

Цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4, CD152) представляет собой ингибирующий белок, который экспрессируется как CD4+, так и CD8+ Т-клетками на поздних стадиях активации и является одним из нескольких ко-ингибирующих белков, участвующих в модификации ответа Т-лимфоцитов на активацию антигеном. Рецептор CTLA-4 является важным негативным регулятором активации Т-клеток. Основная его функция – это изменение реакции Т-клеток в ответ на воздействие определенного стимула. CTLA-4 регулирует клонирование Т-лимфоцитов во время прайминга и клональную экспансию Т-клеток, которые пропорциональны степени активации комплекса TCR-MHC, иначе говоря, его главная функция состоит в том, что он ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов. CTLA-4 преимущественно обнаруживается во внутриклеточных везикулах в FoxP3 + Treg-клетках или активированных обычных Т-клетках. Эта локализация обусловлена конститутивным эндоцитозом CTLA-4 из плазматической мембраны и приводит к тому, что приблизительно 90 % CTLA-4 являются внутриклеточными [9].

На поверхности антигенпрезентирующих клеток (АПК), в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), находятся пептидные фрагменты внутриклеточных белков, распознавая которые, T-лимфоциты дают сигнал, и активируется клеточный иммунный ответ. Наличие молекулы (B7), которая приводит к дизрегуляции цитотоксического T-лимфоцитарного антигена-4 (CTLA-4), как уже говорилось выше, необходимо для осуществления подобного взаимодействия. В отличие от рецептора CD28, CTLA-4 обладает большей специфичностью к молекулам CD80 или CD86, связывается с ними и подавляет цитотоксический ответ [10]. Содержащийся во внутриклеточных везикулах CTLA-4 при активации Т-клетки доставляется в иммунологический синапс. В иммунологическом синапсе CTLA-4 связывается с CD80/CD86, тем самым вытесняя CD28. Таким образом, CTLA-4 ослабляет опосредованную CD28 позитивную костимуляцию, что приводит к снижению активности Т-клеток. Результатом этого процесса является устойчивое угнетение антигенспецифического иммунного ответа.

Т-лимфоциты экспрессируют CTLA-4 на своей поверхности после ответа на антигенную стимуляцию TCR. Следовательно, блокирующее антитело должно ослаблять ингибирующий сигнал CTLA-4, что приведет к усилению взаимодействия В7 с CD28, а соответственно и пролиферацию Т-лимфоцитов, что имеет значение в повышении противоопухолевого иммунитета.

Примеры использования моноклональных антител, направленных против ингибиторных молекул в клинических исследованиях [6; 11]

Читайте также: