Причины нарушения выведения лекарственных веществ из организма реферат

Обновлено: 04.07.2024

Диуретики в аптеке: классификация, применение, и что надо знать фармацевту

Диуретики – небольшая, но сложная фармакологическая группа лекарственных препаратов: не более десятка действующих веществ. При этом в клинической практике диуретические средства применяются широко и часто их покупают в аптеке. Когда назначаются препараты данной группы, чем они различаются, и можно ли их использовать для похудения читайте в нашей статье.

Для чего нужны диуретические средства

Общее свойство диуретиков усиливать выведение из организма ионов Na, а следовательно и воды с мочой, используется при лечении отеков различного генеза, но не только.

Разнообразные фармакологические эффекты диуретиков:

Антигипертензивный: диуретики снижают объем циркулирующей крови и могут влиять на сосудистый тонус. Поэтому основная сфера применения диуретиков – сердечно-сосудистые заболевания: гипертония и сердечная недостаточность, сопровождающаяся отечным синдромом .
Противоотечный: мочегонные активно применяются при острой и хронической почечной недостаточности, асците на фоне цирроза печени.
Детоксикационный. Диуретики, особенно петлевые и осмотические, применяются для ускорения выведения водорастворимых ксенобиотиков при отравлениях.
Специфические эффекты ацетазоламида. Известны эффекты ацетазоламида при глаукоме, внутричерепном давлении, горной болезни, некоторых видах эпилепсии.
Прочие нетривиальные эффекты. В числе непривычных показаний: лечение обструкции легких для петлевых диуретиков, применение ацетазоламида при мозжечковой атаксии, синдроме ночного апноэ, психозах. Отмечается высокая противовоспалительная активность фуросемида и гидрохлортиазида, последний могут применять в терапии несахарного диабета.

Классификация диуретиков. Таблица

Лекарственные средства диуретического действия разнородны по своему химическому строению, силе, скорости и продолжительности основного мочегонного действия, которые во многом зависят от точки приложения. В таблице приводится классификация в зависимости от локуса действия и наблюдаемый диуретический эффект.

Краткая характеристика представителей групп

Ацетазоламид имеет ограниченное применение в связи со слабым и нестойким диуретическим действием, интенсивным выведением калия и бикарбонатов и быстро возникающей толерантностью. Применяется для снижения внутриглазного и внутричерепного давления, при некоторых формах малых приступов эпилепсии, для профилактики высотной болезни. Ингибирует карбоангидразу ресничного тела, вследствие чего снижается продукция водянистой влаги в передней камере глаза; снижает продукцию спинномозговой жидкости.

Осмотические диуретики маннит и мочевина вводятся внутривенно капельно в условиях стационара. Основное показание: снятие отёка мозга.

Тиазидные диуретики гидрохлортиазид и хлорталидон обладают умеренным мочегонным действием и высокой способностью понижать АД. Продолжительное действие позволяет широко использовать их в лечении гипертензии и отечного синдрома. Предпочтение данным препаратам отдается у больных с остеопорозом, поскольку они задерживают выведение кальция . Для данных диуретиков характерен потолок доз , выше которого не происходит усиление диуретического эффекта, поэтому для снятия выраженных отеков они не подходят. Кроме того, тиазиды сильнее всех выводят калий . Результат терапии данными препаратами зависит от состояния почек: при снижении их функции клинический эффект ослабевает.

Тиазидовые препараты непосредственно влияют на островковый аппарат поджелудочной железы, нарушая выделение инсулина. Имеется определенная патогенетическая связь между гипергликемией и гипокалиемией, так как ионы калия стимулируют секрецию инсулина. Таким образом, тиазидовые мочегонные не следует назначать пациентам с сахарным диабетом, а препараты калия могут применяться для коррекции этого побочного эффекта.

Тиазидоподобный индапамид обладает чересчур мягким мочегонным эффектом, поэтому в качестве противоотечного средства не применяется. Его действие основано на его способности вызывать дилатацию периферических сосудов , поэтому основное показание к применению индапамида – коррекция повышенного АД. Терапевтические дозировки, назначаемые при гипертензии не приводят к увеличению диуреза. Прием препарата не сопровождается электролитными нарушениями и функция почек на его эффективность не влияет.

Петлевые диуретики восходящей петли Генле представлены двумя препаратами, отличающимися в первую очередь по скорости действия.

Фуросемид – короткодействующий, мощный петлевой диуретик с дозозависимым эффектом . Чем выше дозировка препарата тем сильнее выведение мочи. Основное показание – снятие выраженных отеков, острая сердечная недостаточность, снятие гипертонического криза. При применении фуросемида, особенно в больших дозах, ежедневно, возможно развитие толерантности и феномена рикошета (резкое снижение диуреза после отмены при использовании больших доз). Фуросемид имеет побочное действие в виде электролитных сдвигов и ототоксичности .

Торасемид – длительно действующий диуретик, по силе сравним с фуросемидом. Преимущественным отличием от фуросемида, кроме длительного действия будут также отсутствие электролитных сдвигов и ототоксичности. Применяется при отечном синдроме различного генеза и артериальной гипертензии.

Петлевые диуретики могут эффективно применяться при недостаточной функции почек. Выводят кальций из организма, что неблагоприятно при остеопорозе. Препараты этой группы также задерживают секрецию мочевой кислоты, вызывая тем самым явления гиперурикемии. Это особенно важно учитывать у больных, страдающих подагрой.

Клопамид – петлевой диуретик, имеющий другую точку приложения в петле Генле. Средний по силе, с длительно развивающимся, стойким гипотензивным эффектом. Применяется только в препарате Норматенс, показания: для снижения давления в комбинации с резерпином и дигидроэргокристином.

Калийсберегающие диуретики чаще всего применяются в комбинациях с петлевыми и тиазидными для усиления диуретического эффекта и снижения потерь K. Например, спиронолактон + фуросемид, спиронолактон+ гидрохлортиазид, а триамтерен выпускается в уже готовой комбинации с гидрохлортиазидом в препарате Триампур композитум . Применяются они для лечения отеков и гипертонии. Комбинация спиронолактона и сердечных гликозидов позволяет усилить действие сердечных гликозидов, снизить их дозу и одновременно предупредить гипокалиемию на фоне их применения.

Блокаторы альдостерона спиронолактон и его производное эплеренон нашли особое применение у групп пациентов с хронической сердечной недостаточностью и постинфарктной систолической дисфункцией левого желудочка. Это связано с тем, что у больных с ХСН повышена секреция альдостерона, негативно влияющего на ССС. Спиронолактон и более селективно действующий эплеренон позволяют увеличить выживаемость в данной группе больных.

Блокаторы альдостерона, как имеющие стероидную структуру, могут вызывать гормональные сдвиги: у мужчин может возникнуть гинекомастия; у женщин — маскулинизация и нарушения менструального цикла.

При лечении калийсберегающими диуретиками критически важно контролировать уровень калия у лиц с тяжелой ХСН, поскольку гиперкалиемия может приводить к летальному исходу. Опасны комбинации с препаратами, вызывающими гиперкалиемию (препараты калия, другие калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, гепарин).

Почему диуретики должен назначать только врач, и почему их нельзя использовать самостоятельно

Патологии, при которых нужны диуретики, серьезные, и назначить терапию может только врач с учетом всех особенностей фармакологии и состояния больного. Врач назначает их при отсутствии противопоказаний, особенно при ХСН в тех случаях, когда у пациента имеется положительный баланс натрия (то есть количество натрия, принятого с пищей, превышает его выведение). И препарат, и дозу подбирает врач индивидуально для каждого конкретного случая.

Поэтому, диуретики должны продаваться только по показаниям и в соответствии с назначением!

Важнейшие наиболее частые побочные эффекты

Проявление

Каким диуретикам присущи

Ортостатическая гипотензия, тахикардия (особенно ночью и по утрам), аритмии, диспепсические расстройства

(тошнота, рвота), головная боль, дезориентациея, общая заторможенность.

Петлевые диуретики при высоких дозах

Мышечная слабость, мышечные подергивания,

сердцебиение, вздутие живота, запоры, анорексия. Могут наблюдаться судороги икроножных

мышц, полиурия. Характерны изменения на ЭКГ . Повышение риска ишемического инсульта.

Наиболее выражена при приеме тиазидных диуретиков, менее выражена при приеме петлевых диуретиков и ацетазоламида

Дискомфорт в эпигастрии, металический вкус во рту, мышечная

слабость, регидность и парестезии в pyкax и ногах. На ЭКГ регистрируются уширение интервала

РQ, высокие "гигантские" зубцы Т, уширение комплекса QRS, возможна внезапная остановка сердца.

При бесконтрольном применении калийсберегающих диуретиков

Нарушения сердечного ритма, повышение токсичности сердечных гликозидов.

Те же препараты, что и вызывающие гипокалиемию

Мышечная слабость, сонливость, недомогание, тошнота, психические нарушения, коматозное состояние, связанные также с вызванным гиповолемией повышением уровня АДГ, снижением способности почек к разведению и повышенной жаждой.

Наиболее часто наблюдается при использовании тиазидных диуретиков, реже — петлевых и калийсберегающих .

Парестезий, гиперрефлексии, судорог мышц рук и ног (преимущественно тонических, реже клонических, "руки акушера", "конской" стопы; ползание мурашек во рту и в пальцах), прогрессирования кариеса зубов и катаракты, а также поперечной исчерченности ногтей, сухости кожи и ломкости волос (трофические нарушения). На ЭКГ удлиняется интервал QT.

При применении больших доз петлевых диуретиков

Тошнота, жажда, боли в костях, адинамия, запоры, психическая заторможенность, язвенные поражения желудка, кальцификация мягких тканей. Кроме того, возможно поражение почечных канальцев с полиурией, дегидратацией организма, отложением фосфатных или оксалатных камней, развитием пиелонефрита. На ЭКГ укорачивается сегмент QT, зубец Т начинается у нисходящей части зубца R.

Иногда при применении тиазидных диуретиков

Снижение обоняния и вкусовой чувствительности

Нарушение сократимости миокарда и скелетных мышц, возможны парестезии, тремор, боли в костях, патологические переломы.

Приступы подагры (боли в суставах), риск ИБС

Петлевые, реже тиазидовые и ацетазоламид.

Риск атеросклеротического поражения сосудов с развитием ИБС, цереброваскулярные нарушения

Нарушение толерантности к углеводам и гипергликемия

Нарушение выделения инсулина поджелудочной железой, риск сахарного диабета

Тиазиды, особенно при длительном применении

Развитие остеопороза, в связи с этим противопоказан при дыхательной недостаточности и совместно с калийсберегающими диуретиками

Диакарб, редко калийсберегающие диуретики при длительном применении высоких доз

Клинически не выражен, однако требует коррекции в определенных случаях

Петлевые диуретики при длительном лечении высокими дозами, тиазиды

У мужчин может вызывать гинекомастию, гипертрофию предстательной железы, снижение либидо, эректильную дисфункцию, у женщин возможно нарушение менструального цикла.

Ннарушение выделительной функции почек

При длительной диуретической терапии главным образом мощными препаратами в высоких дозах.

Снижение слуха, вестибулярные нарушения

Применение диуретиков в качестве средства для похудения опасно. Диуретики у спортсменов могут отрицательно воздействовать на максимальную способность к физической нагрузке и продолжительность длительной субмаксимальной физической нагрузки. Дегидратация неблагоприятно сказывается на сердечно-сосудистой и терморегуляторной системах организма во время физической нагрузки. В ходе фармконсультирования, фармацевт должен не только выяснить кому и для чего приобретают препарат, но и провести об огромном потенциальном вреде самоназначения.

Противопоказания к применению диуретиков

Цирроз печени из-за риска печеночной энцефалопатии

Тяжелая печеночная и почечная недостаточность, первый триместр беременности

Выраженная сердечная и почечная недостаточность ввиду повышения ОЦК в начале действия. Мочевина абсолютно противопоказана при печеночной недостаточности

Гиповолемия, выраженная анемия. Осторожно назначают при печеночной недостаточности, выраженном поражении почек, тяжелой

сердечной недостаточности. Фуросемид не рекомендуется назначать при аллергии

Тяжелые формы подагры, выраженной гипокалиемии, осторожно - при сахарном диабете. Необходимо с особой осторожностью назначать при ХПН, тяжелой ХНК, тяжелой печеночной недостаточности

ХПН, гиперкалиемия, ацидоз, неполной в

атриовентрккулярной блокаде. При тяжелых заболеваниях печенирекомендуется коррекция доз. Недопустимо совместное применение нескольких

β-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ увеличивают вероятность гиперкалиемии

Такие процессы, как всасывание и выведение, обладают экспоненциальными характеристиками. В отношении всасывания это следует из простого факта: количество препарата, перемещающегося за единицу времени, зависит от разности концентраций (градиента) на границе двух тканей (закон Фика).

В процессе всасывания из пищеварительного тракта содержимое кишечника и кровь представляют собой ткани с изначально высокой и низкой концентрациями соответственно. При выведении лекарственного вещества через почки экскреция часто зависит от скорости клубочковой фильтрации, т. е. от количества препарата, попавшего в первичную мочу.

По мере снижения концентрации в крови количество лекарственного вещества, экскретируемого через почки за единицу времени, уменьшается. В результате происходит экспоненциальное снижение, показанное на рисунке ниже. Время экспоненциальногоснижения — постоянный интервал, в течение которого концентрация снижается в 2 раза.

Этот интервал представляет собой период полувыведения (t_1/2) и связан с константой скорости элиминации (k) уравнением: t_1/2 = (ln2)/k. Эти два параметра вместе с исходной концентрацией (с₀) описывают скорость реакции первого порядка (экспоненциальную).

Поскольку эта скорость постоянная, она дает возможность вычислить объем плазмы, освобожденной от лекарственного вещества, учитывая, что оставшееся количество не распределено равномерно в общем объеме плазмы (условие, невозможное в реальности). Теоретический объем плазмы, освобождающейся от лекарственного вещества за единицу времени, называется клиренсом.

В зависимости от того, снижается концентрация в плазме в результате экскреции с мочой либо в результате разрушения в процессе метаболизма, клиренс называют почечным или печеночным. Почечный и печеночный клиренсы суммируются, образуя общий клиренс (Cl_tot) в случае, если препараты выводятся в неизмененном виде через почки и подвергаются биотрансформации в печени.

Cl_tot представляет собой сумму всех процессов, участвующих в выведении; он связан с периодом полувыведения (t_1/2) и объемом распределения препарата (V_app) формулой:

Чем меньше объем распределения и чем больше общий клиренс, тем короче период полувыведения.

Для препаратов, выводимых почками в неизмененном виде, t_1/2 можно вычислить на основании кумулятивной экскреции с мочой; итоговое общее количество выведенного препарата соответствует количеству всосавшегося препарата.

Печеночная элиминация происходит по экспоненте, т. к. ферменты, катализирующие реакции метаболизма, действуют в квазилинейной области своей кривой активности концентрации; следовательно, количество вещества, подвергшегося метаболизму за единицу времени, уменьшается параллельно снижению концентрации в крови.

Самое известное исключение из экспоненциального закона — выведение алкоголя (этанола), которое происходит по линейному закону (кинетика нулевого порядка), во всяком случае, при концентрации в крови менее 0,02%. Это происходит потому, что лимитирующий скорость фермент алкогольдегидрогеназа достигает полунасыщения при очень низких концентрациях вещества — примерно 80 мг/л (0,008%).

Таким образом, при концентрации этанола в крови на уровне примерно 0,02% скорость реакции выходит на плато, при концентрациях выше этого уровня количество лекарственного вещества, выведенного за единицу времени, остается постоянным.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Отравление лекарствами
Отравление лекарствами - симптомы и первая помощь | Фитомуцил Сорбент Форте.
Что делать при отравлении лекарственными препаратами и как оказать первую помощь? В статье - о признаках отравления лекарственными веществами и лечении лекарственной интоксикации организма. Фитомуцил Сорбент Форте.
Фитомуцил Сорбент Форте

Отравление лекарственными средствами — довольно распространенная ситуация. Многие люди имеют уже сформировавшуюся привычку тянуться за препаратами при любом недомогании, минуя прием врача. Эта проблема связана и с невозможностью получения врачебной помощи в короткие сроки, и с безрецептурным отпуском многих медикаментов в аптеках. Обычно поводом для приема лекарств без назначения специалиста выступают головные боли, нарушения работы желудочно-кишечного тракта, спазмы, боли в спине и суставах.

Отравления возникают из-за ряда факторов:

превышения рекомендуемой дозировки;
бесконтрольного приема назначенного средства. Например, прием дозы, рассчитанной на несколько дней, за один раз;
приема комбинации несовместимых средств — двух препаратов, и/или алкоголя, несовместимого с лекарством;
употребление препаратов с истекшим сроком годности;
ошибки в выборе медикамента.

Медикаментозная интоксикация может повлечь за собой опасные последствия для жизни и здоровья. Поэтому при любых недомоганиях, которые появляются на фоне приема лекарственных препаратов, незамедлительно обращайтесь к врачу.

Отравление лекарствами. Бесконтрольный прием лекарств — частая причина отравлений.

Симптоматика лекарственной интоксикации

Симптомы отравления лекарствами могут быть самыми различными, в основном проявления определяются видом лекарственного средства. Отличительной особенностью отравления медикаментами является пагубное влияние на центральную нервную систему. К общим симптомам относят слабость, заторможенность, снижение скорости реакции или сильное психомоторное возбуждение. Практике известны случаи с потерей сознания.

К одному из распространенных симптомов относят выраженные головные боли. Они могут быть спровоцированы даже гормональными средствами, особенно если у пациента есть предрасположенность к периодическим головным болям. При приеме гормонов возникает срыв компенсаторных механизмов, которые в обычном состоянии поддерживают отсутствие симптома. Это возникает при приеме большой дозы препаратов, содержащих кофеин, нитраты, гидралазин, бронходилататоры и др.

Передозировка антибактериальными лекарственными средствами часто сопровождается негативными проявлениями со стороны желудочно-кишечного тракта: диареей, болями в животе, повышенным газообразованием. Например, передозировка антибиотиками пенициллиновой группы приводит к сыпи, рвоте, судорогам. Избыток левомицетина может вызвать сердечную недостаточность.

К симптомам отравления лекарственными препаратами для нормализации сердечно-сосудистой функции относятся:

нарушение сердечного ритма;
спазмы и брадикардия;
рвотные позывы.

Передозировка нестероидными противовоспалительными средствами влияет на ЦНС: наблюдается угнетение сознания, вялость, заторможенность, нарушения сна и пр. Употребление большого количества антигистаминных (противоотечных, противоаллергических) средств может спровоцировать слабость, расширение зрачков, галлюцинации, психомоторное возбуждение.

Отравление транквилизаторами опасно нарушением сердечного ритма, подавлением функции ЦНС и нарушениями дыхания, судорогами, сильным тремором конечностей, галлюцинациями. Речь больного может быть бессвязной, невнятной.

Важно понимать, что проявления зависят не только от наличия того или иного активного вещества в крови, но и от его концентрации. Даже традиционно полезные компоненты, такие как витамины, могут навредить и привести к необходимости проведения детоксикации. Что один человек перенесет легко, другой будет переносить с целым комплексом неприятных проявлений.

Первая помощь

Нередко человек, оказавшийся рядом с больным, не знает, чем именно была вызвана интоксикация и что делать при лекарственном отравлении. В ряде случаев заметить первые симптомы удается только спустя несколько часов после приема препаратов. Но существует несколько общих правил оказания первой помощи. Они актуальны для всех тяжелых случаев:

незамедлительно вызвать скорую помощь;
если человек без сознания, но при этом присутствует нормальное дыхание и сердечный ритм, необходимо уложить его набок;
если человек в сознании, а после приема лекарства прошло менее получаса, необходимо дать ему большое количество воды и искусственно вызвать рвоту. Для этого нужно надавить на корень языка. Если вы не знаете, чем отравился человек, рвоту вызывать не нужно;
· после рвоты дать больному сорбент.

Отравление лекарствами. Первая помощь при отравлении.

Если человек находится в тяжелом состоянии — замедляется дыхание, плохо прощупывается пульс, необходимо делать искусственное дыхание. Помните, что бездействие может повлечь фатальные последствия.

Нужно показать врачам скорой помощи упаковку от лекарственных препаратов и описать состояние человека. Если вам известно, что вместе с лекарством человек принимал спиртное, также скажите об этом медикам.

Лечение лекарственной интоксикаци

Основой лечения является отмена препарата. Большое значение в диагностике состояния имеет неврологическая симптоматика. Препарат и продукты его распада выводятся с помощью всех органов выделения: кишечника, почек, слюны, потовых желез. Основные пути выведения — это почки и печень. Из почек токсины выводятся достаточно быстро и удаляются с мочой. Сложнее обстоит дело с препаратами, которые выводятся через желудочно-кишечный тракт.

Из клеток печени продукты распада лекарства попадают в желчь, с ней оказываются в кишечнике, где могут повторно всасываться и доставляться в печень. Этот процесс называется кишечно-печеночной циркуляцией веществ. В ряде случаев из кишечника вредные вещества выводятся вместе с калом. Циркуляция может привести к довольно длительному нахождению токсинов в организме. Это создает высокую нагрузку на печень, провоцирует активность печеночных ферментов и неприятные симптомы.

Но попадание лекарств и продуктов их распада в желудок, а также их дальнейшее движение по кишечнику, не проходит бесследно. Нарушается перистальтика, раздражаются слизистые оболочки, возникает дисбаланс бактерий. Например, множество антибиотиков губительно действует на кишечную микрофлору. Частый, длительный прием или неадекватная доза могут привести к интоксикации. Ускорить их выведение можно с помощью сорбентов.

Важно понимать, что многие легкие симптомы интоксикации — это попытка организма самостоятельно вывести лишние вещества. Не нужно препятствовать этим процессам, если они протекают умеренно. Лучше всего обеспечить условия, при которых будет происходить естественное очищение. Например, при умеренной рвоте не стоит прибегать к применению противорвотных препаратов. Забить тревогу стоит при повышении температуры более 38,5 ˚С, неукротимой рвоте, мешающей употреблению жидкости, при признаках обезвоживания и частой диарее.

Лечение лекарственного отравления осуществляется несколькими методами:

промывание желудка, кишечника (по показаниям);
внутривенные инфузии для ускорения выведения токсинов, восполнения потерянной жидкости при диарее и рвоте. Эта методика целесообразна при острых формах интоксикаций, в условиях стационара;
назначение энтеросорбентов для внутреннего применения, чтобы связать и вывести токсические вещества;
применение ферментных препаратов и мочегонных средств по показаниям;
использование пробиотиков и пребиотиков для восстановления нормальной микрофлоры кишечника;
витаминотерапия и лечение антиоксидантами для нейтрализации свободных радикалов.

При хронических интоксикациях допускается амбулаторное лечение. Но важно проконсультироваться у терапевта, чтобы выяснить точную причину отравления, скорректировать дозировку постоянно применяемых препаратов или подобрать альтернативу.

Профилактика отравления препаратами

Чтобы снизить риск отравления медикаментами, необходимо придерживаться простых правил:

не принимать лекарства без рекомендации врача, отказаться от бесконтрольного приема витаминов;
контролировать срок годности медикаментов и не нарушать предписанных доз;
приобретать препараты в лицензированных аптеках;
хранить лекарства в соответствии с указаниями в инструкции;
не принимать препараты при плохом освещении или без очков, если присутствуют нарушения зрения.

Дубовая А.В. Экзогенная и эндогенная интоксикация. Функциональная система детоксикации. Методы активной детоксикации.
Г.М. Тойбаева, Г.К. Джаримбекова, Б.У. Ахметова, В.М. Чеглакова. Комбинированные отравления этиловым алкоголем и лекарственными препаратами.
Ю.Н. Остапенко, Н.Н. Литвинов, П.Г. Рожков, А.Н. Пугачев. Проблемы стандартизации токсикологической помощи населению при острых отравлениях химической этиологии.

Дубовая А.В. Экзогенная и эндогенная интоксикация. Функциональная система детоксикации. Методы активной детоксикации.
Г.М. Тойбаева, Г.К. Джаримбекова, Б.У. Ахметова, В.М. Чеглакова. Комбинированные отравления этиловым алкоголем и лекарственными препаратами.
Ю.Н. Остапенко, Н.Н. Литвинов, П.Г. Рожков, А.Н. Пугачев. Проблемы стандартизации токсикологической помощи населению при острых отравлениях химической этиологии.

Всасывание – это процесс поступления ЛС из места введения в кровь. Всасывание лекарственного вещества зависит от пути введения его в организм, лекарственной формы, физико-химических свойств (растворимости в липидах или гидрофильности вещества), а также от интенсивности кровотока в месте введения.

ЛС, принятые перорально, подвергаются всасыванию, проходя через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, что определяется их растворимостью в липидах и степенью ионизации. Различают 4 основные механизма всасывания: диффузия, фильтрация, активный транспорт, пиноцитоз.

Пассивная диффузия осуществляется через клеточную мембрану. Всасывание происходит до тех пор, пока концентрация лекарственного вещества по обе стороны биомембраны не сравняется. Подобным образом всасываются липофильные вещества (например, барбитураты, бензодиазепины, метопролол и др.), причем чем выше их липофильность, тем активнее их проникновение через клеточную мембрану. Пассивная диффузия веществ идет без затраты энергии по градиенту концентрации.

Облегченная диффузия – это транспорт лекарственных веществ через биологические мембраны с участием молекул специфических переносчиков. При этом перенос лекарства осуществляется также по градиенту концентрации, но скорость переноса при этом значительно выше. Например, таким образом всасывается цианокобаламин. В осуществлении его диффузии участвует специфический белок – гастромукопротеид (внутренний фактор Кастла), образующийся в желудке. Если продукция этого соединения нарушена, то снижается всасывание цианокобаламина и, как следствие этого, развивается пернициозная анемия.

Фильтрация осуществляется через поры клеточных мембран. Этот механизм пассивного всасывания идет без затраты энергии и осуществляется по градиенту концентрации. Характерен для гидрофильных веществ (например, атенолол, лизиноприл и др.), а также ионизированных соединений.

Активный транспорт осуществляется с участием специфических транспортных систем клеточных мембран. В отличие от пассивной диффузии и фильтрации активный транспорт процесс энергозатратный и способен осуществляться против градиента концентрации. В данном случае несколько веществ могут конкурировать за один и тот же транспортный механизм. Способы активного транспорта обладают высокой специфичностью, поскольку сформировались в процессе длительной эволюции организма для обеспечения его физиологических потребностей. Именно эти механизмы являются основными для осуществления доставки в клетки питательных веществ и выведения продуктов обмена.

Пиноцитоз (корпускулярная абсорбция или пенсорбция) представляет также разновидность всасывания с затратой энергии, осуществление которого возможно против градиента концентрации. При этом происходит захват лекарственного вещества и инвагинация клеточной мембраны с образованием вакуоли, которая направляется к противоположной стороне клетки, где происходит экзоцитоз с высвобождением лекарственного соединения.

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛС В ОРГАНИЗМЕ: БИОЛОГИЧЕСКИЕ БАРЬЕРЫ

Попадая в системный кровоток, ЛС начинает распределяться по различным органам и тканям организма. Большинство лекарств распределяются по организму неравномерно. Характер распределения определяется многими условиями: растворимостью, комплексообразованием с белками плазмы крови, интенсивностью кровотока в отдельных органах и т.д. С учетом этого наибольшие концентрации лекарственного вещества в первые минуты после абсорбции создаются в органах, имеющих наиболее активное кровоснабжение, таких как сердце, печень, почки. Медленнее препараты проникают в мышцы, кожу, жировую ткань. Однако действие лекарственных веществ на тот или иной орган или ткань определяется главным образом не его концентрацией, а чувствительностью к ним этих образований. Сродство лекарственных веществ к биологическим субстратам и определяет специфичность их действия.

Существуют определенные трудности для проникновения лекарственных соединений через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), что связано со спецификой строения капилляров мозга. Через ГЭБ хорошо проникают липофильные соединения, а вот гидрофильные не в состоянии его преодолеть. При некоторых заболеваниях мозга (менингит, травма и т.п.) проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проникать значительно большие количества ЛС.

Избирательная проницаемость характерна и для плацентарного барьера. Через него легко проходят липофильные вещества. Соединения со сложной структурой, высокомолекулярные, белковые вещества через плацентарный барьер не проникают. В то же время его проницаемость значительно изменяется по мере нарастания срока беременности.

Некоторые ЛС имеют повышенное сродство к определенным тканям организма, а поэтому в них происходит их накопление и даже фиксация на продолжительное время. Например, тетрациклины накапливаются в костной ткани и зубной эмали и остаются там в течение длительного времени. Липофильные соединения создают высокие уровни концентрации в жировой ткани и могут задерживаться в ней.

СВЯЗЫВАНИЕ ЛС С БЕЛКАМИ КРОВИ И ТКАНЕЙ

Попав в системный кровоток, ЛС присутствуют там в двух фракциях – свободной и связанной. Лекарства способны взаимодействовать и формировать комплексы с альбуминами, в меньшей степени – с кислыми альфа1-гликопротеинами, липопротеинами, гамма-глобулинами и форменными элементами крови (эритроцитами и тромбоцитами).

Связь лекарственного вещества с белками плазмы приводит к тому, что проникновение его в различные органы и ткани резко снижается, ибо через клеточные мембраны проходит лишь свободный препарат. Ксенобиотики, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные барьеры. Свободная и связанная фракции ЛС находятся в состоянии динамического равновесия – по мере снижения фракции свободного вещества лекарственное средство высвобождается из связи с белком, в результате чего концентрация вещества снижается.

Связывание лекарственных веществ с белками плазмы крови оказывает влияние на распределение их в организме, скорость и длительность действия. Если ЛС обладает низкой способностью комплексообразования с белками плазмы (? 50%), оно быстро распределяется в организме, достигает того органа или системы, на который должно проявить свое действие, и вызывает достаточно быстрый терапевтический эффект. Однако подобные лекарства быстро удаляются из организма, с чем связано их непродолжительное действие. Напротив, вещества, обладающие высоким сродством к белкам плазмы (? 90%), долгое время циркулируют в кровеносном русле, плохо и медленно проникают и накапливаются в тканях, а поэтому терапевтические уровни их в тканях создаются медленно и эффект развивается постепенно. Но такие вещества медленно элиминируют из организма, тем самым обеспечивая продолжительное лечебное действие. На этом, например, основано получение сульфаниламидных средств с пролонгированным эффектом.

ВЫВЕДЕНИЕ ЛС. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ

Выведение (элиминация) ЛС – это сложный процесс удаления лекарства из организма, включающий в себя его нейтрализацию (биотрансформацию или метаболизм) и собственно экскрецию.

Биотрансформация (метаболизм) - комплекс физико-химических и биологических превращений ЛС, в результате которого образуются гидрофильные соединения, легче выводимые из организма и, как правило, проявляющие менее выраженное фармакологическое действие (либо полностью его лишенные). Поэтому в процессе метаболизма лекарственные вещества обычно теряют свою активность, но становятся более удобными для удаления из организма почками. Некоторые высокогидрофильные ионизированные соединения (например, хондроитин, глюкозамин и др.) могут не подвергаться в организме биотрансформации и выводиться в неизмененном виде.

В то же время имеется небольшое количество препаратов, биотрансформация которых приводит к образованию более активных метаболитов, чем исходное соединение. На эффекте первичного прохождения основано действие пролекарств (например, дезлоратадина, фамцикловира, периндоприла и др.), т.е. веществ, которые превращаются в фармакологически активные ЛС только после пресистемного метаболизма. Биотрансформация лекарств может осуществляться в печени, стенке кишечника, почках и других органах.

Различают метаболические реакции лекарственных веществ двух типов – несинтетические и синтетические.

Несинтетические реакции в свою очередь бывают:

- микросомальные – катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума;
- немикросомальные – катализируемые ферментами иной локализации (реакции окисления, восстановления и гидролиза).

В основе синтетических реакций лежит конъюгация лекарственных веществ с эндогенными соединениями или химическими группировками (глюкуроновая кислота, глутатион, сульфаты, глицин, метильные группы и др.). В процессе конъюгации, например, происходит метилирование гистамина и катехоламинов, ацетилирование сульфаниламидов, комплексообразование с глюкуроновой кислотой морфина, взаимодействие с глутатионом парацетамола и др. В результате синтетических метаболических реакций молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма.

МАГИСТРАЛЬНЫЕ ПУТИ ЭЛИМИНАЦИИ

Лекарственные вещества и их метаболиты покидают организм различными путями, основными из которых являются почки и ЖКТ (с калом). Меньшую роль играет выведение с выдыхаемым воздухом, потом, слюной, слезной жидкостью.

Почки выводят лекарственные вещества путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, хотя большое значение имеет и процесс реабсорбции веществ в почечных канальцах.

При почечной недостаточности клубочковая фильтрация значительно понижается, что приводит к замедлению выведения ЛС из организма и увеличению его концентрации в крови. В связи с этим при прогрессирующей уремии дозу таких веществ во избежание развития токсических эффектов следует снижать. Выведение лекарственных средств почками зависит от рН мочи. Поэтому при щелочной реакции мочи быстрее выводятся вещества со слабокислыми свойствами, а при кислой реакции мочи – с основными.

Ряд препаратов (пенициллины, тетрациклины, дифенин и др.) в неизмененном виде или в форме метаболитов поступают в желчь, а затем в составе желчи выделяются в двенадцатиперстную кишку. Часть препарата с содержимым кишечника выводится наружу, а часть подвергается повторной абсорбции и снова поступает в кровь и печень, затем в желчь и опять в кишечник. Подобный цикл получил название энтерогепатической циркуляции.

Газообразные и летучие вещества могут выводиться легкими. Этот способ выведения характерен, например, для ингаляционных наркотизирующих веществ.

Препараты могут выделяться из организма слюнными железами (иодиды), потовыми железами (дитофал), железами желудка (хинин), слезными железами (рифамицин).

Большое значение имеет способность некоторых лекарственных средств выводиться с молоком лактирующих женщин. Обычно концентрация препарата в молоке недостаточна, чтобы оказать неблагоприятное действие на новорожденного. Но есть и такие ЛС, которые создают достаточно высокие концентрации в молоке, что может представлять опасность для ребенка. Информация относительно выведения различных лекарств с молоком весьма скудная, поэтому назначать препараты кормящим женщинам надо с особой осторожностью.

Наконец, необходимо указать, что интенсивность выведения лекарств из организма может быть описана количественными параметрами, служащими немаловажным элементом в оценке эффективности препаратов. К таким параметрам относятся:

а) период полувыведения (Т1/2) – время, необходимое для снижения концентрации лекарственного средства в плазме крови в 2 раза. Этот показатель находится в прямой зависимости от константы скорости элиминации;

б) общий клиренс лекарственного средства (Clt) – объем плазмы крови, очищаемый от лекарственного вещества за единицу времени (мл/мин.) за счет выведения почками, печенью и т.д. Общий клиренс равняется сумме почечного и печеночного клиренса;

в) почечный клиренс (Clr) – выведение лекарства с мочой;
г) внепочечный клиренс (Cler) – выведение лекарства иными путями (прежде всего с желчью).

Читайте также: