Преждевременная яичниковая недостаточность реферат
Обновлено: 04.07.2024
(Гипергонадотропный гипогонадизм, преждевременная менопауза, преждевременное угасание функции яичников, преждевременная недостаточность функции яичников)
, MD, University of Virginia Health System
- 3D модель (0)
- Аудио (0)
- Видео (0)
- Изображения (0)
- Клинический калькулятор (0)
- Лабораторное исследование (0)
- Таблица (1)
При первичной недостаточности яичников наблюдается нерегулярное высвобождение яйцеклеток яичниками и недостаточное продуцирование половых гормонов, несмотря на высокие уровни циркулирующих гонадотропинов (в особенности ФСГ) у женщин 40 лет. Диагноз ставится на основании результатов измерения уровней ФСГ и эстрогенов. Стандартным лечением является комбинированная терапия эстрогенами и прогестинами.
При первичной недостаточности яичников, яичники перестают нормально функционировать у женщин младше 40 лет. Это заболевание раньше называлось преждевременное угасание функций яичников или преждевременная менопауза; однако эти термины вводят в заблуждение, потому что у женщин с первичной недостаточностью яичников не всегда прекращается менструация, а их яичники не всегда полностью перестают функционировать. Таким образом, диагноз первичной недостаточности яичников не всегда означает, что беременность невозможна. Кроме того, это расстройство не означает, что женщина стареет преждевременно; это означает только то, что ее яичники больше не функционируют нормально.
При первичной недостаточности яичников наблюдается:
Прекращение выработки яйцеклеток яичниками или только периодическая выработка
Прекращение продуцирования гормонов эстрогена , прогестерона , а также тестостерона или только периодическое продуцирование
Этиология
Недостаточным числом фолликулов при рождении.
Увеличением степени атрезии фолликула, как и при повреждениии яичников во время операции, химиотерапии или лучевой терапии.
Фолликулы дисфункциональны (что наблюдается при аутоиммунной дисфункции яичников).
Наличием некоторых генетических заболеваний.
Генетические заболевания, которые могут стать причиной преждевременной недостаточности яичников, включают
Синдром Тернера Синдром Шерешевского-Тернера При синдроме Тернера девочки рождаются с одной или двумя частично или полностью отсутствующей Х-хромосомой. Диагноз ставят на основании клинических данных и цитогенетических анализах. Лечение. Прочитайте дополнительные сведения (45,Х или мозаика 45,X/46,XX или 45,X/47,XXX).
Наличием Y-сцепленных генетических заболеваний, которые также могут стать причиной первичной недостаточности яичников. Эти заболевания, которые обычно становятся явными до 35 лет, увеличивают риск возникновения герминогенного рака яичников.
Клинические проявления
У женщин со скрытой или первичной яичниковой недостаточностью (см. Классификацию Классификация При первичной недостаточности яичников наблюдается нерегулярное высвобождение яйцеклеток яичниками и недостаточное продуцирование половых гормонов, несмотря на высокие уровни циркулирующих гонадотропинов. Прочитайте дополнительные сведения ниже) единственным признаком заболевания может быть необъяснимое бесплодие. Для женщин с явной первичной яичниковой недостаточностью или преждевременным истощением яичников типичны аменорея Аменорея Аменорея (отсутствие менструаций) может быть первичной или вторичной. Первичная аменорея – это отсутствие менструации к возрасту 15 лет у пациенток с нормальным ростом и вторичными половыми. Прочитайте дополнительные сведения или нерегулярные кровотечения, а также зачастую симптомы или признаки эстрогенной недостаточности (например, остеопороз Остеопороз Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры. Прочитайте дополнительные сведения , атрофический вагинит, снижение либидо). Также они могут испытывать изменения настроения, включая депрессию.
Яичники обычно маленькие и едва пальпируемые, но иногда могут быть увеличены, обычно когда причиной являются иммунно-обусловленные заболевания. У женщины также могут присутствовать симптомы и признаки основного заболевания (например, дисморфическое телосложение при синдроме Тернера; умственная неполноценность, дисморфическое телосложение и аутизм при синдроме ломкой Х-хромосомы; реже – ортостатическая гипотония, гиперпигментация и недостаточное подмышечное и лобковое оволосение вследствие недостаточности надпочечников).
Если женщина не получает лечения эстрогенами до 51 года (средний возраст менопаузы), увеличивается риск развития остеопороза Остеопороз Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры. Прочитайте дополнительные сведения , деменции Деменция Деменция – это хроническое, общее, как правило, необратимое снижение когнитивных функций, затрагивающее все аспекты познавательной деятельности. Диагноз деменции устанавливается клинически;. Прочитайте дополнительные сведения , болезни Паркинсона Болезнь Паркинсона Болезнь Паркинсона –медленно прогрессирующее дегенеративное заболевание, характеризующееся наличием тремора покоя, скованности (ригидности), замедлением и уменьшением движений (брадикинезия). Прочитайте дополнительные сведения , депрессии Депрессивные расстройства Депрессивные расстройства характеризуются достаточно выраженной и персистирующей грустью, в результате чего нарушается активность человека и снижается интерес к жизни. Точная причина неизвестна. Прочитайте дополнительные сведения , а также ишемической болезни сердца Обзор ишемической болезни сердца (Overview of Coronary Artery Disease) Ишемическая болезнь сердца (ИБС) возникает вследствие нарушений коронарного кровоснабжения, в большинстве случаев связанного с атеросклеротическим поражением коронарных артерий. Клинические. Прочитайте дополнительные сведения .
Если первичная недостаточность яичников вызвана аутоиммунным расстройством, женщины подвержены риску развития потенциально опасной для жизни первичной надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддисона Болезнь Аддисона Аддисонова болезнь – это медленно развивающаяся и обычно прогрессирующая гипофункция коры надпочечников. Она сопровождается различными симптомами, включая артериальную гипотонию и гиперпигментацию. Прочитайте дополнительные сведения ).
Диагностика
Уровни фолликулстимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола
Исследование функции щитовидной железы, определение глюкозы крови натощак, электролитов крови и креатинина
Иногда генетические тесты
Преждевременную недостаточность яичников следует подозревать у женщин 40 лет с необъяснимым бесплодием, нарушением менструальной функции или симптомами гипоэстрогении.
Проводится тест на беременность, еженедельно в течение 2–4 недель исследуются сывороточные уровни ФСГ и эстрадиола ; если уровень ФСГ повышен ( > 20 м единиц/мл, а обычно > 30 м единиц/мл), а уровень эстрадиола понижен (обычно 20 пг/мл), недостаточность яичников считают установленной. Затем, в зависимости от предполагаемой причины, проводят дальнейшее обследование.
Поскольку антимюллеров гормон вырабатывается только в небольших фолликулах яичника, показатель уровня этого гормона в крови используется для того, чтобы попытаться диагностировать уменьшился ли овариальный резерв. Нормальные уровни находятся в промежутке между 1,5 и 4,0 нг/мл. Очень низкий уровень предполагает, что овариальный резерв снизился. Эндокринологи в обасти репродуктивной медицины используют уровни антимуллеровых гормонов, чтобы помочь предсказать, какие женщины могут плохо реагировать на лекарственные средства от бесплодия и у каких пар лечение бесплодия с меньшей вероятностью будет успешным. Гормон Антимюллера может вырабатываться в любое время в течение менструального цикла.
Генетическое консультирование и исследование премутации FMR1 показано женщинам с семейным анамнезом первичной недостаточности яичников либо страдающим слабоумием, тремором или атаксией. Кариотип исследуют, если возраст женщины с подтвержденной недостаточностью или истощением яичников 35 лет или подозревается премутация гена FMR1
Если кариотип является нормальным или если подозревается аутоиммунная причина, проводят тесты на определение сывороточных антител надпочечников и анти-21-гидроксилазы (аутоантитела надпочечников).
При подозрении на причину аутоиммунного характера, также проводятся тесты для проверки на аутоиммунный гипотиреоз; они включают в себя измерение тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4) и антител к антитиреоид-пероксидазе и тиреоглобулину.
Если есть подозрение на недостаточность надпочечников Обследование Аддисонова болезнь – это медленно развивающаяся и обычно прогрессирующая гипофункция коры надпочечников. Она сопровождается различными симптомами, включая артериальную гипотонию и гиперпигментацию. Прочитайте дополнительные сведения , измерение уровня кортизола утром или тест стимуляцией адренокортикотропным гормоном (АКТГ) могут подтвердить диагноз.
Необходимо провести другие тесты на определение аутоиммунной дисфункции; они включают общий анализ крови с дифференциалом, СОЭ и измерение антинуклеарных антител и ревматоидного фактора.
У женщин с симптомами и признаками гипоэстрогении измеряют плотность костной ткани.
Биопсия яичников не показана.
Классификация
Первичная недостаточность яичников может быть классифицирована на основании клинических данных и уровней ФСГ в крови следующим образом:
Скрытая недостаточность яичников (уменьшение овариального резерва): Необъяснимое бесплодие и нормальный базальный уровень ФСГ в сыворотке крови
Биохимическая первичная недостаточность яичников: Необъяснимое бесплодие и повышенный базальный уровень ФСГ в сыворотке крови
Явная первичная недостаточность яичников: Нерегулярные менструации и повышенный базальный уровень ФСГ в сыворотке крови
Преждевременное истощение яичников: нерегулярные или эпизодические периоды в течение многих лет, возможность беременности и повышенный базальный уровень ФСГ в крови
Преждевременная менопауза: аменорея, необратимое бесплодие и полное истощение примордиальных фолликулов
Лечение
Эстроген/прогестогеновая терапия (комбинированная гормональная терапия или заместительная гормональная терапия)
Женщины с первичной недостаточностью яичников, которые не хотят забеременеть, могут получать пероральные контрацептивы (циклический или пролонгированный режимы) или эстроген/прогестиновую терапию (циклическую или непрерывную).
Циклическую эстроген/прогестиновую терапию (комбинированную гормональную терапию Гормональная терапия Менопауза – физиологическое или ятрогенное прекращение менструаций (аменорея) вследствие снижения функции яичников. Проявления могут включать приливы, ночную потливость, нарушение сна и мочеполовой. Прочитайте дополнительные сведения ) назначают примерно до достижения 51 года (средний возраст менопаузы), если эти гормоны не противопоказаны ( 1 Справочные материалы по лечению При первичной недостаточности яичников наблюдается нерегулярное высвобождение яйцеклеток яичниками и недостаточное продуцирование половых гормонов, несмотря на высокие уровни циркулирующих гонадотропинов. Прочитайте дополнительные сведения ); это лечение купирует симптомы эстрогенной недостаточности, помогает сохранить плотность костной ткани и может помочь предотвратить развитие ишемической болезни сердца, болезни Паркинсона, изменения настроения (включая депрессию), атрофического вагинита и деменции. Как только женщины достигают среднего возраста начала менопаузы, необходимость продолжения гормональной терапии зависит от индивидуальных обстоятельств (например, тяжести симптомов, риска возникновения переломов).
Для женщин, которые желают забеременеть, есть лишь один вариант лечения – фертилизация in vitro Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) включают манипуляции со спермой и яйцеклеткой или эмбрионом в пробирке с целью наступления беременности. ВРТ могут приводить к многоплодной беременности. Прочитайте дополнительные сведения донорских ооцитов и введение экзогенных эстрогенов и прогестогенов, которые позволяют эндометрию поддерживать перенесенный эмбрион. Возраст донора ооцитов более важен, чем возраст реципиентки. Этот метод довольно успешен, но даже без его использования некоторые женщины с диагностированной первичной дисфункцией яичников беременеют самостоятельно. Не доказано, что какое-либо лечение увеличивает частоту овуляции или восстанавливает фертильность у женщин с первичной овариальной недостаточностью.
Другими вариантами для женщин, которые желают забеременеть, являются криоконсервация ткани яичников, ооцитов или эмбрионов, а также донорство эмбрионов. Эти методы могут быть использованы до или во время угасания функции яичников, особенно у больных раком. Яичники новорожденной девочки и яичники взрослой женщины имеют небольшое количество оогониальных стволовых клеток, которые могут стабильно пролиферировать в течение нескольких месяцев и продуцировать зрелые ооциты в искусственных условиях; эти клетки могут быть использованы для разработки методов лечения бесплодия в будущем. Трансплантация тканей яичников была успешной и в будущем может стать вариантом для женщин, которые больше не являются фертильными (2 Справочные материалы по лечению При первичной недостаточности яичников наблюдается нерегулярное высвобождение яйцеклеток яичниками и недостаточное продуцирование половых гормонов, несмотря на высокие уровни циркулирующих гонадотропинов. Прочитайте дополнительные сведения ).
У около 5-10% женщин с первичной недостаточностью функции яичников в конечном итоге беременность наступает самостоятельно, без лечения бесплодия.
При отсутствии противопоказаний, рекомендуется использовать гормональную терапию или оральные контрацептивы вместо других методов лечения костных заболеваний (например, бисфосфонаты) для предотвращения потери костной массы у женщин с преждевременной недостаточностью функции яичников; эти методы лечения прописывают до тех пор, пока женщины не достигнут среднего возраста менопаузы (около 51 года), когда лечение может быть пересмотрено.
Для того, чтобы предотвратить развитие остеопороза Сохранение костной массы Остеопороз – прогрессирующее метаболическое заболевание кости, при котором происходит уменьшение ее плотности (массы костной ткани в единице ее объема), сопровождающееся нарушением ее структуры. Прочитайте дополнительные сведения , женщины с первичной недостаточностью яичников должны потреблять достаточное количество кальция и витамина D (в рационе и/или в качестве добавок).
Женщинам, имеющим Y-хромосому, показано выполнение двусторонней оофорэктомии через лапаротомию или лапароскопию в связи с возрастанием риска возникновения герминогенного рака яичников.
Справочные материалы по лечению
2. Sheshpari, S., Shahnazi, M., Mobarak, H. et al: Ovarian function and reproductive outcome after ovarian tissue transplantation: A systematic review. J Transl Med 17:396, 2019.
Ключевые моменты
Следует подозревать первичную недостаточность яичников у женщин с необъяснимыми менструальными нарушениями, бесплодием или симптомами дефицита эстрогена.
Диагноз должен быть подтвержден путем измерения уроединицвня ФСГ (который повышен, обычно > 30 м/мл) и эстрадиола (который понижен, обычно
Измерение антимюллерова гормона помогает предсказать, какие женщины могут плохо реагировать на лечение бесплодия.
Если выявлена аутоиммунная причина, следует провести проверку на другие аутоиммунные нарушения.
При отсутствии противопоказаний рекомендуется назначение циклической эстроген-прогестогеновой терапии (комбинированная гормональная терапия) приблизительно до 51-летнего возраста (средний возраст менопаузы) для сохранения плотности костной ткани и устранения симптомов и осложнений гипоэстрогении.
В последние годы особую значимость приобретает феномен преждевременного старения яичников у женщин до 40 лет, достигая 10% в популяции. У 1% из них развивается преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ), проявляющаяся развитием аменореи (отсутствием менструаций 3 и более месяцев) и стойким бесплодием. По современным представлениям ПНЯ развивается вследствие резкого снижения числа фолликулов за счет их ускоренной гибели, недостаточной их закладки во время внутриутробного развития или при нарушениях созревания.
ПНЯ могут способствовать молекулярно-генетические и эпигенетические, инфекционно-токсические, аутоиммунные и ятрогенные причины. Определенная роль в формировании ПНЯ принадлежит дисбалансу защитных антиоксидантных систем. Однако, несмотря на современные диагностические возможности, в большинстве случаев точно выявить этиологию данного заболевания крайне сложно.
Для больных с ПНЯ характерно развитие вторичной аменореи в сочетании с клиническими проявлениями дефицита половых гормонов в виде легких приливов, повышенной утомляемости, раздражительности, снижения работоспособности, сухости во влагалище, снижения либидо, бесплодия. Большинство женщин зачастую даже не обращают внимания на первичные симптомы ПНЯ: периодические задержки менструаций, функциональные кисты яичников. И лишь проблемы невозможности наступления беременности приводят их в кабинет гинеколога-эндокринолога.
Следует особо подчеркнуть, что у матерей каждой четвертой пациентки с ПНЯ отмечается несвоевременное выключение функции яичников в возрасте до 40 или 45 лет. Кроме того, у представительниц славянской популяции истощение фолликулярного аппарата у дочерей наступает в среднем на 9 лет раньше, чем у их матерей. В связи с этим изучение семейного анамнеза является значимым клиническим прогностическим критерием возможного формирования этого патологического состояния.
Диагностика преждевременной недостаточности яичников
Наряду с определением гормональных и УЗИ-маркеров ПНЯ сотрудниками отделения внедрены новые молекулярно-генетические методы прогнозирования развития данного патологического состояния, что позволит женщине своевременно реализовать свою репродуктивную функцию.
В настоящее время только в нашем Центре возможно определение биологического возраста яичников с помощью инновационных методов диагностки – УЗИ в режиме 3D и доплерографии с определением яичникового кровотока.
Необходимо проведение биохимических и иммунологических методов обследования.
Дефицит половых гормонов в возрасте до 40 лет является фактором риска снижения качества костной ткани и увеличения риска развития остеопороза. Для оценки состояния МПК больным необходимо регулярно (1 раз в год) проводить двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (ДРЭА).
Периодическая оценка липидограммы у больных с нарушенным ритмом менструации позволит назначить не только специфическую терапию, но и нацелит пациенток на изменение образа жизни с обязательным отказом от вредных привычек (курение, переедание, малоподвижный образ жизни).
Методы лечения преждевременной недостаточности яичников
Для восполнения дефицита половых гормонов при ПНЯ наиболее рационально применение гормональной терапии. Индивидуальный подбор препаратов может осуществляться только лечащим врачом после полного клинико-лабораторного обследования. Несмотря на то, что гормонотерапия проводится молодым женщинам, у которых риск развития рака эндометрия и молочной железы минимизирован, следует строго соблюдать принципы ежегодного скрининга – УЗИ гениталий и молочной железы, ПАП-тест. Заместительную гормонотерапию целесообразно проводить до возраста наступления своевременного выключения функции яичников (т.е. в среднем до 50 лет).
Сотрудниками отделения гинекологической эндокринологии внедрен новый метод негормонального лечения, который во многом способствует активизации фолликулярного резерва в результате чего, больные находящиеся на доклинической стадии преждевременного старения яичника смогут реализовать репродуктивную функцию за счет собственного генетического материала.
Угасание функции яичников — сложный и продолжительный по времени процесс. В отношении различных вариантов этого состояния имеется своя терминология, хотя разграничение терминов в значительной степени искусственное. Некоторые исследователи считают целесоо
История систематизированного изучения преждевременного выключения функции яичников, или преждевременной недостаточности функции яичников (ПНЯ), началась в 30-е гг. XX столетия, когда впервые было выявлено повышение уровня гонадотропинов у молодых женщин, которые ранее регулярно менструировали. В 1950 г. Аtria [10] представил основную клиническую характеристику больных с преждевременным эстрогенным дефицитом. В начале 1960-х гг. Hertz [20] описал четырех пациенток с повышенным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ), у которых в биоптатах яичников при последующем их гистологическом исследовании были обнаружены фолликулы на различной стадии зрелости. Подобные клинико-анатомические находки сделали в 1969 г. Jones и de Morales-Ruchsen [18], описавшие трех пациенток с вторичной аменореей, бесплодием, высоким уровнем гонадотропинов и сохраненным фолликулярным аппаратом. Подобное состояние было ими охарактеризовано как синдром резистентных яичников, или Савадж-синдром — по имени одной из этих пациенток. Согласно данным Fenichel [17], у половины женщин с ПНЯ в яичнике имеются единичные фолликулы, которые периодически функционируют, поэтому у этих пациенток изредка могут спонтанно наступать овуляции и в отдельных случаях даже возникать беременности. Подобные клинико-гормональные взаимоотношения прослеживаются на протяжении 6 и более лет после наступления гипергонадотропной аменореи.
С 1967 г. под ПНЯ подразумевается нефизиологическое прекращение менструации у женщин до 40 лет. Частота данной патологии среди женской популяции репродуктивного возраста составляет приблизительно 1% [4, 7, 14, 20].
Дефицит половых гормонов в возрасте до 40 лет способствует формированию не только целой гаммы вазомоторных и эмоционально вегетативных проявлений, но также является ведущим фактором риска развития сердечно-сосудистой патологии и снижения минеральной плотности костной ткани. В связи с тем что все представленные выше метаболические нарушения сохраняются по крайней мере на протяжении 7–10 лет, предшествующих возрасту физиологической менопаузы, пациенток с ПНЯ следует выделять в особую группу риска, требующую постоянного диспансерного наблюдения и обязательного назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ).
Время прекращения функционирования яичников может зависеть как от величины яичникового пула, так и от скорости атрезии. Время наступления менопаузы у женщин — наследственный признак. Количество родов и факторы внешней среды, такие, как питание, социально-экономический статус, также оказывают влияние на возраст наступления менопаузы. Вредные привычки, в особенности курение, могут приблизить ее наступление.
В ходе последних исследований Krauss и соавторы [19] обнаружили ген (ПНЯ 1), расположенный на участке Xq21.3–q27 или Xq26.l–q27, ответственный зa преждевременное истощение яичников. Powell и соавторы открыли второй ген (ПНЯ 2) родственного происхождения, расположенный проксимальнее к локусу Хq в ql3.3–q21.1.
Преждевременное истощение яичников нередко выявляется в семьях, где имеются редкие наследственные патологии, такие, как галактоземия (лактазная недостаточность), блефарофимоз, причем механизм повреждения яичников при этих генетических расстройствах неизвестен. При галактоземии у девочек развивается первичная или вторичная аменорея, в то время как у мужчин репродуктивная функция остается интактной. При блефарофимозе только у каждой второй женщины развивается ПНЯ, при этом клиническая картина заболевания часто сходна с синдромом резистентных яичников.
К наиболее редким генетическим причинам семейных случаев ПНЯ относится дефект гена, кодирующего синтез рецептора к ФСГ. У таких женщин выявляются гипоплазия яичников, множество примордиальных фолликулов, остановившихся в развитии на ранней стадии.
Степень повреждения яичников в результате лучевого и химического воздействия зависит от величины, дозы и продолжительности воздействия, а также от возраста пациентки. Доза порядка 6 Грей обычно приводит к стойкому повреждению яичников.
Препараты, используемые в онкологической практике и обладающие антимитотическим и цитотоксическим действием, могут приводить к выраженному угнетению функции яичника у женщин [12]. Данные, опубликованные в 1998 г. [8, 23], подтверждают, что гранулезные клетки являются в яичнике главной мишенью для циклофосфана, что приводит к ПНЯ за счет истощения фолликулярного аппарата в связи с активацией процесса апоптоза, который, в свою очередь, приводит к стойкой атрезии примордиальных фолликулов, в норме протекающей в циклическом режиме. Выявленная в пубертатном возрасте устойчивость яичников к воздействию химиопрепаратов натолкнула исследователей на мысль о возможности осуществления непосредственно перед назначением химиопрепаратов медикаментозного подавления роста и созревания фолликулов. В 1995 г. Ataya и соавторы [9] доказали на женских особях резус-обезьян, что агонисты гонадотропинрелизинг-гормона (ГнРГ) защищают яичник от воздействия циклофосфамидов. Назначение агониста ГнРГ параллельно с химиопрепаратом значительно снизило скорость ежедневной гибели примордиальных фолликулов.
Активирование таких аутореактивных Т-лимфоцитов становится потенциальной причиной деструкции яичника.
По данным Fenischel, у больных с идиопатической формой ПНЯ методом ELISА аутоантитела к яичнику были обнаружены в 59% случаев. Согласно нашим исследованиям, яичниковые антитела выявлены у 25% больных [5].
Частота выявления яичниковых аутоантител зависит от метода, с помощью которого они определялись, и разновидности биологического материала, в котором они идентифицировались. Более высокая чувствительность продемонстрирована при использовании метода ELISА (в сравнении с методом иммуноферментного анализа), а наиболее значимой биологической средой оказалась ткань яичника (в сравнении с сывороткой крови).
ПНЯ — это одна из составляющих II типа аутоиммунного полигландулярного синдрома, для которого, помимо изменений клеточного звена иммунитета, характерна ассоциация с гаплотипами HLA В8, DR3, DR4, DR5 .
Согласно проведенным нами исследованиям, для больных с преждевременной недостаточностью яичников характерно носительство аллелей DRB1*О1, DRB1*О3, DRB1*О4, DRB1*3О2, DRB1*5О1, показатель относительного риска составил 1,74; 1,78; 2,09; 2,46; 1,73 соответственно, что может указывать на значимость аутоиммунного процесса при этой патологии. Представленные аллельные варианты НLА II класса встречались у 25% больных с подтвержденным аутоиммунным генезом заболевания и у всех пациенток с промежуточным вариантом ПНЯ.
К наиболее распространенным сочетаниям ПНЯ и аутоиммунной патологии относятся поражения внутренней секреции, а также различные заболевания неэндокринного генеза; среди них следует особо выделить болезнь Аддисона, аутоиммунный тиреоидит, гипопаратиреоз, сахарный диабет, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, витилиго, миастению, пернициозную анемию, гломерулонефрит [23]. Согласно полученным нами данным, гипофункция щитовидной железы (тиреотропный гормон (ТТГ)) — 7,34 ± 1,1 мМЕ/л выявляется у 23,3% больных с ПНЯ, т. е. в 3–4 раза чаще, чем в популяции. Манифестная форма заболевания диагностирована у 16,3% и субклиническая — у 7,0% обследованных.
На фоне прекращения менструаций ранние симптомы дефицита женских половых гормонов в виде вазомоторных и эмоциональных вегетативных проявлений отмечены у 77,5% пациенток. При этом их выраженность, согласно индексу Куппермана (15,2 ± 1,8 балла) и оценке качества жизни на основании анкеты MENQOL (вазомоторные симптомы — 8,2 ± 3,8 балла, физическое состояние — 37,5 ± 8,3 балла, сексуальная сфера — 8,1 ± 3,4 балла, психологическое состоя-ние — 25,6 ± 6,8 балла), свидетельствовала о среднетяжелом дефиците эстрогенов. Относительно незначительные клинические проявления изменения гормонального гомеостаза можно объяснить тем, что, в отличие от женщин в периоде физиологической менопаузы, у этих пациенток еще не произошло старения структур гипоталамической и лимбической систем. ПНЯ с исходом в гипергонадотропный гипогонадизм в конечном итоге приводит к изменению функционирования гипоталамической и лимбической систем и секреции нейрогормонов, в результате чего снижается допаминергический и повышается норадренергический тонус, а это, в свою очередь, ведет к снижению уровня b-эндорфиновой активности, уровней серотонина, допамина; у пациенток изменяется терморегуляция, появляются приливы, гипертензия, гипергидроз, ожирение [3].
Чем раньше наступает менопауза, тем более выраженный стресс она вызывает. У женщин, достигших менопаузы одновременно или раньше своих матерей, нередко возникает чувство несправедливости. Исследования показывают, что стресс, обусловленный осознанием своего отличия от сверстниц, — важнейший психологический фактор, превалирующий над всеми остальными психологическими и социальными проблемами, связанными с менопаузой, которые не зависят от семейного положения, образования и количества детей [21].
В генезе развития урогенитальных расстройств у больных с ПНЯ, безусловно, определенную роль играет наличие определенного числа эстрогеновых рецепторов в эпителии и строме влагалищной стенки, состав соединительной ткани и ее биохимические характеристики (снижение соотношения протеогликана/коллагена). Описанные изменения в парауретральной соединительной ткани обусловлены не только низким уровнем эстрадиола, но и включением возрастного механизма старения уротелия. Пациентки с ПНЯ составляют относительно молодую группу, у них еще не задействованы сложные механизмы старения уротелия, поэтому симптомы урогенитальной атрофии встречаются только в 15,6% случаев, в то время как у 1/3 женщин после 55 лет эти изменения являются ведущими среди поздних осложнений климактерия.
Оценка гормонального статуса пациенток с ПНЯ свидетельствует о достоверном повышении содержания ФСГ и ЛГ до уровня более 40 МЕ/л и снижении содержания менее 80 пмоль/л, что значительно ниже показателей, характерных для ранней фолликулярной фазы у женщин с регулярными менструациями. Особый, с нашей точки зрения, интерес представляет анализ у больных с ПНЯ секреции андрогенов как яичникового, так и надпочечникового генеза.
С одной стороны, с наступлением естественной менопаузы основная часть тестостерона образуется путем периферической конверсии из андростендиона и дегидроэпиандростерона-сульфата, при этом содержание его, в отличие от эстрогенов, резко не снижается, а наоборот, может возрастать, особенно его свободные фракции.
С другой стороны, на фоне снижения уровня эстрадиола и закономерного уменьшения продукции полового стероидсвязывающего глобулина (ПССГ), а значит и уровня связанного тестостерона отмечается повышение содержания его свободных, биологически активных фракций, вследствие чего у значительного числа женщин в менопаузе наблюдается относительная гиперандрогения. Несколько другие гормональные соотношения, касающиеся баланса андрогенов, были выявлены у женщин с ПНЯ. По данным N. Doldi и соавторов, при ПНЯ обнаружено достоверное снижение уровня 17-оксипрогестерона, андростандиона, тестостерона в сравнении с женщинами с нормальной функцией яичников.
Согласно нашим данным, у 55,7% больных с ПНЯ на фоне закономерных для данной патологии соотношений ФСГ, ЛГ и эстрадиола отмечено андрогендефицитное состояние (снижение уровня тестостерона до 0,8 ± 0,1 пмоль/л).
Мы считаем, что снижение секреции андрогенов яичниками у больных с ПНЯ является еще одним неоспоримым доказательством справедливости нашего суждения об аутоиммунном генезе ПНЯ, так как при любом аутопроцессе в конечном итоге развивается сочетанная недостаточность эндокринных желез. Со временем этот процесс охватывает не только яичник, но и надпочечник.
До настоящего времени, согласно мнению P. Fenichel и многих других авторов, эффективного специфического лечения ПНЯ (кроме ЗГТ и донации ооцитов) предложено не было [17].
Решение о проведении ЗГТ должно приниматься больной совместно с лечащим врачом. Несмотря на проявления дефицита эстрогенов, согласие на прием гормонопрепаратов нам удалось получить у 62,7% пациенток.
По мнению L. Giotto и соавторов, которые с 1992 по 2002 г. наблюдали 72 женщины с ПНЯ, получавшие в течение 10 лет ЗГТ, необходимо дифференцировать подходы к назначению длительной гормонотерапии с учетом противопоказаний и возрастных критериев. Так, пациентам до 35 лет при отсутствии генетических тромбофилий, эпизодов венозной тромбоэмболии или ишемической кардиомиопатии, а также сопутствующей аутоиммунной патологии (ревматоидный артрит) следует рекомендовать пероральный прием препаратов. Через 10 лет их необходимо переводить на трансдермальные формы препаратов. В возрасте после 38 лет и при наличии факторов риска целесообразно гормонотерапию начинать сразу с трансдермальных форм. Назначение селективных эстроген-рецепторных модуляторов (ралоксифен), с точки зрения этих ученых, не целесообразно, так как при ПНЯ мы имеем дело с молодыми женщинами, нуждающимися в восполнении дефицита половых гормонов натуральными эстрогенами в связи с множественными проявлениями симптомов выключения функции яичников.
Некоторые ученые полагают [2], что пациенткам с ПНЯ требуются более высокие дозы гормонов, поскольку, в отличие от естественной менопаузы, при которой наблюдается постепенное растянутое во времени уменьшение эндогенного образования женских половых гормонов и в значительном проценте случаев формируется относительная гиперандрогения, при ПНЯ этот процесс ускорен во времени, и у 55,7% больных, согласно полученным нами данным, отмечается гипоандрогенное состояние. Установлено, что эстрогены оказывают выраженное положительное влияние не только на вазомоторные проявления дефицита эстрогенов, но и на сексуальность женщины — благодаря своему центральному и периферическому воздействию.
В настоящее время для профилактики и лечения патологических состояний, обусловленных снижением эстрогенной насыщаемости организма в молодом возрасте, применяют натуральные эстрогены: конъюгированный эстроген (per os) в дозе 0,625 мг/сут, эстрадиол валерат — 2 мг/сут, 17b-эстрадиол — 2 мг/сут. Перечисленные препараты обладают системным влиянием и при использовании в указанной общепринятой дозировке применяются для коррекции ранних, средневременных и поздних обменных нарушений [3].
С целью профилактики гиперпластических процессов эндометрия женщинам с ПНЯ терапию эстрогенами необходимо назначать в сочетании с гестагенами и предпочтительно в циклическом режиме. При подборе наиболее подходящего режима ЗГТ крайне важно учитывать степень индивидуальной чувствительности к гестагенам.
Проводя ЗГТ, не следует забывать об основных принципах ее назначения. В основном избирается циклический режим назначения (сочетание эстрогена и гестагена), при этом надо стремиться обеспечить физиологическое соотношение эстрогенов (эстрадиол/эстрон) в плазме крови, характерное для данного возрастного периода жизни, и не упускать из виду необходимость индивидуального подбора препаратов для минимизации побочных эффектов ЗГТ. С целью купирования дефицита эстрогенов и коррекции выявленных метаболических нарушений могут использоваться: 2 мг 17β-эстрадиола и 10 мг дидрогестерона в циклическом непрерывном режиме (фемостон 2/10), а также 2 мг эстрадиола валерата и медроксипрогестерона ацетат.
А. И. Гус, доктор медицинских наук, профессор
Л. А. Марченко, доктор медицинских наук, профессор
Н. В. Александрова
З. Т. Габибуллаева
Г. В. Тагиева, кандидат медицинских наук
НЦГАиП, Москва
1. Марченко Л.А., Залетаев Д.В. Генетическая гетерогенность преждевременного истощения яичников и наследственные факторы ранней менопаузы// Проблемы репродукции. – 2007. – № 1. – С. 6–12.
2. Шипхинеева Т.И., Сутурина Л.В., Даржаев З.Ю., Цыренов Т.Б., Ринчиндоржиева М.П. Характеристика причин эндокринного бесплодия у русских и буряток по данным обращаемости //Acta Biomedica Scientifica. – 2010. – № 6. – С. 99–101.
4. Brant W.O., Rajimwale A., Lovell M.A. et al. Gonadoblastoma and Turner syndrome // J. Urol. – 2006. – Vol. 175. – C. 1858–1860.
5. Fenton A., Panay N.Estrogen, menopause and joints //Climacteric. – 2016. – Vol. 19 (2). – P. 107–108.
6. Hagerman R.J., Leavitt B.R., Farzin F. et al. FragileX-associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS) in females with the FMR1 premutation // Am. J. Hum. Genet. – 2004. – Vol. 74. – P. 1051–1056.
7. Lambalk C.B., van Disseldorp J., de Koning C.H., Broekmans F.J. Testing ovarian reserve to predict age at menopause // Maturitas. – 2009. – Vol. 63. – P. 280–291.
8. Panay N., Fenton A. Menopause in the 21st century: the need for research and development //Climacteric. – 2016. – Vol. 19 (3). – P. 213–214.
9. Panay N., Kalu E. Management of premature ovarian failure // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. – 2009. – Vol. 23 (1). – P. 129–140.
10. Panay N., Fenton A. Iatrogenicmenopausefollowinggynecologicalmalignancy: Timeforaction! // Climacteric. – 2016. – Vol. 19 (1). – P. 1–2.
11. Schenck-Gustaffson K., Brincat M., Erel T., Gambacciani M., Lamberdounaki I., Tremorrlieres F. et al. EMAS position statement: managing the menopause in the context of coronary heart disease // Maturitas. – 2011. – Vol. 68. – P. 94–97.
12. Stenchever M.A., Droegemueller W., Herbst A.L. et al. Primary secondary amenorrhea // In: Stenchever M.A., Droegemueller W., Herbst A.L., Mishell D.R.J., eds. Comprehensive gynecology. – St. Louis: Mosby, 2001. – P. 1099–1123.
13. Vujovic S., Brincat M., Erel T., Gambacciani M., Lambrinoudaki I., Moen M.H. et al. EMAS position statement: Management women with premature ovarian failure // Maturitas. – 2010. – Vol. 67. – P. 91–93.
Согласно Рекомендациям Международного общества по менопаузе (IMS) по здоровью женщин зрелого возраста и менопаузальной гормональной терапии за 2016 г., под преждевременной недостаточностью яичников (ПНЯ) понимают первичный гипогонадизм в возрасте до 40 лет у женщин с нормальным кариотипом, которые ранее имели нормальный менструальный цикл [3, 9].
Клинически ПНЯ представляет собой синдром дефицита эстрогенов, основным проявлением которого является периодическая или стабильная аменорея у молодых женщин. Частота возникновения спонтанной ПНЯ составляет 1 % среди женщин в возрасте до 40 лет и 0,1 % среди женщин в возрасте до 30 лет [1, 9]. Развиваясь в репродуктивном возрасте, ПНЯ является одной из причин эндокринного бесплодия [2].
При отсутствии лечения женщины с ПНЯ являются непосредственными кандидатами для развития метаболического синдрома, ССЗ, остеопороза, деменции, когнитивных нарушений. Уровень смертности данной категории пациенток повышается в два раза [5, 8, 11, 13].
Увеличение концентрации уровня ФСГ в сыворотке крови более 25 Ед/л и снижение эстрадиола рассматриваются как маркеры яичниковой недостаточности. При повышении уровня ФСГ в 2 раза выше нормы крайне маловероятно наступление спонтанной беременности [8, 9, 13]. При ультразвуковом сканировании выявляется резкое уменьшение размеров матки и яичников, снижение количества фолликулов, вплоть до полного их отсутствия АМГ, который секретируется растущими фолликулами вплоть до селекции, может являться перспективным маркером для определения резерва яичников. Уровень АМГ, как маркер старения яичников, чётко коррелирует с числом антральных фолликулов, величиной пула примордиальных фолликулов и снижается с возрастом [1, 7, 9].
Лечение пациенток с ПНЯ направлено на коррекцию эстроген-дефицитного статуса и связанных с ним клинических проявлений. Методом выбора является заместительная гормональная терапия, позволяющая успешно корректировать симптомы гормональных нарушений. В то же время данное состояние отлично от физиологической постменопаузы. Молодые женщины, у которых развивается спонтанное истощение яичников, нуждаются в долговременной терапии. Подобные пациентки должны наблюдаться хорошо осведомлёнными в проблеме специалистами, обладающими достаточными знаниями и владеющими психотерапевтическими навыками [8, 9, 12].
Цель исследования: установить структуру причин и клинических проявлений ПНЯ по данным госпитального регистра и дать оценку частоты использования заместительной гормональной терапии.
Материалы и методы исследования
Основным критерием постановки диагноза ПНЯ являлись: уровень ФСГ в сыворотке крови более 25 МЕ/л, определяемый дважды с 4-недельным интервалом (в соответствии с критериями Европейского общества репродукции и эмбриологии человека (ESHERE, 2015), эпизодическая или стабильная аменорея у женщин моложе 40 лет, нарушение менструального цикла (НМЦ) и клинические проявления дефицита эстрогенов.
При проведении исследования соблюдались принципы, изложенные в Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1961 г.), исследование было одобрено Локальным этическим комитетом ФГБНУ НЦПЗСРЧ.
Статистический анализ проводили с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0.
Результаты исследования и их обсуждение
Среди обследованных женщин преобладали служащие (93 %), домохозяйки составили 7 %. Почти все пациентки имели высшее образование (91 %), 9 % женщин были со средне-специальным образованием. 6 % обследованных женщин сообщили о наличии профессиональных вредностей, курение в анамнезе отмечено у 5 (17,3 %) пациенток, при этом 14 % были активными курильщицами более 7 лет, а на момент обследования данную вредную привычку имели 2 (7 %) женщины.
Средний возраст менархе составил 13,40 ± 0,45 года. При анализе показателей репродуктивной функции установлено, что 14 женщин (48 %) в анамнезе имели беременности, из них у 12 (41 %) беременности закончились родами. При этом одни роды в анамнезе были у 6 (21 %) пациенток, 2 родов – у 5 (17 %), 3 родов в анамнезе имела 1 женщина (3,5 %). Аборты отмечены у 6 пациенток (21 %), и 2 женщины (7 %) имели внематочную беременность. Трое имели дважды безуспешные попытки ЭКО.
Среди перенесённых и сопутствующих гинекологических заболеваний у обследованных женщин наиболее часто регистрировался эндометриоз яичников (таблица).
Читайте также: