Опухолевая прогрессия в онкологии и онкогематологии реферат

Обновлено: 04.07.2024

Введение

Онкология – это раздел медицины, изучающий доброкачественные и злокачественные опухоли, механизмы и закономерности их возникновения и развития, методики их профилактики, диагностики и лечения. Онкологические заболевания представляют собой обширный и разнородный класс заболеваний, являются системными и затрагивают, так или иначе, все органы и системы человека. Пациенты зачастую воспринимают онкологический диагноз как приговор, но далеко не все, даже злокачественные, опухоли приводят к летальному исходу. Ни одно возможное заболевание не вызывает столько страхов и мифов, как злокачественное новообразование или рак.

Цель данной работы – изучение онкологических заболеваний с целью выявления причин их возникновения, и рекомендаций по профилактике данных заболевания.

Задачи: 1. Рассмотреть основные теории появления рака; 2. Изучить осложнения онкологических заболеваний, и процедуры предотвращения заболеваний из области онкологии.

Используемые методы исследования: теоретический анализ источников и литературы по данной теме.

Объект исследования – онкологические заболевания. Предмет – организм человека.

Гипотезой данного исследования служит предположение о том, что если мы будем владеть как можно большим объёмом информации о принципах возникновения онкологических заболеваний и осложнениях данного заболевания, то можем дать рекомендации по профилактике появления подобных заболеваний.

Актуальность данной работы заключается в открытой проблеме онкологических заболеваний у населения. Данная работа дает людям информацию о возникновении подобных заболеваниях, и процедурах предотвращения появления в организме человека различных новообразований.

Основной и общепринятой теорией является мутационная теория, согласно которой злокачественные образования развиваются из одной опухолевой клетки. Рак возникает в организме человека вследствие накопления мутаций в некоторых участках клеточной ДНК, и эти мутации приводят к образованию дефектных белков.

Другая теория канцерогенеза – теория случайных мутаций. Данная теория заключается в предположении о появлении случайной мутации, за всю жизнь клетки, только в одном гене. Возможно, под воздействием канцерогенов частота мутаций возрастает в несколько раз. Хромосомные перестройки в пределах данной теории рассматриваются лишь как побочный эффект канцерогенеза.

Еще одной теорией происхождения рака является теория ранней хромосомной нестабильности. Было обнаружено, что ранняя хромосомная нестабильность приводит к появлению мутаций. Нестабильность генома как генетический фактор вместе с естественным отбором может привести к появлению доброкачественной опухоли, которая, по мнению авторов теории, может перейти в злокачественное новообразование.

Осложнения онкологических заболеваний

После появления первый симптомов заболевания таких как: резкое снижение веса, высокая температура, слабость, болевые ощущения, изменения эпидермиса, появление бородавок или родинок, слабый кашель или охриплый голос, небольшие уплотнения, нарушения стула и функционирования мочеполовой системы, проблемы с желудочно-кишечным трактом и затрудненное глотание. Злокачественные клетки начинают в быстром темпе развиваться в определенной системе организма, поражая ее. Также возможно распространения этих клеток в другие системы. После этого и выявляются осложнения. Выделяют несколько осложнений онкологических заболеваний:

1. Болевой синдрому пациентов с раком часто бывает связан с метастазами в костях, вовлечением нерва или нервного сплетения, давлением, оказываемым опухолью или выпотом.Агрессивная терапия болинеобходима для лечения рака и поддержания качества жизни.

2. Плевральный выпотдолжен быть дренирован, если имеет клинические проявления, и необходим мониторинг возобновления образования выпота. При быстром возобновлении возможно наложениеторакостомы для дренирования, склерозирование или повторное дренирование с помощью катетера.

3. Компрессия спинного мозгаможет случиться из-за распространения опухоли в позвоночник и требует экстренного хирургического вмешательства или лучевой терапии. Симптомами могут быть боль в спине, парестезии нижних конечностей, дисфункция кишечника и мочевого пузыря. Диагноз подтверждается с помощью компьютерной томографии или Магнитно-резонансная томография.

4. Тромбы в венахнижних конечностей, вызывающиетромбоэмболии ветвей легочной артерии, часто диагностируются у больных раком поджелудочной железы, легких и другими солидными опухолями, а также у пациентов с опухолями головного мозга. Опухоли продуцируют прокоагулянты, такие как тканевый фактор, что ведёт к повышению тромбообразования, особенно у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству.

5. Метаболические и иммунные осложнения ракавключают гиперкальциемию, гиперурикемию, повышенную продукцию адренокортикотропного гормона, антител, вызывающих неврологические нарушения, гемолитическую анемию, и другиепаранеопластические процессы.

Профилактика онкологических заболеваний

Специалисты выделяют 10 основных шагов для профилактики онкологических заболеваний:

1. Употребляйте в пищу много фруктов, овощей и грубой волокнистой пищи. Природа – это естественная кладовая полезных веществ, нельзя недооценивать ее возможности.

2. Употребляйте пищу с низким содержанием жиров. Сократите потребление жирных продуктов питания, они должны составлять не более 30% всех потребляемых ежедневно калорий.

4. Ведите активный образ жизни. 30 минут физических упражнений три - четыре раза в неделю уменьшат риск возникновения онкологических заболеваний.

5. Не злоупотребляйте спиртными напитками. Злоупотребление алкоголем может привести к необратимым разрушительным процессам. Специалисты рекомендуют мужчинам выпивать не больше двух порций алкоголя в день, женщинам – в два раза меньше. Порция – это 250 мл пива; 50 мл крепких спиртных напитков; один бокал вина.

6. Откажитесь от курения. Некурящий человек живет в среднем на 15 лет дольше курящего. Если вы курите, это увеличивает риск возникновения рака легкого, мочевого пузыря, поджелудочной железы, полости рта, носоглотки, гортани, пищевода, желудка, шейки матки, почки, печени и острого лейкоза. Помните, что, бросая курить сегодня, вы обеспечиваете себя здоровьем завтра.

7. Следите за состоянием Вашей кожи. Появление новых пигментных пятен, кровоточащие, не заживающие, вызывающие зуд, быстро растущие родинки - сигналы тревоги. Избегайте прямого солнечного воздействия, особенно с 10.00 утра и до 16.00 дня. Если Вам необходимо находиться на улице, позаботьтесь о защите открытых участков кожи. Не забывайте использовать солнцезащитные крема с фактором защиты 15 и более.

8. Женщины, следите за здоровьем вашей груди. Женщинам после 18 лет необходимо ежемесячно проводить самообследование молочных желез, ежегодно проходить обследование в смотровом кабинете.

9. Женщины, регулярно посещайте гинеколога. Каждая женщина должна не реже одного раза в год быть осмотрена врачом-гинекологом с обязательным ультразвуковым исследованием.

10. Ежегодно проходите профилактические осмотры. Обращайтесь к врачу, если испытываете какие-либо из перечисленных симптомов:не проходящий кашель или охриплость;одышка;боль в груди;длительное повышение температуры тела;затруднение глотания;значительное снижение веса (по неочевидной причине);потеря аппетита;чувство тяжести в животе;заметное, не проходящее изменение ритма дефекации по неочевидной причине;безболезненные, увеличенные лимфоузлы.

При соблюдении данных процедур профилактики, возможность появления онкологических заболеваний снижается.

Выводы

Мы изучили теории появления рака. Хотя и нет одного определенного обоснования появления рака, понимаем примерный механизм его появления. Рассмотрели осложнения, появляющиеся при течении онкологических заболеваний, осознали их серьезность. Из-за возникновения этих осложнений, лечение данных заболеваний затрудняется, но все же поддается лечению, с помощью определенных процедур терапии. Также мы изучили информацию о профилактике онкологических заболеваний, данные профилактические процедуры снижают возможность появления рака в организме человека. Помимо снижения риска возникновения онкологических заболеваний, данные процедуры полезны для поддержания здоровья организма, и помогают снизить возможность появления других заболеваний, которые могут затронуть различные системы организма человека. Рак – это очень страшно, не зря этот диагноз некоторые пациенты воспринимают как смертный приговор, но даже из-за не полной изученности данного заболевания, существуют различные методы диагностирования и терапии данного заболевания. Поэтому хоть рак и страшен, но его в большинстве случаев можно победить, если вовремя его обнаружить, а для этого нужно проводить регулярные хотя бы базовые обследования собственного организма.

Процесс канцерогенеза в настоящее время считается многостадийным. Помимо этиологического аспекта многостадийности, существует и морфобиологический аспект, т. е. каждая стадия имеет морфобиологические особенности. Эта сторона миогостаднйностн процесса развития злокачественной опухоли нашла наиболее полное отражение в учении L. Foulds о прогрессии опухолей.
Положения о прогрессии опухолей L. Foulds (1969) сформулировал в виде следующих шести правил.

1. Независимая прогрессия множественных опухолей. При наличии множественных опухолей у одного животного каждая из них ведет себя независимо от других. Применительно к человеку это может означать независимое развитие каждого из множественных метастатических узлов. При действии на кожу человека или лабораторных животных сильных канцерогенных агентов возникает множество так называемых ранних или предраковых изменений, из которых лишь единичные сразу переходят в рак. При пигментной ксеродерме, семейном множественном полнпозе толстого кишечника лишь некоторое число опухолей переходит в рак. Кроме того, прогрессия наступает не сразу во всей опухоли, а лишь в небольшой ее части, почему и гистологическая структура опухоли может быть неоднородна.

3. Прогрессия может быть постепенной или прерывистой. Неясно, является ли постепенная, плавная эволюция опухоли результатом многих мелких последовательных ступенчатых изменений или, наоборот, резкое изменение в поведении опухоли является кульминацией длительных медленных постепенных изменений.

4 Прогрессия не всегда достигает конечной стадии на протяжении жизни организма. Беспрерывная прогрессия, ведущая к смерти, отнюдь не является обязательной, иногда даже для злокачественных опухолей. Только некоторые из многих промежуточных стадий подвергаются дальнейшей прогрессии с образованием злокачественной опухоли, другие остаются без изменений, третьи подвергаются лишь количественным изменениям.

5. Прогрессия следует одним из альтернативных путей развития. Опухоли одного и того же типа не достигают конечного состояния одним и тем же путем. При изучении опухолей молочных желез у мышей было замечено, что одни из них приобретают свои окончательные свойства как бы сразу (так называемый прямой путь), тогда как другие достигают того же состояния, проходя через ряд промежуточных стадий (непрямой путь).

6. Независимая прогрессия различных признаков опухоли. Согласно этому правилу структура и поведение опухоли определяются многочисленными признаками, могущими сочетаться в самых различных комбинациях и изменяющимися независимо друг от друга. Необычайно вариабельны сочетания таких свойств, как скорость роста, гистологическая и цитологическая структура, инвазивный рост, склонность к метастазированию, чувствительность к гормонам или химиотерапии. Отдельные свойства опухолей часто оказываются состоящими из нескольких более простых признаков. Так, многие независимо изменяющиеся признаки определяют сложный феномен злокачественности.

Наибольший интерес у онкологов-клиницистов, патоморфологов, экспериментаторов вызвали 2 последних положения, имеющие прямое отношение к практике.

Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Острый лимфобластный лейкоз является самой распостраненной формой и составляет 80% от всех лейкозов у детей. А если говорить о всей детской онкологии, то количество острых лимфобластных лейкозов – составляет практически одну третью часть среди всех форм онкологических заболеваний у детей и подростков.

По статистике в Германии в Детском Раковом Регистре ежегодно регистрируется около 500 детей и подростков в возрасте от 0 до 14 лет с диагнозом острый лимфобластный лейкоз. А общее количество заболевших в возрасте до полных 18 лет ежегодно составляет примерно от 550 до 600 человек.

Согласно мировой статистике, 3,3-4,7 детей из 100 тысяч заболевают лейкемией в возрасте до 15 лет. Около 40-46 % случаев приходится на детей 2-6 лет.

Именно поэтому не смотря на недостаток знаний о данном заболевании крайне важно его изучение.

Материалы и методы:

Для исследования была отобрана группа из 40 пациентов с диагнозом острый лимфобластный лейкоз.

Определение заболевания:

Острый лимфобластный лейкоз относится к группе клинически гетерогенных клональных злокачественных новообразований из лимфоидных клеток-предшественников, имеющих определённые генетические и иммунофенотипические характеристики. До 80% всех лейкемий у детей имеют лимфоидное происхождение, из них большая часть - 80% приходится на опухоли из предшественников В-лимфоцитов, 1% - состоят из зрелых В-клеток, около 15% происходят из Т-лимфоцитов и менее 5% имеют неопределённое клеточное происхождение.

Не установлено ни одной безусловно вызывающей лейкоз причины. Существует 3 теории происхождения заболевания: инфекционная, опухолевая и теория системно-пролиферативной природы лейкозов.

Сторонники инфекционной теории разделяются на 3 группы: одни считают, что возбудителем лейкоза могут быть различные микробы, вызывающие однотипную реакцию со стороны крови; другие стоят на точке зрения туберкулезной этиологии лейкоза; наконец, третьи придерживаются вирусной теории лейкоза.

Наиболее обоснованной является опухолевая теория, которая поддерживается большинством современных авторов. Доказательства сторонников этой теории основываются на общих закономерностях развития злокачественных опухолей и лейкозов, нередко их сочетаний, аналогичных нарушениях обменных процессов, клеточной анаплазии, однотипности наследственных влияний и гормональных нарушений — все это свидетельствует о патогенетической общности лейкозов и злокачественных новообразований.

Третья теория происхождения лейкоза — системно-пролиферативная — несколько сходна с опухолевой теорией и рассматривает патологический процесс как следствие нарушения патогенетических механизмов, регулирующих пролиферацию и созревание элементов крови. Причиной этих нарушений считают различные экзогенные и эндогенные факторы. К первой группе относят патогенное влияние вирусов (специфический вирус пролиферации), канцерогенные вещества и ионизирующую радиацию. Ко второй группе можно отнести влияние эндокринных нарушений в организме.

Основным звеном в развитии острого лимфобластного лейкоза является то, что различные неблагоприятные факторы приводят к мутациям в клетках кроветворения. При этом клетки реагируют неудержимым ростом, невозможностью дифференцировки и изменением скорости нормального созревания. Поэтому все клетки, которые составляют лейкемическую опухоль, являются потомком одной стволовой клетки или клетки-предшественницы любого направления кроветворения. Клеточный субстрат при этом представлен бластами.

Такие опухоли обладают способностью расти вне органов гемопоэза, они неравноценны и представляют разные этапы прогрессии. Происходит нарастание процесса в виде выхода бластных элементов в периферическую кровь, перехода от лейкопении к лейкоцитозу.

Говоря об остром лимфолейкозе, патогенез до настоящего времени до конца не выяснен. Существует только ряд теорий.

1.этап повышенной мутабельности нормальных клеток;

4.этап независимой прогрессии.

2. Стволовая клетка, подвергающаяся мутации с измененным геном - генотипом, воспроизводит себе подобные патологические клоны, на первом этапе опухолевой прогрессии опухоль моноклональная (доброкачественная).

3. Второй этап – поликлональной трансформации (злокачественный). Клоны клеток, прилежащие к стволовой клетке более дифференцированы и менее злокачественны, а клоны клеток, все дальше отстоящие от стволовой, менее дифференцированы и более злокачественны. С каждым последующим клоном растет нестабильность генетического аппарата клеток (клеточный полиморфизм, нарушается созревание, возникают атипичные элементы).

4. Пролиферация патологических клеток, идет в режиме геометрической прогрессии, подчиняясь закону митотического деления клеток. Мутантный клон автономен от каких-либо регулирующих воздействий организма и достаточно быстро вытесняет нормальные гемопоэтические клетки, замещая собой весь гемопоэз с последующим развитием синдромов: анемический, геморрагический и вторичного иммунодефицита.

Статистические данные:

Процентное соотношение возраста пациентов.

Вывод: из 40 детей в отделении онкогематологии, наиболее подвержены заболеванию дети от 1 года до 7 лет.

Процентное соотношение мальчиков и девочек.

Вывод: из 40 исследуемых, мальчики - 25 человек болеют острым лимфобластным лейкозом чаще, чем девочки - 15 человек.

Соотношение сельских и городских детей.

Вывод: 29 человек - городские жители, жители села составляют- 11 человек, так как в городах неблагоприятная экологическая обстановка.

Клинический случай:

Пациентка Х, 3,5 лет. Диагноз: острый лимфобластный лейкоз.

Пациентка часто болела ОРЗ и ОРВИ в период с 1 года до 2х лет. За 2 месяца до постановки диагноза родители отмечали обострение ситуации, часто беспокоила высокая температура (38.6), кашель, насморк. Лечение проходила в стационаре Ординской ЦРБ, назначались курсы антибактериальной и противовирусной терапии с периодичностью раз в 2 недели. К началу мая появились быстрая утомляемость, вялость, бледность кожи, по анализам крови была диагностирована анемия и пациентку направили на консультацию к гематологу. К 22.05.19 состояние стало ухудшаться, появилась геморрагическая сыпь на ногах и теле, печень и селезенка увеличены, с 23.05.19 больная госпитализирована в Ординскую ЦРБ, затем переведена в ОРИТ Кунгурской больницы. ОАК от 23.05.19 Hb- 52 г/л; Эр- 2,0; Тр-19; Л-0,5; лимфоциты- 92. После чего пациентка переведена в онкологическое отделение ПКДКБ с 24.05.19.

Для подтверждения диагноза оценивались показатели ОАК, миелограммы, проводились иммунофенотипирование клеток костного мозга, определение транслокаций методом ПЦР, кариологическое исследование, исследование ликвора.

ОАК: на момент поступления в ПКДКБ от 23.05.19 Hb- 52 г/л; Эр- 2,0; Тр-19; Л-0,5; ; Эо - ; Баз -; м/ц -; ю -; п/я-1; с/я-67; мон-1; лимфоциты- 31. В процессе терапии показатели ОАК изменялись в широких пределах.

На 36-й день: от 03.07.19 Hb- 100 г/л; Эр- 3,28; Ht-28,8; MCV-88,0; Тр-279;Л-7,08; Эо - ; Баз-1; м/ц-2; ю-3; п/я-6; с/я-35; мон-5;лимфоциты-48; СОЭ-20.

ОАК от 11.11.19 Hb- 105 г/л; Эр- 3,14; Ht-28,5; MCV-90,7; Тр-104; Л-3,51; Эо - ; Баз-0,02; мон-0,06;лимфоциты-79,9; СОЭ-12.

Миелограмма от 13.05.19 Пунктат малоклеточный. Все ростки костного мозга угнетены. Гипопластическое состояние костного мозга.

Миелограмма: от 27.05.19 Костный мозг малоклеточный. Бластные клетки выше нормы. Заключение: бластная гиперплазия костного мозга.

Миелограмма от 02.10.19 Костный мозг многоклеточный. Бласты в пределах нормы. Гранулоцитарный росток незначительно сужен, эритроцитарный- расширен.

Кариологическое исследование от 30.05.19 (результат от 11.06.19). Обнаружен гиперплоидный клон с модальным числом хромосом- 52, что характерно для ОЛЛ из клеток-предшественников В-лимфоцитов.

Также была выявлена отягощенная наследственность ребенка в сфере онкологических заболеваний.

Числовые изменения кариотипа имеют большое значение для прогнозирования острого лимфобластного лейкоза. Вариант острого лимфобластного лейкоза со значительным увеличением числа хромосом (более 50) имеет относительно благоприятный прогноз: 80—90 % больных переживает пятилетний срок с момента постановки диагноза, однако выявление некоторых структурных перестроек в клетках лейкозного клона с такими числовыми нарушениями может ухудшить прогноз.

Проанализировав полученные результаты, можно сделать вывод, что острый лимфобластный лейкоз в онкологии у детей занимает одно из первых мест. Особенно подвержены дети в возрасте от 1 года до 7 лет. Самый маленький процент заболеваемости у детей до года.

Мальчики более подвержены данному заболеванию, чем девочки, то есть у мальчиков острый лимфобластный лейкоз встречается в 1,63 раза чаще, чем у девочек.

Большое значение в возникновении острого лимфобластного лейкоза имеют различные канцерогенные вещества. Именно это может объяснять более частое возникновение заболевания у городских жителей.

Рассмотренный ранее клинический случай доказывает волнообразность течения данного заболевания. Также прослеживается характерная длительность заболевания. В данном случае довольно ярко видна клиническая картина острого лимфобластного лейкоза, подкрепляемая типичными данными лабораторных исследований.

Учитывая высокий процент встречаемости острого лимфобластного лейкоза среди онкологических заболеваний у детей, вопрос изучения этого вида патологии остается актуальным и требует дальнейших исследований.

Список литературы:

Asnani, M., Exons of Leukemia Suppressor Genes: Creative Assembly Required / M. Asnani, A. Thomas-Tikhonenko // Trends in Cancer – 2018. – Vol. 4. – P. 796-798.

Румянцева А.Г. – Гематология/онкология детского возраста. Практическое руководство по детским болезням. – М.: - 2014. – т. 4.

Представления о молекулярно-клеточных механизмах онкогенной трансформации клеток претерпели значительную эволюцию на протяжении XX века и до настоящего времени [18, 20, 25, 32, 34].

Как указывалось выше, инициирующими этиологическими факторами малигнизации клетки являются разнообразные по природе группы канцерогенов химической, физической, биологической природы, в том числе вирусы, гормоны и генотоксические продукты их метаболизма [13, 26, 63].

Естественно, что при чрезвычайной гетерогенности этиологических факторов неоплазий не могла сформироваться достаточно быстро доминирующая концепция механизмов развития онкогенной трансформации клеток, их активации или промоции опухолевого роста с последующей опухолевой прогрессией. В ранних концепциях канцерогенеза делали акцент на эпигеномных механизмах развития неоплазий, и, безусловно, ряд положений этого направления носит не только исторический характер, но может быть в определенной степени ассоциирован с современными вирусо-генетической и онкогенной теориями канцерогенеза.

Согласно данным ряда исследователей, первичное изменение свойств цитоплазматической мембраны под влиянием канцерогенных углеводородов, онкогенных вирусов является одним из пусковых механизмов последующего изменения генетического аппарата и нарушений регуляции их митотического цикла [108]. Эта концепция канцерогенеза была актуальна в период обнаружения отсутствия контактного ингибирования опухолевых клеток в монослойной культуре.

Как оказалось далее, в механизмах контактного ингибирования клеток важная роль отводится активации мембранной аденилциклазы и увеличению уровня цАМФ, тормозящего митотическую активность клеток. Понижение концентрации цАМФ в мембранах клеток под влиянием различных канцерогенов ведет к неконтролируемой митотической активности. Эта точка зрения имела определенную значимость в понимании пусковых механизмов канцерогенеза, поскольку для многих гормонов, регулирующих метаболизм клеток, их митотическую активность, характерен преимущественно мембранный тип рецепции (АКТГ, СТГ, инсулин, пролактин и др.).

Практически одновременно с мембранной концепцией канцерогенеза создавались митохондриальная и лизосомальная теории развития неоплазий, согласно которым актомиозиновый белок митохондриальных мембран оказывается аномальным у малигнизированных клеток и утрачивает чувствительность к регулирующим влияниям АТФ; при этом гликолитическая реакция опухолевой клетки стимулируется митохондриальными факторами, поступающими постоянно в гиалоплазму, а возрастание концентрации АТФ не подавляет этот процесс.

Одним из классических признаков неоплазий является нарушение регуляции дифференцировки и митотической активности клеток, в связи с чем указанная проблема затрагивается в той или иной форме в разных концепциях [1]. Однако до настоящего времени одной из ведущих концепций канцерогенеза является мутационная теория, согласно которой все канцерогены обладают мутагенной активностью, хотя не все мутагены являются канцерогенами.

Практически все изученные канцерогены индуцируют разрывы фосфодиэстеразных связей в молекуле ДНК. Вначале канцерогены интенсивно связываются с ДНК чувствительных клеток. Обнаружена прямая корреляция между чувствительностью животных и их органов к малигнизирующему действию веществ и степенью их связывания с ДНК [42].

В последующие годы важная роль в развитии онкогенной трансформации клеток и опухолевой прогрессии отведена свободным радикалам. Учитывая значимость индукции избыточных концентраций свободных радикалов в канцерогенезе, необходимо прежде всего остановиться на активации процессов липопероксидации, инициируемой активными формами кислорода (АФК) и в то же время являющейся источником образования значительного количества вторичных эндогенных свободных радикалов [7, 8].

Как известно, активные формы кислорода вступают во взаимодействие с полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК): линолиевой, линоленовой, арахидоновой – важнейшими компонентами фосфолипидов биологических мембран. Отрыв водорода от молекулы ПНЖК при участии АФК приводит к перемещению двойных связей с образованием гидроперекисей диеновых коньюгатов, которые затем метаболизируются во вторичные (малоновый диальдегид) и третичные продукты липопероксидации [66]. Перекисное окисление липидов затрагивает прежде всего фосфолипиды цитоплазматических мембран клеток, нарушая при этом энергозависимый трансмембранный перенос субстратов, процессы межклеточного взаимодействия. Биологическая активность АФК связана с синтезом простагландинов, лейкотриенов окислительной модификацией белков, нуклеиновых кислот, липидов. Одним из проявлений окислительной модификации белка является инактивация около 240 ферментов, в частности, СОД, ацетил-КоА-гидролазы, каталазы, миелопероксидазы, цитохрома Р450 [22, 66].

Дезинтеграция белка в основном возникает под влиянием гидроксильного радикала, образующегося в организме в процессе реакции взаимодействия супероксида и перекиси водорода с металлами переменной валентности. Объектами окисления в молекуле ДНК под влиянием гидроксильного радикала являются углеводные компоненты, фосфатные группировки, азотистые основания. Наиболее чувствительным к окислительной деструкции азотистым основанием является гуанин, модифицированные формы которого составляют 45 % от общего количества окисленных оснований [83, 95].

Установлено, что чувствительность к фрагментации сахарно-фосфатного остатка ДНК под влиянием АФК оказалось более высокой, чем полипептидного остова белково-пептидных субстанций. Гидроксильный радикал, действуя на ДНК, может отрывать атом водорода от дезоксирибозофосфата, что ведет к его расщеплению и освобождению азотистых оснований. При этом образуются высокотоксичные производные альдегиды.

Данные, опубликованные в последние годы, убедительно свидетельствуют о том, что активные формы кислорода, оксид азота и его производные в сочетании с инфекционными патогенными факторами, бактериями и вирусами, являются ключевыми факторами канцерогенеза [2, 35, 36].

Детальный обзор литературы по этому вопросу приведен в работе Х. Маеда, Т. Акаике (1998). Кислородные радикалы, а также оксид азота могут повреждать ДНК, вызывая мутацию. Мутагенный и канцерогенный эффекты указанных соединений резко возрастают при одномоментной, избыточной продукции, сопровождающейся их взаимодействием с образованием пероксинитрита. Последний участвует в различных внутриклеточных метаболических процессах: нитровании остатков тирозина в белках, подавлении транспорта электронов в митохондриях, в окислении тиоловых соединений. Пероксинитрит является ДНК-расщепляющим агентом. Вышеуказанные химические реакции с участием пероксинитрита могут инициировать апоптоз, мутации, онкогенную трансформацию клеток.

Как указывалось выше, в механизмах индукции канцерогенеза важная роль отводится онкогенным ДНК- и РНК-содержащим вирусам, способным инкорпорировать свою ДНК или ДНК-копию в геном хозяина с последующей возможной онкогенной трансформацией клетки в случае экспрессии протоонкогенов.

Установлено, что РНК-содержащие онкогенные вирусы являются членами семейства ретровирусов, характеризуются наличием липидной оболочки и двух односпиральных РНК, фермента РНК-зависимой ДНК-полимеразы, необходимой для репродукции вируса. Наличие этого фермента обеспечивает обратную транскрипцию вирусной РНК- в ДНК-копию, интегрирующую с геномом клетки [71].

Группа РНК-содержащих вирусов включает следующие разновидности: непатогенную для человека группу вирусов (род А); медленно трансформирующийся вирус гормонзависимой карциномы молочной железы морских свинок и, возможно, человека (род В); дефектные быстро трансформирующиеся и недефектные медленно трансформирующиеся вирусы (род С); род Д – включает вирусы приматов и вирус перевиваемых раковых клеток человека.

ДНК-содержащие онкогенные вирусы подразделяются на следующие семейства:

1. Семейство Poxviridae, содержит, в частности, вирус контагиозного моллюска человека.

2. Семейство Herpes viridae, к которому относится вирус Эпштейн-Барра человеа, вызывающий лимфому Беркитта, цитомегаловирус человека – тип 5.

3. Семейство Adenoviridae – представителями которого являются аденовирусы человека.

4. Семейство Papovaviridae, представителями которого являются вирусы папилломы крыс, хомяков, обезьян, человека.

ДНК-содержащие вирусы внедряют свою ДНК в геном хозяина при участии ферментов эндонуклеаз и липаз, а за счет наличия генов – промоторов – вирусы инициируют транскрипцию генов, следующих за ДНК-вирусами. Последствия внедрения ДНК-вирусов в геном хозяина зависят от зоны инкорнации: интронов, экзонов, протоонкогенов, антионкогенов. Если ДНК-содержащие вирусы встраивают в геном хозяина клетки регуляторы экспрессии протоонкогенов, возможна малигнизация клетки [54].

Механизмы онкогенной трансформации клеток под влиянием ДНК-содержащих вирусов могут быть весьма разнообразны: за счет индукции ранних онкобелков, так называемых Т-антигенов, усиления экспрессии рецепторов экзогенных ростовых факторов. Большие и средние Т-белки ряда ДНК-содержащих вирусов выключают контактное ингибирование пролиферации клеток, препятствуют действию антионкогена р53.

Как известно, вирусо-генетическая теория Л.А. Зильбера явилась основной для формирования современной онкогенной теории канцерогенеза. На смену вирусогенетической теории канцерогенеза пришли теории онкогенов, протоонкогенов и антионкогенов [30, 31, 65, 120].

В настоящее время, очевидно, что в опухолевой трансформации клеток, возникающей под влиянием различных индукторов канцерогенеза, принципиально участвуют следующие категории генов:

1. Онкогены- стимуляторы функций.

2. Гены роста и пролиферации клеток (Myc, Ras, Los, ABL и другие).

3. Антионкогены (потеря функции).

4. Гены, отвечающие за программированную смерть клетки (апоптоз):

– отменяющие программированную смерть: Bcl-2 (стимуляция функций);

– гены смерти клеток – р53 (потеря функции).

Онкогены как специфический химический материал, кодирующий информацию об определенном химическом продукте, впервые были идентифицированы в составе ретровирусов. Геном типичного не трансформирующего ретровируса представляет собой две молекулы односпиральной РНК. Основные гены вируса относятся к трем регионам: gag кодирует структурные белки вирион частицы, env– белки оболочки вириона, ген pol – несет информацию об обратной транскрипции. Последний обеспечивает образование ДНК- копии на матрице РНК-вируса.

Согласно гипотезе онкогенов, гены ретровирусов, попавшие в геном человека в процессе эволюции, переходят по наследству в ряде поколений, проявляют себя в раннем онтогенезе, а затем подавляются внутриклеточными репрессорами. С возрастом под влиянием различных канцерогенов физической, химической, биологической природы возникают экспрессия вирусных онкогенов и усиление продукции ими онкобелков, ответственных за малигнизацию клетки. Онкогенные свойства нетрансформирующих ретровирусов обусловлены наличием в их геноме V-онкогенов, причем большинство из 50 V-онкогенов имеют клеточные прототипы – С-протоонкогены.

Высказывается мысль, что ретровирусы не только могут вносить в определенные позиции клеточного генома V-онкогены, но и способны быть промоторами для усиленной экспрессии протоонкогенов клеток. Считается, что в ходе совместной эволюции ретровирусов и клеток происходят захват клеточных протонкогенов вирусами и их перенос [24].

Развитие теории онкогенов нашло отражение в концепции Темина (1972) о протовирусах, протоонкогенах, согласно которой предсуществующий аналог вируса не является результатом инфекции, а нормальным клеточным геном, необходимым для роста и онтогенеза клеток, причем нормальные клетки не содержат вирусных онкогенов, но зависят от контролируемой экспрессии их клеточных аналогов.

В механизмах развития неоплазий онкогенные ретровирусы играют неоднозначную роль: различают быстро- и медленно-трансформирующие вирусы. Быстротрансформирующие вирусы дефектны по структуре, утратили часть своих поздних репликативных генов и приобрели взамен видоизмененные клеточные гены-V-онкогены, которые и вызывают неопластическую трансформацию при повторной интеграции в клеточный геном. Для полного цикла репликации этим вирусом требуются вирусы-помощники. Клеточные протоонкогены являются прототипами V-онкогенов, консервативными регуляторами клеточной дифференцировки.

Встраивание быстро-трансформирующего реторовируса может либо привести к экспрессии в клетке V-онкогена, либо вирусные промоторы и энхансеры встраиваются рядом с протоонкогенами клетки, вызывая их экспрессию.

Таким образом, встраивание ретровирусов в геном клетки приводит к гиперэкспрессии протоонкогенов, переход их в онкогены с последующей малигнизацией клетки [20, 23, 30, 64].

Что касается механизмов индукции неоплазий химическими канцерогенами с точки зрения современных теорий канцерогенеза – протоонкогенов, онкогенов, антионкогенов, то необходимо остановиться на анализе лишь некоторых работ, посвященных данной проблеме.

Как известно, химические канцерогены, подобно биологическим, способны вызывать развитие мутаций и активацию протоонкогенов [25, 64]. Под влиянием химических канцерогенов возможна онкогенная трансформация в процессе амплификации ДНК. Установлено, что амплификация гена резистентности на фоне воздействия цитостатиков нередко возникает при раке кишечника и является причиной устойчивости неоплазий к химиотерапии. При ряде онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта возникает амплификация онкогенов erbB2, mys, SRS. Индукция развития опухолей нитрозмочевиной связана с амплификацией и активацией N-ras; в опухолях, индуцированных гамма-облучением, активен Ras-H. В ходе химического канцерогенеза отмечено гипометилирование протоонкогена Ras-H, приводящего к развитию генной мутации.

В опухолях, индуцированных химическими канцерогенами, отмечены транскрипции ряда других онкогенов (c-ras и c-mys), связанные с гипометилированием протоонкогена либо его амплификацией. В ходе химического канцерогенеза нарушается зависимость экспрессии c-mys (но не c-ras) от клеточного цикла. Таким образом, многие химические соединения или физические воздействия, а также вирусы могут вызывать мутации ДНК, не летальные для клеток и провоцирующие экспрессию протоонкогенов или депрессию антипротоонкогенов [108]. Последнее приводит к трансформации нормальной клетки в опухолевую.

Эпигенетический механизм канцерогенеза связан с нарушением регуляции клеточного роста, функции клетки и экспрессии генов без повреждения генома. При эпигенетическом канцерогенном эффекте эндогенных или экзогенных канцерогенных факторов возникает инактивация белков-продуктов антипротоонкогенов или активация пострецепторных передатчиков ростовых факторов. Такое воздействие, как правило, не вызывает неоплазии, но усиливает ростовые эффекты, способствует пролиферации мутантного клона и формированию распознаваемой неоплазии. Эффект канцерогенов-мутагенов называют инициирующим, а коканцерогенов – активирующим.

Таким образом, в настоящее время очевидны следующие механизмы активации протоонкогенов:

1) амплификация протоонкогенов, в результате чего резко возрастает их общая активность, что может привести к малигнизации клетки;

2) мутации протоонкогенов, приводящие к их активации, и ингибиция антипротоонкогенов;

3) транслокация протоонкогенов в локус с функционирующим промотором;

4) аддукция промотора рядом с протоонкогеном. В качестве промотора могут выступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также мобильные генетические структуры, способные перемещаться и встраиваться в различные участки генома.

В геноме человека предполагается наличие около 100 протоонкогенов, выполняющих следующие функции:

1) кодирование ростовых факторов, их рецепторов и пострецепторных передатчиков;

2) кодирование блокаторов запрограммированной гибели клеток, контактного ингибирования пролиферации.

Трансформация протоонкогенов в онкогены приводит к их экспрессии и синтезу онкобелков. При этом онкобелки продуцируются перманентно в увеличенном количестве или в качественно измененном состоянии.

Ниже представлены несколько групп протоонкогенов, антионкогены, и кодируемые ими белки [30, 31, 32].

Читайте также: