Нарушение половой дифференцировки реферат

Обновлено: 04.07.2024

В.В. Остроменский, Г.Б. Дикке
Академия медицинского образования им. Ф.И. Иноземцева, Санкт-Петербург, Россия

Определение синдрома Свайера и его эпидемиология

В структуре аномалий полового развития среди девочек в возрасте 0–18 лет частота синдрома Свайера составляет 4,7% [3].

Синдром Свайера входит в Российский перечень жизнеугрожающих и хронических прогрессирующих редких (орфанных) заболеваний (17.10.2019) с кодом по МКБ-10: Е 34.5 –

Синдром андрогенной резистентности либо Q54.4 – Неопределенный пол неуточненный.

Этот синдром в 1955 г. описал английский эндокринолог Джеральд Свайер (G.I.M. Swyer), работавший в Лондоне, и был назван в его честь.

К ключевым признакам данного синдрома относятся мужской кариотип (46XY), гонады в виде стромы с включением элементов тестикулярной ткани, феминное строение наружных и внутренних половых органов (возможна слабая вирилизация наружных гениталий в виде гипертрофированного клитора), половой инфантилизм, первичная аменорея, бесплодие, евнухоидное телосложение, слабое развитие вторичных половых признаков. Пациенты с данным синдромом относятся к группе высокого онкогенного риска, т.к. после наступления пубертата, по данным разных авторов, у 30% индивидуумов развивается гонадобластома – доброкачественная (не раковая) опухоль, которая встречается исключительно у людей с дефектами развития половых желез и служит предшественником развития злокачественной опухоли, такой как дисгерминома [2].

Этиология и патогенез

В основе синдрома Свайера лежит активность локуса TDF (SRY – Sexdetermining region Y), локализованного на коротком плече (участке p11.2) Y-хромосомы. Специфический ген SRY кодирует фактор, который у плодов активирует каскад событий, завершающийся дифференциацией гонад в яичко и формированием мужского пола. Мутация или отсутствие гена SRY ведет к нарушению дифференциации клеток Сертоли, как следствие – к отсутствию ключевых гормонов: тестостерона и антимюллерова гормона. Вследствие отсутствия влияния тестостерона тормозится рост вольфовых протоков, из которых должны формироваться мужские половые органы. Антимюллеров гормон определяет регресс мюллеровых протоков, чего не происходит в его отсутствие, в результате из них формируются матка, фаллопиевы трубы и верхняя часть влагалища [2, 4]. Развитие вторичных половых признаков связано с действием андрогена, вырабатываемого надпочечниками, не подверженными этому синдрому. Молочные железы развиваются, но не полностью, под влиянием эстрогенов, образующихся путем периферической ароматизации андрогенов [4].

Это состояние может возникать в результате мутации гена или наследуется аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным, Х-сцепленным или Y-сцепленным способами [2].

Клинический случай

Анамнез жизни: родилась в Казахстане в доношенном сроке. Росла и развивалась соответственно возрасту. Наследственность отягощена: мать умерла от онкологического заболевания (со слов пациентки, какое именно заболевание – не помнит). Хронические соматические заболевания отрицает.

Гинекологический анамнез: менструальная функция отсутствует (первичная аменорея). Половая жизнь – с 28 лет в браке. Беременностей не было. Контрацепцию не применяет.

Обследование по поводу аменореи и первичного бесплодия впервые было предпринято в возрасте 34 лет (в 2015 г.).

В ходе обследования выполнено кариотипирование – выявлен мужской кариотип (46XY). По данным объективного обследования выявлено отсутствие яичников, гипоплазия матки (размеры матки по данным ультразвукового исследования – УЗИ: 4×3,5×3 см).

В 2018 г. обратилась в клинику вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в Санкт-Петербурге. Было выполнено экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) донорской яйцеклеткой, оплодотворенной спермой мужа, после подготовки в коротком цикле. Беременность наступила с первой попытки. После процедуры ЭКО пациентка уехала в Казахстан, где встала на учет по беременности в женскую консультацию. Гормональная поддержка выполнялась препаратом микронизированного прогестерона в дозе 600 мг в сутки до 16-й недели беременности. Переехала в Санкт-Петербург на сроке гестации 30 недель, где встала на учет по беременности в частную клинику. Медикаментозная терапия – поливитаминно-минеральный комплекс.

При поступлении в родильный дом из обменной карты выяснено, что во время беременности отмечен дефицит витамина D. Кроме того, в сроке 34 недели по данным УЗИ выявлено умеренное маловодие. Жалоб при поступлении не предъявляла.

Объективно: телосложение гиперстеническое, рост – 181 см, масса тела – 101 кг, индекс массы тела – 30,8 кг/м2.

Кожа обычной окраски, умеренной влажности. Соматических заболеваний не выявлено. Молочные железы гипопластические, оволосение отсутствует. По данным наружного акушерского обследования срок беременности – 38 недель, положение плода продольное, головное предлежание. Сердцебиение плода ритмичное – 134 удара в минуту. Наружные половые органы развиты правильно с явлениями гипоплазии. Вагинальное исследование: влагалище узкое длиной 7 см, пальпация шейки матки затруднена из-за гипоплазии влагалища. Шейка матки плотная, отклонена к крестцу, длиной 3,0 см. Наружный зев закрыт. Через своды пальпируется головка плода, прижатая к входу в малый таз.

Данные лабораторного обследования: общий анализ крови – эритроциты 3,9×1012/л, гемоглобин – 117 г/л, гематокрит – 35, тромбоциты – 185×109/л, лейкоциты – 4,8×109/л, СОЭ – 19 мм/ч; общий анализ мочи – цвет соломенно-желтый, прозрачная, относительная плотность – 1018 г/л, реакция кислая, белок – 0 г/л, глюкоза – 0 г/л, эритроциты 2–3 в п/з, лейкоциты 1–2 в п/з; биохимический анализ крови: общий белок – 64 г/л, глюкоза – 3,7 ммоль/л, мочевина – 3,2 ммоль/л, креатинин – 72 мкмоль/л, билирубин 8,2 мкмоль/л, аланинаминотрансфераза – 28 ЕД/л, аспартатаминотрансфераза – 24 ЕД/л.

Данные функциональных методов обследования: УЗИ – в матке один живой плод, соответствующий доношенному сроку беременности, в головном предлежании. Предполагаемая масса плода – 3000±200 г. Плацента по задней стенке матки, степень зрелости – II. Амниотический индекс – 110. Кардиотокография – внутриутробное состояние плода компенсировано (8 баллов по Фишеру).

Клинический диагноз: беременность – 38 недель 4 дня. ЭКО (донорская яйцеклетка). Нарушение половой дифференцировки (синдром Свайера).

На сроке беременности 38 недель 5 дней была родоразрешена путем плановой операции кесарева сечения. Показанием к плановому оперативному родоразрешению стало отсутствие возможности родов через естественные родовые пути в связи с гипоплазией влагалища.

Особенности операции: яичники с обеих сторон отсутствуют, представлены соединительнотканными тяжами длиной около 5 см, шириной 0,5–1,0 см.

Родилась доношенная девочка весом 3080 г, длиной 50 см, оценка по Апгар – 8/9 баллов, без видимых пороков развития. Интраоперационно после извлечения новорожденного для профилактики гипотонического кровотечения внутривенно введено 100 мкг карбетоцина.

Особенности ведения послеродового периода – применение сокращающих матку препаратов – окситоцин 5 мЕД внутривенно капельно (в разведении раствора NaCl 0 9% – 200,0 мл) в течение 4 дней в связи с риском нарушения сократительной активности матки.

Пациентка выписана из роддома на 3-и сутки с живым ребенком.

Диагноз при выписке: роды 1-е, срочные (в сроке беременности 38 недель 5 дней). ЭКО (донорская яйцеклетка). Нарушение половой дифференцировки (синдром Свайера). Лапаротомия по Joel–Cohen. Кесарево сечение в нижнем сегменте матки.

При выписке пациентке были даны рекомендации о необходимости удаления половых тяжей в плановом порядке в связи с высокой частотой выявления гонадобластом у пациенток с синдромом Свайера.

Катамнез: лактация установилась на 4-е сутки и продолжалась до 4-го месяца. Ребенок развивается согласно возрасту. Каких-либо пороков развития не выявлено. Пациентка планирует вторую беременность.

Наличие XY-генотипа не влияет на нормальный эндометриальный ответ и способность полового аппарата пациенток к реализации репродуктивной функции, что подтверждается возможностью вынашивания беременности и родоразрешения. Однако в доступной зарубежной литературе описано лишь 14 случаев родов у пациенток с синдромом Свайера [2, 4]. Кроме того, нами найдено еще одно описание в русскоязычной литературе [5]. Поэтому публикации клинических случаев беременности и родов у столь редкой и уникальной популяции пациенток весьма актуальны.

Действительно, как в описанном нами клиническом случае, так и в литературе внешне невозможно отличить больную девушку от здоровой. Для пациенток характерны женское телосложение, нормальный рост, сформированные наружные половые органы и молочные железы (в большинстве случаев – гипопластичные). Заболевание характеризуется отсутствием соматических аномалий (иногда возможно сочетание с неврологическими и почечными врожденными аномалиями). При физикальном обследовании, выполнении инструментальных исследований выявляется физиологически правильно развитая матка и фаллопиевы трубы (иногда их гипоплазия). И лишь на месте яичников визуализируются тяжи из соединительной ткани, в которых могут присутствовать железистые включения. При гормональном исследовании определяется значительно повышенный уровень гонадотропинов в крови, низкий уровень эстрадиола [2, 5]. Гонады при гистологическом исследовании представляют собой строму, состоящую из фибробластных клеток, ядра которых не содержат половой хроматин. В строме обнаруживаются стерильные семенные канальцы, выстланные сертолиевым эпителием незрелого типа, скопления типичных клеток Лейдига [4, 5].

Возраст диагностики синдрома Свайера важен, т.к. гонады XY имеют высокий риск развития злокачественных заболеваний. Кроме того, ранняя диагностика играет жизненно важную роль из-за необходимости гормональной терапии для индукции полового созревания, а также поддержания минеральной плотности костей и предотвращения остеопороза [4]. Однако, как отмечают A. Chrysostomou et al., диагностика нередко запаздывает на несколько лет после первого обращения пациенток из-за недостаточной осведомленности об этом расстройстве среди медицинских работников [4].

Мы не встретили в литературе указаний на неблагоприятное течение беременности у женщин с данным синдромом. Однако при наличии сопутствующих заболеваний осложнения гестации наблюдались. Так, в описании Е.В. Мишариной и соавт. [5], у пациентки был сахарный диабет 1 типа, контролируемый инъекциями инсулина. При сроке беременности 37/38 недель было выявлено нарушение гемодинамики II степени (повышение резистентности сосудов в маточно-плацентарном кровотоке), развилась преэклампсия тяжелой степени, что послужило показанием к оперативному родоразрешению на сроке 38 недель.

Заключение

Диагностика синдрома Свайера не представляет трудностей, основана на определении мужского кариотипа (46XY) и нарушении половой дифференцировки пациенток с первичной аменореей, однако нередко запаздывает из-за позднего обращения за медицинской помощью. Развитие полового аппарата пациенток позволяет реализовать репродуктивную функцию при использовании программ ВРТ донорской яйцеклеткой. Течение беременности благоприятное, развитие осложнений гестации не отличается от общепопуляционных и определяется наличием сопутствующих заболеваний. Роды, как правило, оперативные при отсутствии акушерских показаний.

Вклад авторов

Остроменский В.В. – описание клинического наблюдения, критический пересмотр первой версии статьи на предмет ее интеллектуального содержания, одобрение окончательной версии статьи перед ее подачей к публикации.
Дикке Г.Б. – анализ источников литературы и их интерпретация, написание первой версии статьи и ее редактирование после рецензирования, одобрение окончательной версии статьи перед ее подачей к публикации.

Литература

2. Taneja J., Ogutu D., Ah-Moye M. Rare successful pregnancy in a patient with Swyer Syndrome. Case Rep. Womens Health. 2016;12:1–2. Doi: 10.1016/j.crwh.2016.10.001.

3. Крутова В.А., Наумова Н.В., Котлова Т.А. и др. Алгоритм диагностики и лечения девочек с врожденными пороками развития органов репродуктивной системы. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2015;1(60):30–6.

4. Chrysostomou A., Tsuari M. Successful pregnancy in a patient with Swyer syndrome, or pure 46, XY gonadal dysgenesis. South Afr J Obstetr Gynaecol. 2019;25(1):9. Doi: 10.7196/sajog.1448.

5. Мишарина Е.В., Боровик Н.В., Ярмолинская М.И.и др. Беременность у пациентки с синдромом Свайера и сахарным диабетом 1-го типа, наступившая в результате применения ЭКО (описание клинического случая). Журнал акушерства и женских болезней. 2018;67(5):85–90.

6. Tulic I., Tulic L., Micic J. Pregnancy in patient with Swyer syndrome. Fertil Steril. 2011;95(5):1789.e1–2. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2010.12.012.

7. Creatsas G., Deligeoroglou E., Tsimaris P., et al. Successful pregnancy in a Swyer syndrome patient with preexisting hypertension. Fertil Steril. 2011;96(2):e83–5. Doi: 10.1016/j.fertnstert.2011.05.061.

8. Siddique H., Daggett P., Artley K. Successful term vaginal delivery in a 46, XY woman. Int J Gynaecol Obstet. 2008;101:298–99.

Фетальные гонады изначально бипотентны. У лиц мужского пола ген в Y-хромосоме, определяющий развитие яичек (SRY), отвечает за дифференциацию гонад в яички. Продукция тестостерона и его метаболита дигидротестостерона приводит к развитию мужских половых органов. При отсутствии SRY гонады становятся яичниками и гениталии развиваются по женскому типу.

В редких случаях у новорождённых могут быть двуполые гениталии. В таком случае возникают трудности при определении пола ребёнка. Двуполые наружные половые органы могут развиваться вторично на фоне:
• избыточной секреции андрогенов, приводящей к вирилизации у плодов женского пола (наиболее распространённая причина этого — врождённая гипоплазия надпочечников);
• неадекватного действия андрогенов, приводящего к гиповирилизации у плодов мужского пола, — это может быть следствием невозможности ответа на андрогены (нарушение на уровне рецепторов — синдром нечувствительности к андрогенам, который может быть полным или частичным), или превращения тестостерона в дигидротестостерон (дефицит 5-а-редуктазы), или нарушения синтеза андрогенов из холестерина;
• недостаточности гонадотропина, которая приводит к формированию маленького пениса и крипторхизму;
• истинного гермафродитизма в результате присутствия обеих XX- и XY-содержащих клеток у плода, что приводит к наличию как тестикулярной, так и яичниковой ткани и смешанному внешнему фенотипу; такое встречается очень редко.

Все родители и родственники с нетерпением хотят узнать пол новорождённого ребёнка. Однако если гениталии неопределённые, пол ребёнка невозможно определить до того, как будет проведено детальное обследование медицинскими специалистами, хирургами и психологами с последующим обсуждением с родителями. Необходимо отсрочить регистрацию младенца до завершения этой процедуры. Неправильное определение пола ребёнка может иметь нежелательные медицинские и юридические последствия.

Сексуальность является комплексным явлением и зависит не только от фенотипа, хромосом и уровней гормонов. До того как у младенца не определили пол, необходимо определить кариотип, измерить уровни гормонов надпочечников и половых гормонов, провести УЗИ внутренних органов и гонад. Иногда может потребоваться лапароскопическая визуализация и биопсия внутренних органов.

При многих интерсексуальных состояниях ребёнка чаще всего воспитывают как девочку, поскольку проще смоделировать женские наружные половые органы, но невозможно хирургически создать адекватно функционирующий пенис. Однако иногда определить половую принадлежность ребёнка сразу невозможно, а в будущем может потребоваться дополнительная коррекция или даже смена пола.

В таком случае предлагается отсрочить хирургическое лечение для того, чтобы пациент мог дать информированное согласие на реконструктивные процедуры. Это достаточно противоречивая ситуация, наилучшим образом лечение осуществляется опытными мультидисциплинарными командами (с участием врачей, психологов, юристов и т.д.).

Если при рождении у ребёнка гениталии неопределённые:
• не надо пытаться угадать пол ребёнка;
• наиболее распространённая причина — вирилизация женских половых органов вследствие врождённой гиперплазии надпочечников.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Статья посвящается нарушению половой дифференцировки.

Ключевые слова

Для цитирования:

For citation:

Нарушения половой дифференцировки - очень частая причина первичной аменореи. Проявления их могут быть различными, фенотип больных чрезвычайно разнообразен. Достаточно часто нарушение половой дифференцировки проявляется (аномалии развития половых органов, соматические пороки развития) уже при рождении. Однако существуют варианты этого заболевания, когда пол ребенка не вызывает сомнений ("чистая” агенезия гонад, синдром тестикулярной феминизации, полная форма) и дополнительные обследования не проводятся. Этим людям присваивают женский пол, ребенок нормально растет и развивается, и только к началу пубертата появляются первые жалобы.

Несмотря на различные варианты заболевания, жалобы больных сводятся к аменорее (первичной), бесплодию, часто к задержке полового развития, отсутствию полового оволосения.

Для адекватного ведения больного, минимального воздействия на качество его жизни, а также для дальнейшего прогноза важно правильно определить вариант нарушения половой дифференцировки.

Часто встречающейся формой нарушения половой дифференцировки является синдром тестикулярной феминизации. По частоте причин первичной аменореи он находится на третьем месте после дисгенезии гонад и синдрома Рокитанского-Кюс- тера-Майера. Его распространенность составляет 1:20 000.

Больная X., 49 лет, обратилась в ЭНЦ РАМН с жалобами на отсутствие менструаций с момента пубертата, судороги в мышцах ног, рук; отечность голеней; боли в костях; общую слабость; головные боли, тупые, продолжительные, локализованные в лобно-теменной области; приступы резкого колебания АД, сопровождающиеся головной болью, сильным ознобом, перебоями в области сердца.

Из анамнеза жизни: родилась от 3-й беременности, масса тела при рождении около 3 кг. Росла и развивалась нормально, в детстве была крупнее 2 своих старших сестер. Перенесенные заболевания: детские инфекции, частые ангины, ОРВИ. В 1987 г. была госпитализирована с жалобами на тошноту, одышку, потерю сознания, возникшие после травмы брюшной полости. Во время обследования было выявлено изменение печеночных проб, но лечение не проводилось. В 1989 г. в Центральном НИИ гастроэнтерологии был поставлен диагноз хронического гепатита, с 1995 г. - цирроза печени неясного генеза. С сентября 1999 г. отмечалось 7 рецидивов рожистого воспаления левой голени. Наследственность: у 2 сестер - инфантильная матка; у старшей сестры - врожденный порок сердца, умерла в молодом возрасте.

История заболевания: с 15 лет больная обращалась к врачам по поводу отсутствия менструаций, полового оволосения. Обследования не проводили, лечение не назначали. В 18 лет - операция по поводу правосторонней "бедренной грыжи". В 1992 г. - операция по поводу левосторонней "бедренной грыжи". В 1993 г. при амбулаторном обследовании выявлено следующее: кариотип 46.XY, телец Барра не обнаружено; на компьютерной томограмме малого таза - отсутствие матки и придатков. Был поставлен диагноз: синдром Морриса. С 1993 г. к эндокринологам больная не обращалась.

Объективно: состояние средней тяжести. Сознание ясное. Рост 167 см, масса тела 98 кг. Телосложение гиперстеническое. Подкожная жировая клетчатка распределена равномерно. Фенотип женский. Кожа бледная, чистая, параорбитальная гиперпигментация, множественные гематомы, единичные телеангиэктазии, пальмарная эритема. Видимые слизистые оболочки бледные. Отечность голеней. Дыхание везикулярное, ослабленное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, шумов нет. АД 140/ 90 мм рт. ст. Пульс (и ЧСС) 76 в минуту, ритмичный, слабого наполнения. Органы пищеварения: язык густо обложен белым налетом. Живот увеличен за счет подкожной жировой клетчатки, значительно болезнен при пальпации в верхних отделах. В печени пальпируется увеличенная правая доля. Селезенка резко увеличена в размерах (23 х 7 см), плотная, болезненная при пальпации. Система мочевыделения: дизурических явлений нет. Симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон. Щитовидная железа пальпаторно не увеличена, подвижна.

Гинекологический статус: молочные железы мягкие, безболезненные, хорошо развиты. Выделений из сосков нет. Половое оволосение отсутствует, оволосение на руках и ногах очень слабое. Клитор женский. Р. V. - влагалище слепо оканчивается. Матка в малом тазу отсутствует.

Гормональный анализ крови: ТТГ 2,3 мЕд/л (норма 0,25-

ЭКГ: ритм синусовый, правильный, ЧСС 76 в минуту. Отклонение электрической оси сердца влево.

УЗИ грыжевого мешка слева: в нижней трети левого пахового канала в грыжевом мешке определяется тестикул размером 3,0 х 2,9 х 1,6 см, неоднородной структуры, средней эхогенности с гиперэхогенным включением.

Денситометрия: проксимальный отдел бедренной кости - патологии не выявлено. Поясничный отдел позвоночника - выраженная остеопения, начальный остеопороз в области L,-L.

Клинический диагноз: синдром тестикулярной феминизации, полная форма; начальный остеопороз поясничного отдела позвоночника; цирроз печени вирусной этиологии умеренной активности; портальная гипертензия: варикозное расширение вен пищевода; спленомегалия с явлениями гиперспленизма; печеночная недостаточность.

Больной показано оперативное удаление тестикула с последующей заместительной терапией эстрогенами. Однако, принимая во внимание сопутствующие заболевания, от операции решено воздержаться.

В зависимости от выраженности маскулинизирующего эффекта различают полную и неполную формы тестикулярной феминизации. Полная форма характеризуется выраженной феминизацией фенотипа в пубертате, женским строением наружных гениталий, отсутствием полового оволосения. Неполная форма характеризуется недостаточным развитием молочных желез в пубертатном периоде, интерсексуальным телосложением, половым оволосением от женского до мужского типа. Может присутствовать незначительная маскулинизация наружных гениталий. Гонады представлены анатомически правильно сформированными тестикулами, которые могут располагаться как интра-, так и экстраабдоминально (в больших половых губах, по ходу паховых и бедренных каналов). Внутренние гениталии представлены коротким слепо заканчивающимся влагалищем; матка, яичники и маточные трубы отсутствуют [9].

В патогенезе полной формы тестикулярной феминизации важное место занимают нечувствительность тканей к андрогенам и высокая чувствительность к эстрогенам [1]; несмотря на отсутствие яичников, уровень ЛГ находится в пределах нормы. Это также подтверждается тем, что при удалении яичек пациенты начинают ощущать признаки эстрогенной недостаточности вплоть до приливов жара, недержания мочи и т. д. [2].

Молекулярно-генетические исследования выявили мутацию в гене рецептора андрогенов, локализованном в области Хсеп- Xq 13, относящейся к гомологичным последовательностям хромосом человека X и Y. Считается, что заболевание передается как сцепленный с хромосомой X рецессивный признак [8].

У данной больной мы наблюдаем развитие остеопороза в поясничном отделе позвоночника (Т-критерий в L„ - 3,2). Этот факт достаточно необычен, если принять во внимание ее возраст, повышенную массу тела, нормальный уровень ФСГ и Л Г. Ее сопутствующие заболевания не должны вызывать развитие остеопороза. Возможно, его возникновение связано с отсутствием анаболического действия андрогенов на костную ткань [6].

Более частым вариантом нарушения половой дифференцировки является дисгенезия гонад. Поданным Е. В. Уваровой, ее распространенность составляет 1:2500, по более ранним данным (1989 г. - 1:100 000). Этот разброс можно объяснить совершенствованием методов диагностики, а также тем, что Е. В. Уварова включает в это число и больных с синдромом Шсрешевского- Тернера.

Больная Ф., 21 год, обратилась в ЭНЦ РАМН с жалобами на отсутствие менструаций; недоразвитость молочных желез; появление волос над верхней губой; избыточный рост волос на ногах и руках; головные боли в области затылка, возникающие при повышении АД (до 150-160/90 мм рт. ст., иногда до 190/100 мм рт. ст.); постоянные тупые боли в области II-IV поясничных позвонков, усиливающиеся при подъеме тяжестей.

Из анамнеза жизни: родилась от 1-й беременности, выкидышей в анамнезе у матери не было. Росла и развивалась нормально. Перенесенные заболевания: гнойный плеврит (в 9 лет), частые ангины, хронический тонзиллит, хронический пиелонефрит, опушение левой почки. Семейный анамнез не отягощен.

История заболевания: с 14 лет (1992 г.) больная обращалась к врачам по поводу отсутствия менструаций, отсутствия роста молочных желез. До 18 лет терапии не получала. С 18 лет принимала пероральные гормональные препараты: тризистон (6 мес), микрофоллин (3 мес, по 1 таблетке 21 денье перерывом 7 дней), ригевидон (2 мес; по 1/2 таблетки 21 день с перерывом 7 дней), эгестренол + витамин Е (4 мес по 1 таблетке с 16-го по 25-й день цикла). Прекратила прием препаратов в июне 2000 г. На фоне применения препаратов возникали менструальноподобные кровотечения, которые прекращались после отмены препаратов. С 1998 г. на фоне гормональной терапии начался рост волос в подмышечных впадинах, несколько увеличился размер молочных желез.

По месту жительства был проведен гормональный анализ крови (на фоне приема эстрогенов): ФСГ 12,2 Ед/л (норма 1,6-

Ед/л), ЛГ 6,7 Ед/л (норма 3,0-12,0 Ед/л), пролактин 234,8 мЕд/л (норма 90-540 мЕд/л).

УЗИ органов малого таза (февраль 1999 г.) по месту жительства: по мнению врача, определяются матка размером

х 3,5 х 1,8 см и яичники (?) - правый яичник размером
х 1,2 х 2,3 см, без особенностей, левый яичник размером
х 1,4 х 2,4 см, без особенностей. Заключение: генитальный инфантилизм.

Объективно: состояние удовлетворительное; сознание ясное; рост 179 см, масса тела 58 кг; телосложение астеническое, подкожная жировая клетчатка развита слабо, распределена равномерно; фенотип женский; кожа чистая, обычной окраски, акне нет; видимые слизистые оболочки розовые; отеков, пастозности нет; лимфатические узлы не увеличены; костно-мышечная система без видимых деформаций. Органы дыхания: перку- торно звук ясный, границы легких в пределах возрастной нормы; дыхание везикулярное, хрипов нет.

Органы кровообращения: область сердца визуально нс изменена. Границы относительной сердечной тупости в пределах возрастной нормы. Аускультативно: тоны ясные, ритмичные, шумов нет. АД 120/80 мм рт. ст., пульс 70 в минуту, ритмичный, удовлетворительного наполнения. Органы пищеварения: диспепсических явлений нет, аппетит нормальный, язык влажный, у корня обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень у края реберной дуги. Система мочевыделения: дизурических явлений нет, симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа пальпаторно не увеличена, симптомов нарушения функции нет.

Гинекологический статус: молочные железы мягкие, безболезненные при пальпации, развиты слабо (0-1 степень). Выделений из сосков нет. Оволосение по женскому типу (III степень). Наружные половые органы развиты правильно. Клитор нормальных размеров. Virgo. Per rectum: размеры матки соответствуют размерам начала пубертата, придатки не определяются.

Данные дополнительных исследований: клинический анализ крови без особенностей, общий анализ мочи без особенностей.

Генетический анализ: кариотип 46,XY.

УЗИ органов малого таза: матка в anteversio, размером 4,0 х 2,8 х 2,0 см, длина шейки 1,8 см. Плотность не расширена, отражение от срединных структур слабое. Гонады не визуализируются. Патологических объемных образований в полости матки не выявлено. Заключение: матка соответствует возрасту 10-11 лет.

Рентгенография черепа: структура костей не изменена. Форма и размеры турецкого седла обычные. Позади спинки седла - обызвествление твердой мозговой оболочки. Пазуха основной кости гиперпневматизирована.

Клинический диагноз: "чистая" агенезия гонад; синдром Свайера.

Под общим наркозом больной была произведена лапароскопическая операция - двусторонняя гонадэктомия. Послеоперационный период протекал без осложнений. Результаты гистологического анализа удаленных стреков: соединительнотканные тяжи с овариалоподобной стромой.

На 3-й день после операции больная была выписана с рекомендациями принимать эстроген-гестагенные препараты с 5-го по 25-й день цикла.

Для этого заболевания характерны отсутствие гонад (на их месте обнаруживаются соединительнотканные тяжи - стреки), инфантильные матка и влагалище, отсутствие развития вторичных половых признаков и менструаций, первичное бесплодие, кариотип 46,ХУ, реже - 46,ХХ, мозаичные варианты. В последнее время большое значение в патогенезе заболевания придают гену SRY (sex determining region - определяющий пол участок). Он ответствен за развитие яичек и, следовательно, за маскулинизацию фенотипа. Однако его мутации определяются не во всех случаях, и генетическое исследование может использоваться только для более детального анализа этиологии заболевания [1, Ю].

В данном случае нетипично наличие гирсутизма, однако это можно объяснить применением пероральных контрацептивов, содержащих левоноргестрел, прогестаген с выраженными андрогенными свойствами [7].

Нами представлены 2 случая, при которых существенно различается клиническая картина. У больной X. - выраженный женский фенотип, отсутствие полового оволосения и оволосения на руках и ногах, у больной Ф. - евнухоидное телосложение, достаточно развитое половое оволосение, избыточный рост волос на руках и ногах. Однако жалоба у них общая - отсутствие менструаций. Причины, вызвавшие ее, различны. Поэтому, хотя общие принципы лечения сходны, прогноз также различен.

Лечение сводится к удалению гонад или стреков в случае дисгенезии гонад и назначению заместительной гормональной терапии.

В случае дисгенезии гонад отсутствие заместительной гормональной терапии независимо от наличия стреков может повлечь за собой задержку полового развития, что затруднит социальную адаптацию больной. Длительное отсутствие заместительной гормональной терапии также может вызвать потерю костной массы и развитие остеопороза [6].

Лечение дисгенезии гонад проводят эстроген-гестагенными препаратами. Это способствует более быстрому половому развитию [4]. "Натуральные” эстрогены в данном случае более эффективны, чем "синтетические". Более того, увеличение длительности приема "синтетических" эстрогенов, особенно в составе комбинированных оральных контрацептивов, перед назначением "натуральных" ведет к замедлению процесса достижения желаемых результатов. Длительность терапии - по крайней мере на весь репродуктивный период. Адекватность индивидуального подбора терапии следует оценить через 3 и 6 мес.

Контрольное обследование в процессе длительного гормонального лечения целесообразно проводить 1 раз в год. Минимальный комплекс обследования должен включать в себя осмотр гинеколога, УЗИ малого таза, молочных желез, определение в крови уровня ЛГ и ФСГ, также следует не упускать из виду динамику костного возраста (при его отставании от календарного).

У больных с тестикулярной феминизацией при наличии тес- тикул нецелесообразно проведение заместительной гормональной терапии. Однако терапия по удалению гонад необходима, так как существует реальная опасность их озлокачествления, которая с возрастом увеличивается с 6 до 10% [5]. Считается, что интраабдоминально расположенные тестикулы более склонны к малигнизации. В связи с этим с 1967 по 1987 г. проводили их вентрофиксацию. Однако катамнестические наблюдения показали неэффективность этого метода - из 16 таких операций в 11 случаях пациентам потом проводили гонадэктомию в связи с неудобствами при ходьбе, выраженным болевым синдромом [5]. После операции больным необходима заместительная гормональная терапия, так как после удаления тестикул у них развиваются симптомы посткастрационного синдрома [2].

При обследовании по поводу первичной аменореи генетический анализ должен стать рутинным методом, поскольку частота генетических нарушений у таких больных достигает 40%. Исследование же полового хроматина не всегда достаточно информативно, так как оно не способно дифференцировать различные варианты мозаицизма [3]. Кроме того, при обращении больной с первичной аменореей необходимо провести УЗИ органов малого таза. Больные с тестикулярной феминизацией часто обращаются к хирургам по поводу "паховых" или "бедренных" грыж. Поданным ЭНЦ РАМН, операции грыжесечения в молодом возрасте были выполнены 16 больным, однако диагноз был поставлен только в 4 случаях |5]. Не явилась исключением и представленная здесь больная. Необходимо обращать внимание медицинских работников на появление вегетативных проявлений посткастрационного синдрома у больных после грыжесечения".

Прогноз у пациентов с дисгенезией гонад более благоприятен, так как при достижении адекватного полового развития возможно возникновение беременности путем экстракорпорального оплодотворения с помощью донорской яйцеклетки, а у больных с тестикулярной феминизацией такой возможности нет.

Таким образом, ранняя диагностика нарушений половой дифференцировки способствует более полноценной социальной адаптации пациентов.

Обсуждается важность ранней диагностики нарушений половой дифференцировки ребенка, описаны различные проявления данной патологии с целью включения их в спектр диагностического поиска. Приводится клиническое наблюдение двух пациентов с нарушением формирова

On the issue of timely diagnostics of gender formation disorders I. L. Nikitina, E. K. Kudryashova, A. M. Todieva, R. T. Badrutdinov, A. A. Kostareva

Importance of early diagnostics of gender differentiation disorders in children is discussed, different manifestations of this pathology are described so that they could be included in the spectrum of diagnostic search. We presented a clinical observation of two patients with gender formation disorders with karyotype 46ХУ, with identified mutations in the same gene of steroidogenic factor NR5A1, whom, on their birth, official female gender was given.

Нарушения формирования пола (НФП) можно определить как врожденную патологию развития, при которой имеет место несоответствие генетического, гонадного, фенотипического и психологического пола [1]. По данным разных авторов, частота данного страдания составляет около 1% в популяции [2]. Физиологически процессы анатомического формирования пола, происходящие на ранних стадиях эмбриогенеза, представлены двумя основными этапами: этап сексуальной детерминации, когда под влиянием экспрессии группы генов происходит трансформация первичной бипотенциальной гонады в яичник или тестикул, и этап сексуальной дифференцировки, определяющий дальнейшее развитие внутренних и наружных гениталий под влиянием продуктов функциональной деятельности гонад — половых гормонов. В настоящее время выделяют три основных группы НФП: хромосомное НФП, а также НФП с кариотипом 46ХХ и 46ХУ. Несоответствие генетического, гонадного и анатомического пола при наличии У-хромосомы в кариотипе может быть следствием дисгенезии гонад, нарушения биосинтеза или действия половых стероидов на уровне специфических рецепторов, а также овотестикулярного варианта НФП. Несмотря на большое разнообразие нозологических вариантов НФП, данную патологию объединяет факт наличия не только медицинских, но и психологических, социальных аспектов проблемы, риск, при некоторых формах, ургентных состояний, канцерогенеза, нарушений развития в пубертате и фертильности во взрослом возрасте, высокая вероятность гендерной дисфории и психологического дистресса, необходимость семейного генетического консультирования и в целом необходимость длительного, практически пожизненного, профессионального сопровождения лиц, имеющих нарушения половой дифференцировки [2–4]. В соответствии с обозначенным кругом проблем, оказание помощи пациентам с НФП должно быть адекватно спланировано, носить последовательный характер и осуществляться мультидисциплинарной группой специалистов [5]. Основные этапы данного процесса включают установление нозологического варианта НФП, прогнозирование функциональных возможностей гонад, половой дифференцировки мозга и самоидентификации, на основании чего осуществляется присвоение гражданского, или паспортного, пола, который не всегда может совпадать с генетическим. В соответствии с выбранным полом проводится хирургическая коррекция гениталий, осуществляется мониторирование онкологического риска, воспитание и психологическая адаптация в данном поле, назначение соответствующей заместительной терапии половыми гормонами и, при возможности, реализация потенциала фертильности. Однако если при некоторых нозологических вариантах НФП решение всех вышеобозначенных вопросов не составляет больших трудностей, то при ряде других, таких как диагностика, прогнозирование развития в присвоенном поле, равно как и собственно выбор пола, представляются весьма проблемными. В первую очередь речь идет о корректной диагностике этиологического варианта НФП, от которой часто зависит принятие всех последующих решений. Учитывая тот факт, что внешние проявления при разных вариантах НФП могут быть очень схожими, а комплекс рутинных лабораторных обследований не всегда позволяет окончательно завершить диагностику, возможны ошибки на ранних этапах, с которыми могут быть ассоциированы неверное присвоение паспортного пола и, соответственно, неверная дальнейшая тактика, которая ведет к несогласию с присвоенным полом у повзрослевших пациентов, ассоциированному у части из них с драматическими последствиями вплоть до суицидальных решений. Следует подчеркнуть, что решающее значение имеет факт своевременной первичной диагностики нарушений дифференцировки пола, которая осуществляется, как правило, врачами, не являющимися специалистами в данной области. Это неонатологи, педиатры, акушеры и врачи других специальностей, задачей которых является правильная интерпретация анатомических и функциональных проявлений патологии у конкретного пациента и направление его на специализированное обследование. Очевидно, что чем раньше установлен нозологический вариант НФП, тем более успешны могут быть действия, направленные на установление паспортного пола и планирование дальнейшей тактики ведения, ибо на принятие подобных решений в отношении повзрослевших пациентов неизбежно начинают влиять социальные, психологические факторы окружающей среды, общепринятые моральные принципы и специфические устоявшиеся традиции и проч., что в целом может привести к ограничению в реализации личностных и репродуктивных возможностей человека.

Целью настоящей публикации явилось стремление привлечь внимание к обсуждаемой проблеме специалистов разного профиля с точки зрения важности ранней диагностики нарушений половой дифференцировки ребенка, для чего необходимо знать различные, в том числе неспецифические, проявления данной патологии для включения их в спектр диагностического поиска.

В настоящей публикации мы приводим клиническое наблюдение двух пациентов с НФП с кариотипом 46ХУ, с идентифицированными мутациями в одном и том же гене стероидогенного фактора NR5A1, которым при рождении был установлен женский паспортный пол.

Клинический случай 1

Пациентка впервые обратилась в клинику детской эндокринологии ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова в возрасте 5 лет. Поводом к обращению было обнаружение тестикула во время операции по поводу предполагаемой паховой грыжи. Анамнез жизни и развития: от первой беременности, протекавшей на фоне анемии. Роды срочные на 40-й неделе, естественным путем. Апгар 8/9 баллов. Вес при рождении 3700 г, масса тела 52 см. С рождения воспитывалась в женском поле. Брак неблизкородственный. При осмотре хирургом в 1,5 месяца обнаружены синехии малых половых губ. При повторном осмотре в 9 месяцев — в левой паховой области грыжевое выпячивание 12 × 6 мм. В дальнейшем до 5 лет осматривалась детским гинекологом, урологом, выявляемые изменения расценивались как синехии малых половых губ и паховая грыжа, по поводу которой в 2018 г. была направлена в урологическое отделение на хирургическое лечение. В ходе операции по Дюамелю в паховых каналах обнаружены тестикулы, операция была прервана, и пациентка направлена на эндокринологическое обследование в ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова. При клиническом обследовании: пациентка 5,5 лет, возрастных антропометрических параметров, без признаков полового диморфизма. Идентифицирует себя в женском поле. При осмотре области наружных гениталий — неопределенность строения, имеет место сращение промежности почти до основания кавернозных тел с низкой степенью маскулинизации, узкая половая щель — вход в урогенитальный синус; кавернозные тела развиты крайне слабо. По ходу паховых каналов с двух сторон пальпируются эластичные округлые образования размерами около 1,5 × 1,5 см, безболезненные, малоподвижные. При цитогенетическом обследовании установлен нормальный мужской кариотип 46ХУ. В малом тазу дериваты мюллеровых протоков (матка, трубы) не обнаружены. При ультразвуковом исследовании (УЗИ) в паховом канале справа определяется гипоэхогенное однородное образование с четкими ровными контурами размерами 12,2 × 5,5 × 10 мм, в левом паховом канале такое же образование размерами 12,4 × 8,5 × 10,2 мм (тестикулы). Гормональное обследование: базальный уровень тестостерона (Т) общего G:р.H24Q. Такая же мутация имеет место у матери пробанда (рис. 2). В клиническом фенотипе матери — гипергонадотропный гипогонадизм, с манифестом в послеродовом периоде. После установления генетического варианта пациентке выполнен стимуляционный тест с Синактеном-депо — уровень кортизола плазмы 672 нмоль/л, что исключило гипокортицизм.

Заключение по клиническому случаю 2

Что касается дальнейшей тактики, то осведомленная о своем диагнозе пациентка была обследована психиатром-сексологом, установившим половую самоидентификацию категорически в женском поле. Учитывая быструю прогрессию вирилизации, была проведена гонадэктомия с последующим назначением заместительной терапии эстрогенами.

Анализируя данный клинический случай, следует также отметить позднюю диагностику нарушения пола, по сути произошедшую в связи со стартом пубертата по гетеросексуальному типу. К этому возрасту у пациентки и ее родителей была сформирована четкая идентификация пола по женскому типу, обусловившая полоролевое поведение и социальную роль в микросоциальной среде. Выявленная патология пола привела к серьезному стрессу в семье и категорическому решению сохранения ранее присвоенного женского паспортного пола. Однако, как и в предыдущем случае, спонтанное половое развитие и возможность фертильности были вероятны только в мужском, в соответствии с генетическим, поле. При условии своевременного, в раннем возрасте, выявления НФП была бы возможность сохранить мужской пол и, после хирургического лечения крипторхизма и гипоспадии, обеспечить физиологическое развитие в данном поле.

Анализ современных биоинформационных генетических баз показал возможность развития следующих клинических фенотипов при наличии патогенных вариантов в гене NR5A1 17:

46XX инверсия пола, тип 4 (OMIM 617480), аутосомно-доминантного типа наследования;
46XY инверсия пола, тип 3 (OMIM 612965), аутосомно-доминантного типа наследования;
надпочечниковая недостаточность (OMIM 612964), аутосомно-доминантного типа наследования;
преждевременное истощение яичников, тип 7 (OMIM 612964), аутосомно-доминантного типа наследования;
нарушение сперматогенеза, тип 8 (OMIM 613957), аутосомно-доминантный тип наследования.

В заключение считаем целесообразным подчеркнуть важность комплексной оценки всех клинических показателей при осмотрах детей специалистами разного профиля, с акцентированием внимания в том числе на умеренные отклонения в анатомическом строении наружных половых органов, наличие симптомов, описанных выше, сопоставление полученных данных с результатами генетического обследовании (кариотипа) и своевременное направление пациентов на специализированное обследование при подозрении на нарушение дифференцировки пола.

Литература

И. Л. Никитина 1 , доктор медицинских наук
Е. К. Кудряшова
А. М. Тодиева, кандидат медицинских наук
Р. Т. Бадрутдинов
А. А. Костарева, кандидат медицинских наук

ФГБУ НМИЦ им. В. А. Алмазова Минздрава России, Санкт-Петербург

К вопросу о своевременной диагностике нарушений формирования пола/ И. Л. Никитина, Е. К. Кудряшова, А. М. Тодиева, Р. Т. Бадрутдинов, А. А. Костарева
Для цитирования: Лечащий врач № 3/2020; Номера страниц в выпуске: 17-21
Теги: дети, формирование пола, мутация, патология развития

Читайте также: