Локализация процесса синтеза холестерола в клетке значение реферат
Обновлено: 04.07.2024
3. Витамин Д: важнейшие источники витамина, коферментная форма (если она известна), процессы, ведущие к образованию активной формы; биохимические процессы, в которых он участвует; биохимические сдвиги при гиповитаминозе.
4. Энзим, катализирует расщепление пептидной связи в молекуле белка. Назовите класс и подкласс энзима.
1) Биологическое окисление – процесс, в ходе которого окисляющиеся субстраты теряют протоны и электроны, т.е. являются донорами водорода, промежуточные переносчики – акцепторами-донорами, а кислород – конечным акцептором водорода.
Реализоваться окисление может 3я способами: присоединением кислорода к атому углерода в субстрате, отщеплением водорода или потерей электрона. В клетке окисление протекает в форме последовательного переноса водорода и электронов от субстрата к кислороду. Кислород играет роль окислителя.
Окислительные реакции протекают с высвобождением энергии.
Восстановление атома кислорода при взаимодействии с парой протонов и электронов приводит к образованию молекулы воды. Следовательно, кислород потребляется в процессе биологического окисления. Клетка, ткань или орган, в которых протекает окисление субстрата, потребляют кислород. Потребление кислорода тканями называется тканевым дыханием.
Понятие биологическое окисление и тканевое дыхание однозначны, если речь идет о биологическом окислении при участии кислорода. Такой тип окисления можно назвать еще аэробным окислением.
Наряду с кислородом роль конечного акцептора в цепи переноса водорода могут играть соединения, восстанавливающиеся при этом в дигидроподукты.
Биологическое окисление – дегидрирование субстрата с помощью промежуточных переносчиков водорода и его конечного акцептора. Если в роли конечного акцептора выступает кислород – аэробное окисление или тканевое дыхание, если конечный акцептор не кислород – анаэробное окисление.
2) Глюконеогенез — синтез глюкозы из неуглеводных предшественников. Основные из предшественников — пируват и лактат, промежуточные — метаболиты ЦТК, глюкогенные (глюкопластичные) аминокислоты и глицерин.
Узловая точка синтеза глюкозы — превращение пирувата в фосфоенолпи-руват (ФЕП).
Пируват карбоксилируется пируваткарбоксилазой за счет энергии АТФ, реакция осуществляется в митохондриях'
Пируват АТФ АДФ + (Р) Оксалоацетат
Затем происходит фосфорилирующее декарбоксилирование, катализируе мое фосфоенолпируваткарбоксикиназой:
НООС-СН-СО-СООН + ГТФ ——— НС=С-СООН + ГДФ + СОд Оксалоацетат
Дальнейший путь образования Г-6-Ф представляет собой обратный путь гликолиза, катализируемый теми же ферментами, но в обратном направлении. Исключение составляет только превращение фруктозо-1,6-дифосфата в фрук-тозо-6-фосфат, катализируемое фруктозодифосфатазой
Ряд аминокислот (аспарагин, аспарагиновая кислота, тирозин, фенилаланин, треонин, валин, метионин, изолейцин, глутамин, пролин, гистидин и аргинин) тем или иным путем превращаются в метаболит ЦТК - фумаровую кислоту, а последняя — в оксалоацетат. Другие (аланин, серии, цистин и глицин) — в пируват. Частично аспарагин и аспарагиновая кислота превращаются непос редственно в оксалоацетат.
Глицерин вливается в процессы глюконеогенеза на стадии 3-ФГА, лактат окисляется в пируват. На рис. 57 представлена схема гликонеогенеза.
Глюкоза поступает из кишечника в клетки, где подверга ется фосфорилированию с образованием Г-6-Ф. Он может превращаться по одному из четырех путей' в свободную глюкозу; в глюкозо-1 -фосфат, использующийся в синтезе гликогена; вовлекается в основной путь, где происходит ее распад до СО, с высвобождением энергии, запасаемой в форме АТФ, либо до лактата; вовлекаться в ПФП, где осуществляются синтез НАДФ • Нд, служащего источником водорода для восстановительных синтезов, и образование рибозо-5-фосфата, используемого в синтезе ДНК и РНК.
Запасается глюкоза в форме гликогена, откладывающего ся в печени, мышцах, почках. При расходовании гликогена в связи с интенсивными энерготратами или отсутствием угле водов в питании, содержание глюкозы и гликогена может пополняться за счет синтеза из неуглеводных компонентов метаболизма, т.е. путем глюконеогенеза.
3) Витами Д – кальциферол, антирахитический фактор. С пищей (печень, сливочное масло, молоко, рыбий жир) поступает в виде предшественников. Основной из них – 7-дегидрохолестерол, который после воздействия УФ в коже превращается в холекальциферол (витамин Д3). Витамин Д3 транспортируется в печень, где происходит его гидроксилирование в позиции 25 – образуется 25-гидрооксихолекальциферол. Этот продукт транспортируется в почки и там гидроксилируется в активную форму. Появление активной формы холекальциферола в почке контролируется паратгормоном околощитовидных желез.
Поступая в слизистую кишечника с током крови активная форма витамина обуславливает превращение белка-предшественника в кальцийсвязывающий белок, который ускоряет всасывание ионов кальция из просвета кишечника. Сходным образом ускоряется реабсорбция кальция в почечных канальцах.
Недостаточность может наблюдаться при дефиците витамина Д в пище, недостаточном солнечном облучении, заболеваниях почек и недостаточной продукции паратгормона.
При дефиците витамина Д снижается содержание кальция и фосфора в костной ткани. В итоге – деформация скелета – рахитические четки, Х-образные голени, птичья грудная клетка. Заболевание у детей – рахит.
4)гидролаза – класс, подкласс пептидаза, протеаза
Билет 22
1. Тканевое дыхание: химизм, значение для организма. Ферменты тканевого дыхания, их компартментализация.
2. Катаболизм пуриновых оснований. Молекулярные механизмы нарушений пуринового обмена (классическая подагра, вторичные гиперурикемии).
3. Реакции трансметилирования, место реакций в обменных процессах, доноры и переносчики метильных групп.
1) Тканевое дыхание (биологичесикое окисление) – процесс, в ходе которо- НАД, ФАД, УХ, ЦХ. Находятся в толще внутренней мембраны.
2) Катаболизм пуриновых оснований завершается образованием мочевой кислоты.
На 1ом этапе АМФ, теряя гидролитически рибозофосфат и аминогруппу, превращается в гипоксантин, а затем в ксантин. ГМФ, теряя рибозофосфатный остаток и аминогруппу, также превращается в ксантин. Окисление ксантина приводит к образованию мочевой кислоты (катализирует ксантиоксидаза). Эта реакция потребляет 1 молекулу кислорода: один атом включается в пурин, другой в пероксид водорода.
Мочевая кислота выводится в составе мочи.
Нарушение пуринового обмена. Основной конечный продукт пуринового обмена – мочевая кислота. Нарушение обмена мочевой кислоты может быть обусловлено ее избыточным образованием, снижением содержания уратсвязывающего протеина или нарушением ренального выделения.
Проявляются нарушения повышенным содержанием мочевой кислоты в крови – гиперурикемией.
Классическая подагра обусловлена одновременно 3я факторами – увеличенным синтезом мочевой кислоты, снижением содержания в плазме уратсвязующего белка и замедленным выделением с мочой.
1) повышение активности фосфорибозилпирофосфатсинтетазы
2) частичный дефицит гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы
Клинические проявления подагры обусловлены кристаллизацией мочевой кислоты в мезенхимальных тканях и в синовиальной жидкости.
Вторичные гиперурикемии обусловливаются действием лекарственных веществ, замедляющих выведение мочевой кислоты, ускоренным распадом нуклеопротеидов под действием лекарственных веществ или при некоторых заболеваниях.
4) Денатурация белка – это следствие разрыва слабых связей, ведущего к разрушению вторичной и третичной структур.
Молекула денатурированного белка приобретает характер случайного клубка. Как правило, денатурация белка необратима, но в некоторых случаях после устранения денатурирующего агента, может произойти ренатурация – восстановление вторичной и третичной структур и свойств.
Денатурирующие агенты: высокие температуры (разрыв водородных и гидрофобных связей), кислоты и основания (нарушение электростатических связей), органические растворители (нарушение гидрофобных связей), мочевина (нарушение водородных связей), соли тяжелых металлов, ультрафиолет. Денатурация не нарушает ковалентных связей, но повышает их доступность для др. факторов.
Билет 23
1. Механизм трансформации энергии, высвобождающейся при биологическом окислении. Хемиоосмотическая гипотеза Митчелла.
2. Регуляция обмена липидов.
3. Назовите гормоны аденогипофиза и их органы мишени. Охарактеризуйте эффекты тиреотропина, регуляцию его продукции и функции.
4. На какие группы и по каким признакам можно разделить все известные витамины?
2) При физиологических условиях депонирование липидов и их мобилизация, а следовательно, синтез и распад жирных кислот протекают с примерно одинаковыми скоростями, уравновешивая друг друга, что сопровождается периодическим преобладанием противоположно направленных процессов.
При ограниченном потреблении углеводов с пищей или нарушении Их использования (дефицит инсулина) усиливаются мобилизация жирных кислот и их транспорт кровью в печень. В этом случае снижается скорость потребления ацетил-КоА по двум путям: вовлечение в ЦТК и для синтеза жирных кислот в печени.
В итоге больше ацетил-КоА направляется на синтез ацето-ацетил-КоА, который используется для образования кетоновых тел и синтеза холестерола.
Кетоновые тела — это ацетоуксусная, (β-оксимасляная кислоты и ацетон. Количество их в условиях нормы невелико. При углеводном голодании их содержание может существенно повышаться, вплоть до появления запаха ацетона в выдыхаемом воздухе. Это состояние носит название кетоз. Причины кетоза — любые состояния, затрудняющие использование углеводов: ограничение в питании, нарушения всасывания углеводов, сахарный диабет, интенсивная мышечная нагрузка
При достаточном поступлении углеводов с пищей и нормальном поступлении глюкозы в клетки, обеспечиваемом инсулином, увеличивается содержание метаболитов ЦТК. Два из них (цитрат и изоцитрат) стимулируют ацетил-КоА-карбоксилазу, которая катализирует образование малонил-КоА — первого продукта на пути синтеза жирных кислот. Следовательно, ускорится и синтез последних. Накопление ацетил-КоА тормозит декарбоксилирование пирувата. В связи с этим повышается использование глюкозо-6-фосфата по пентозофосфатному пути, а это ведет к накоплению НАДФН2 необходимого для синтеза липидов.
В норме пополнение и расходование липидов изменяются таким образом, что периодически один из процессов преобладает над другим и это обеспечивает гомеостаз липидов.
В итоге можно сделать вывод о том, что избыточное поступление углеводов с пищей, не компенсируемое энерготратами, может сопровождаться чрезмерным накоплением липидов. Недостаточное поступление углеводов с пищей или не компенсируемые углеводами энерготраты, а также нарушения потребления глюкозы клетками (диабет сахарный) сопровождаются мобилизцией липидов и появлением кетоза.
3) Из четырех таких гормонов три синтезируются в аденогипофизе.
Фолликулостимулирующий гормон(ФСГ) гликопротеид, состоящий из двух субъединиц. Продукция активируется фоллиберином. Ингибитор образо вания фоллиберина — эстрогены.
Орган-мишень у самок яичники, где ФСГ инициирует развитие фолли кулов, клетки внутреннего слоя которых начинают продуцировать эстрогены. Последние, как уже сказано, по принципу обратной связи тормозят продукцию фоллиберина, а следовательно, и ФСГ.
У самцов орган-мишень семенники, где ФСГ стимулирует развитие эпителия семявыносящих протоков, появление большого числа сперматоцитов на всех стадиях развития, включая стадию зрелых.
Лютеинизирующий гормон(ЛГ) также гликопротеид, состоит из двух субъединиц. Его продукция контролируется люлиберином (активация) и про гестероном. Мишень ЛГ у самок зрелый фолликул (граафов пузырек). Гормон обес печивает его окончательное созревание, овуляцию и образование желтого тела.
Мишень ЛГ у самцов клетки Лейдига, где гормон стимулирует образова ние тестостерона, и семенники, где гормон стимулирует рост интерстициальных клеток.
Окислительное фосфорилирование: механизм, локализация в клетке; значение.
Окислительное фосфорилирование –это процесс сопряжения тканевого дыхания и фосфорилирования. Механизм сопряжения дыхания и фосфорилирования происходит в митохондриях.
2. Гликогенозы: формы и обусловливающие их молекулярные дефекты.
3. Важнейшие источники витаминов В2, В5, В3, В6; коферментные формы (если они известны); биохимические процессы, в которых они участвуют в составе ферментов; биохимические сдвиги при гиповитаминозе.
4. Перечислите известные механизмы передачи информации гормонами клетке.
1) стр. 60
Почему окислительное фосфорилирование называют также сопряженным фосфорилированием, какой структурный элемент клетки является сопрягающим фактором? Объясните механизм сопряжения.
3. Охарактеризуйте нейромедиаторы – продукты декарбоксилирования аминокислот. Образование аминов представьте схемами химических реакций.
Некоторые аминокислоты и их производные могут подвергаться декарбоксилированию- реакция, катализируемая декарбоксилазами:
Продукты декорбаксилирования- амины и СО2 – обладают высокой биологической активностью. С этим связано их название- биогенные амины. К этой группе соединений принадлежат многие медиаторы. Амины, образовавшиеся при декарбоксилировании аминокислот, часто являются БАВ. Они выполняют функцию нейромедиаторов(серотонин, дофамин, ГАМК), гормонов(норадреналин, адреналин), регуляторных факторов местного действия(гистамин, карнозин, спермин)
4. Роль карнитина в окислении жирных кислот.
Билет 26
2. Стеатореи: определение; виды, различающиеся по происхождению; биохимические признаки стеатореи; дифференциация видов стеаторей. 313
3. Паратгормон и кальцитонин: регуляция продукции; их органы - мишени, эффекты на метаболизм.
4. Какие реакции тромбинообразования зависят от витамина К?
1) 54, 60
Билет 27
1. Роль печени в метаболизме белков, жиров, углеводов.
2. Субстратное фосфорилирование: химизм, биологическое значение, примеры
Синтез АТФ, протекающий помимо дыхательной цепи либо за счет окисления, либо за счет молекулярной перестройки субстрата, называют субстратным фосфорилированием.Синтез АТФ в значительно меньшем объеме может происходить и помимо дыхательной цепи за счет анаэробного окисления субстратов или их молекулярной перестройки – субстратное фосфорилирование. Пример преобразование 2-фосфоглицериновой кислоты в пировиноградную кислоту:
1)отщепление молекулы воды енолазой с запасанием высвободившейся энергии в макроэргической связи с остатком фосфорной кислоты;
Субстратное фосфорилирование участвует в анаэробном расщеплении глюкозы. За счет субстратного фосфорилирования 1 молекулы глюкозы синтезируется 6 молекул АТФ.
3. Чем обусловлена тромборезистентность эндотелия?
4. Назвать коферментные формы витамина Вс и биохимические процессы, в которых он участвует в составе ферментов.
Билет 28
1. Общее содержание белка в сыворотке крови. Белки плазмы крови по данным электрофореза. Основные индивидуальные белки плазмы крови, соотношение альбумины/глобулины. Диагностическое значение.
2. Желчные кислоты: представители, химическая природа и их предшественник. Значение в организме.
3. Важнейшие источники витамина В5, коферментная форма (если она известна); процессы, в которых он участвует; биохимические сдвиги при гиповитаминозе.
4. Нарисовать принципиальный график зависимости скорости (V) ферментативной реакции от концентрации субстрата (S).
Билет 29
В 40-60-х годах нашего столетия К. Блох и сотр. в опытах с использованием ацетата, меченного 14 С по метильной и карбоксильной группам, показали, что оба атома углерода уксусной кислоты включаются в холестерин печени приблизительно в одинаковых количествах. Кроме того, было доказано, что все атомы углерода холестерина происходят из ацетата.
В дальнейшем благодаря работам Ф. Линена, Г. Попьяка, Дж. Корн-форта, А.Н. Климова и других исследователей были выяснены основные детали ферментативного синтеза холестерина, насчитывающего более 35 энзиматических реакций. В синтезе холестерина можно выделить три основные стадии: I – превращение активного ацетата в мевалоновую кислоту, II – образование сквалена из мевалоновой кислоты, III – циклизация сквалена в холестерин.
Рассмотрим стадию превращения активного ацетата в мевалоновую кислоту. Начальным этапом синтеза мевалоновой кислоты из ацетил-КоА является образование ацетоацетил-КоА посредством обратимой тиолазной реакции:
Затем при последующей конденсации ацетоацетил-КоА с 3-й молекулой ацетил-КоА при участии гидроксиметилглутарил-КоА-синтазы (ГМГ-КоА-синтаза) образуется β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА:
Далее β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА под действием регуляторного фермента НАДФ-зависимой гидроксиметилглутарил-КоА-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктаза) в результате восстановления одной из карбоксильных групп и отщепления HS-KoA превращается в мевалоновую кислоту:
ГМГ-КоА-редуктазная реакция – первая практически необратимая реакция в цепи биосинтеза холестерина. Она протекает со значительной потерей свободной энергии (около 33,6 кДж). Установлено, что данная реакция лимитирует скорость биосинтеза холестерина.
Наряду с классическим путем биосинтеза мевалоновой кислоты имеется второй путь, в котором в качестве промежуточного субстрата, по-видимому, образуется не β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА, а β-гидрокси-β-метилглутарил-S-АПБ. Реакции этого пути идентичны начальным стадиям биосинтеза жирных кислот вплоть до образования ацетоацетил-S-АПБ. В образовании мевалоновой кислоты по этому пути принимает участие ацетил-КоА-карбоксилаза – фермент, осуществляющий превращение ацетил-КоА в малонил-КоА. Оптимальное соотношение малонил-КоА и ацетил-КоА для синтеза мевалоновой кислоты – 2 молекулы ацетил-КоА на 1 молекулу малонил-КоА.
Участие малонил-КоА – основного субстрата биосинтеза жирных кислот в образовании мевалоновой кислоты и различных полиизопреноидов показано для ряда биологических объектов: печени голубя и крысы, молочной железы кролика, бесклеточных дрожжевых экстрактов. Этот путь биосинтеза мевалоновой кислоты отмечен преимущественно в цитозоле клеток печени. Существенную роль в образовании мевалоната в данном случае играет ГМГ-КоА-редуктаза, обнаруженная в растворимой фракции печени крысы и неидентичная микросомному ферменту по ряду кинетических и регуляторных свойств. Регуляция второго пути биосинтеза мевалоновой кислоты при ряде воздействий (голодание, кормление холестерином, введение поверхностно-активного вещества тритона WR-1339) отличается от регуляции первого пути, в котором принимает участие микросомная редуктаза. Эти данные свидетельствуют о существовании двух автономных систем биосинтеза мевалоновой кислоты. Физиологическая роль второго пути окончательно не изучена. Полагают, что он имеет определенное значение не только для синтеза веществ нестероидной природы, таких, как боковая цепь убихинона и уникального основания N 6 -(Δ 2 -изопентил)-аденозина некоторых тРНК, но и для биосинтеза стероидов (А.Н. Климов, Э.Д. Полякова).
На II стадии синтеза холестерина мевалоновая кислота превращается в сквален. Реакции II стадии начинаются с фосфорилирования мевалоновой кислоты с помощью АТФ. В результате образуется 5-фосфорный эфир, а затем 5-пирофосфорный эфир мевалоновой кислоты:
5-пирофосфомевалоновая кислота в результате последующего фосфорилирования третичной гидроксильной группы образует нестабильный промежуточный продукт – 3-фосфо-5-пирофосфомевалоновую кислоту, которая, декарбоксилируясь и теряя остаток фосфорной кислоты, превращается в изопентенилпирофосфат. Последний изомеризуется в диметилаллилпирофосфат:
Затем оба изомерных изопентенилпирофосфата (диметилаллилпирофос-фат и изопентенилпирофосфат) конденсируются с высвобождением пи-рофосфата и образованием геранилпирофосфата:
К геранилпирофосфату вновь присоединяется изопентенилпирофосфат. В результате этой реакции образуется фарнезилпирофосфат:
В заключительной реакции данной стадии в результате НАДФН-за-висимой восстановительной конденсации 2 молекул фарнезилпирофосфата образуется сквален:
На III стадии биосинтеза холестерина сквален под влиянием сквален-оксидоциклазы циклизируется с образованием ланостерина. Дальнейший процесс превращения ланостерина в холестерин включает ряд реакций, сопровождающихся удалением трех метильных групп, насыщением двойной связи в боковой цепи и перемещением двойной связи в кольце В из положения 8, 9 в положение 5, 6 (детально эти последние реакции еще не изучены):
Приводим общую схему синтеза холестерина:
Начиная со сквалена, все промежуточные продукты биосинтеза холестерина (включая и холестерин) нерастворимы в водной среде. Поэтому они участвуют в конечных реакциях биосинтеза холестерина, будучи связанными со стеринпереносящими белками (СПБ). Это обеспечивает их растворимость в цитозоле клетки и протекание соответствующих реакций. Данный факт имеет важное значение и для вхождения холестерина в клеточные мембраны, окисления в желчные кислоты, превращения в стероидные гормоны. Как отмечалось, реакцией, регулирующей скорость биосинтеза холестерина в целом, является восстановление β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту, катализируемое ГМГ-КоА-редуктазой. Данный фермент испытывает регуляторное воздействие ряда
факторов. В частности, скорость синтеза редуктазы в печени подвержена четким суточным колебаниям: максимум ее приходится на полночь, а минимум – на утренние часы.
Активность ГМГ-редуктазы возрастает при введении инсулина и тире-оидных гормонов. Это приводит к усилению синтеза холестерина и повышению его уровня в крови.
При голодании, тиреоидэктомии, введение глюкагона и глюкокорти-коидов, напротив, отмечается угнетение синтеза холестерина, что прежде всего связано со снижением активности ГМГ-КоА-редуктазы.
Синтез холестерола в организме составляет примерно 0,5-0,8 г/сут, примерно 50% образуется в печени, около 15% в кишечнике. Все клетки организма способны синтезировать холестерол. Поступление с пищей составляет около 0,4 г/сут.
Единственным реальным способом выведения холестерола является желчь – до 1 г/сут.
Биосинтез холестерола
Биосинтез холестерола происходит в эндоплазматическом ретикулуме. Источником всех атомов углерода в молекуле является ацетил-SКоА , поступающий сюда из митохондрий в составе цитрата, также как при синтезе жирных кислот. При биосинтезе холестерола затрачивается 18 молекул АТФ и 13 молекул НАДФН.
Образование холестерола идет более чем в 30 реакциях, которые можно сгруппировать в несколько этапов.
1. Синтез мевалоновой кислоты.
Первые две реакции синтеза совпадают с реакциями кетогенеза, но после синтеза 3-гидрокси-3-метилглутарил-SКоА вступает в действие фермент гидроксиметил-глутарил-SКоА-редуктаза (ГМГ-SКоА-редуктаза), образующая мевалоновую кислоту.
Реакции синтеза мевалоновой кислоты
Схема реакций синтеза холестерола
2. Синтез изопентенилдифосфата . На этом этапе при использовании АТФ мевалоновая кислота трижды фосфорилируется. Затем промежуточный продукт декарбоксилируется и дефосфорилируется с получением изопентенилдифосфата.
3. После объединения трех молекул изопентенилдифосфата (если не считать промежуточных превращений) синтезируется фарнезилдифосфат .
4. Синтез сквалена происходит при связывания двух остатков фарнезилдифосфата.
5. После сложных реакций линейный сквален циклизуется в ланостерол .
6. Удаление лишних метильных групп, восстановление и изомеризация молекулы приводит к появлению холестерола .
Регуляция синтеза
Регуляторным ферментом является гидроксиметилглутарил-SКоА-редуктаза , активность которой может изменяться в 100 и более раз.
1. Метаболическая регуляция – по принципу обратной отрицательной связи фермент аллостерически ингибируется конечным продуктом реакции – холестеролом. Это помогает поддерживать внутриклеточное содержание холестерола постоянным.
2. Регуляция транскрипции гена ГМГ-SКоА-редуктазы (в печени) – холестерол и желчные кислоты подавляют считывание гена и уменьшают количество фермента.
3. Ковалентная модификация при гормональной регуляции:
- Инсулин, активируя протеин-фосфатазу, способствует переходу фермента в активное состояние.
- Глюкагон и адреналин посредством аденилатциклазного механизма активируют протеинкиназу А, которая фосфорилирует фермент и переводит его в неактивную форму.
Регуляция активности гидроксиметилглутарил-S-КоА-редуктазы
Кроме указанных гормонов, на ГМГ-SКоА-редуктазу действуют эстрогены и тиреоидные гормоны (повышают активность) и глюкокортикоиды (снижают активность).
Изменение транскрипции гена ГМГ-КоА редуктазы (генетическая регуляция) осуществляется стерол-регулируемым элементом в ДНК (SREBP, sterol regulatory element-binding protein) с которым способны связываться белки - факторы SREBP. Эти факторы при достаточном количестве холестерина в клетке закреплены в мембране ЭПР. Когда уровень холестерина падает, факторы SREBP активируются под действием специфичных протеаз комплекса Гольджи, передвигаются в ядро, взаимодействуют на ДНК с участком SREBP и стимулируют биосинтез холестерина.
Скорость биосинтеза холестерола также зависит от концентрации специфического белка-переносчика, обеспечивающего связывание и транспорт гидрофобных промежуточных метаболитов синтеза.
Холестерин — важная составная часть клеточных мембран животных клеток (см. с. 218). Суточная потребность в холестерине (1 г) может в принципе покрываться за счет биосинтеза . При смешанной диете примерно половина суточной нормы холестерина синтезируется в кишечнике, коже и главным образом в печени (примерно 50%), а остальной холестерин поступает с пищей. Значительная часть холестерина включена в липидный слой плазматических мембран. Большое количество холестерина расходуется в биосинтезе желчных кислот (см. с. 306), часть выделяется с желчью. Ежесуточно из организма выводится примерно 1 г холестерина. Очень небольшая часть холестерина используется для биосинтеза стероидных гормонов (см. с. 364).
А. Биосинтез холестерина
1. Образование мевалоната. Превращение ацетил-КоА в ацетоацетил-КоА и затем в З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА (3-ГМГ-КоА) соответствует пути биосинтеза кетоновых тел (подробно см. рис. 305), однако этот процесс происходит не в митохондриях, а в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). 3-ГМГ-КоА восстанавливается с отщеплением кофермента А с участием 3-ГМГ-КоА-редуктазы , ключевого фермента биосинтеза холестерину (см. ниже). На этом важном этапе путем репрессии биосинтеза фермента (эффекторы: гидроксистерины), а также за счет взаимопревращения молекулы фермента (эффекторы: гормоны) осуществляется регуляция биосинтеза холестерина. Например, фосфорилированная редуктаза представляет собой неактивную форму фермента; инсулин и тироксин стимулируют фермент, глюкагон тормозит; холестерин, поступающий с пищей, также подавляет 3-ГМГ-КоА-редуктазу.
2. Образование изопентенилдифосфата. Мевалонат за счет декарбоксилирования с потреблением АТФ превращается в изопентенилдифосфат , который и является тем структурным элементом, из которого строятся все изопреноиды (см. рис. 59).
4. Образование холестерина. Сквален, линейный изопреноид, циклизуется с потреблением кислорода в ланостерин, С 30 -стерин, от которого на последующих стадиях, катализируемых цитохромом Р450 , отщепляются три метильные группы, вследствие чего образуется конечный продукт — холестерин.
Описанный путь биосинтеза локализован в гладком ЭР. Синтез идет за счет энергии, освобождающейся при расщеплении производных кофермента А и энергетически богатых фосфатов. Восстановителем при образовании мевалоната и сквалена, а также на последних стадиях биосинтеза холестерина является НАДФН + Η + . Для этого пути характерно то, что промежуточные метаболиты можно подразделить на три группы: производные кофермента А, дифосфаты и высоко липофильные соединения (от сквалена до холестерина), связанные с переносчиками стеринов.
Читайте также: