История открытия пенициллина реферат

Обновлено: 02.07.2024

Пенициллины (penicillina) — группа антибиотиков, продуцируемых многими видами плесеней рода Penicillium, активных в отношении большинства грамположительных, а также некоторых грамотрицательных микроорганизмов (гонококков, менингококков и спирохет). Пенициллины относятся к т.н. бета-лактамным антибиотикам (бета-лактамы).
Бета-лактамы — большая группа антибиотиков, общим для которых является наличие в структуре молекулы четырехчленного бета-лактамного кольца. К бета-лактамам относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Бета-лактамы являются наиболее многочисленной группой из применяемых в клинической практике противомикробных ЛС, занимающей ведущее место в лечении большинства инфекционных заболеваний.

Содержание

1.Пенициллны – общие сведения ………………………………………………..3
2.История открытия………………………………………………………………4
3.Классификация пенициллинов…………………………………………………8
4.Природные источники………………………………………………………….9
5.Физико-химические свойства………………………………………………..10
6.Применение пенициллина и его синтетических аналогов в медицине…..12

Прикрепленные файлы: 1 файл

пенициллины. дадушина.docx

«МОРДОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСТТЕТ

Кафедра органической химии

Студентка 1-го курса, 101,,А” группы

Дата сдачи 28.05.2013.

преподаватель Семенов А.В.

1.Пенициллны – общие сведения ………………………………………………..3

3.Классификация пенициллинов……………………………………………… …8

5.Физико-химические свойства…… …………………………………………..10

6.Применение пенициллина и его синтетических аналогов в медицине…..12

1.ПЕНИЦИЛЛИНЫ – ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Бета-лактамы — большая группа антибиотиков, общим для которых является наличие в структуре молекулы четырехчленного бета-лактамного кольца. К бета-лактамам относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Бета-лактамы являются наиболее многочисленной группой из применяемых в клинической практике противомикробных ЛС, занимающей ведущее место в лечении большинства инфекционных заболеваний. В урине наблюдается очень высокая концентрация.

При внутреннем применении данные препараты абсорбируются и разносятся по всему телу. Препарат хорошо проникает в ткани и жидкости, где скоро достигают необходимой концентрации. Самая низкая концентрация пенициллинов наблюдается в спинномозговой жидкости (менее 1%, при воспалении возрастает до 5%), во внутренней среде глаз и в секрете предстательной железы. Эти препараты достаточно быстро выходят из организма, в основном, через почки, в течение 30-90 минут.

В 1928 г. английский ученый А. Флеминг, работавший в St.Mary`s Hospital в Лондоне, обнаружил способность нитчатого гриба зеленой плесени (Penicillium notatum) вызывать гибель стафилококков в культуре клеток. Действующее вещество гриба, обладающее антибактериальной активностью, А. Флеминг назвал пенициллином. В 1940 г. в Оксфорде группа исследователей под руководством Х.В. Флори и Э.Б. Чейна выделила в чистом виде значительные количества первого пенициллина из культуры Penicillium notatum. В 1942 г. выдающийся отечественный исследователь З.В. Ермольева получила пенициллин из гриба Penicillium crustosum. С 1949 г. для клинического использования стали доступны практически неограниченные количества бензилпенициллина (пенициллин G).

Можно считать, что клиническая биотехнология зародилась с началом промышленного производства пенициллина в 40-х гг. и его использования в терапии. Применение этого первого природного пенициллина повлияло на снижение заболеваемости и смертности больше, чем какого-либо другого препарата, но, с другой стороны, поставило ряд новых проблем, которые удалось решить опять-таки с помощью биотехнологии. Во-первых, успешное применение пенициллина вызвало большую потребность в этом лекарственном препарате, и для ее удовлетворения нужно было резко повысить выход пенициллина при его производстве. Во-вторых, первый пенициллин — G (бензилпенициллин) — действовал главным образом на грамположительные бактерии (например, Streptococci и Staphylococci), а нужно было получить антибиотики с более широким спектром действия и/или активностью, поражающие и грамотрицательные бактерии типа Е. coli и Pseudomonas. В-третьих, поскольку антибиотики вызывали аллергические реакции (чаще всего незначительные, вроде сыпи на коже, но иногда и тяжелые, угрожающие жизни проявления анафилаксии), необходимо было иметь целый набор антибактериальных средств, с тем чтобы можно было выбрать из равноэффективных препаратов такой, который не вызывал бы у больного аллергию. В-четвертых, пенициллин нестабилен в кислой среде желудка и его нельзя назначать для приема внутрь. Наконец, многие бактерии приобретают устойчивость к антибиотикам. Классический пример тому — образование стафилококками фермента пени-циллиназы (правильнее, β-лактамазы), который гидролизует амидную связь в β-лактамном кольце пенициллина с образованием фармакологически неактивной пенициллоиновой кислоты (рис. 1).

Рис. 1. Структурные формулы природного бензилпенициллина и сопоставление с полусинтетическими пенициллинами (ампициллином и клоксациллином) и другим природным β-лактамным антибиотиком — цефалоспорином А Бензилпеиидиллии; (а)—место отщепления боковой цепи от 6-аминопенициллановой кислоты, (б) — место расщепления β-лактамного кольца пенициллиназами. Б. Боковая цепь ампициллина. В. Боковая цепь клоксациллина Г Цефалоспорин С.

Пенициллины естественного происхождения (синтезированы грибами). Антибиотики данной области обладают узким спектром действия (гноеродные кокки и некоторые грамположительные бактерии), так как их β-лактам не защищён от действия пенициллиназ (ферментов, которые синтезируются некоторыми микроорганизмами (Staphylococcus)).

Примеры
Бензилпенициллин (пенициллин), натриевая и калиевая соли;
Бензилпенициллин прокаин (новокаиновая соль пенициллина)
Бензатин бензилпенициллин; Феноксиметилпенициллин;

Полусинтетические пенициллины, обладающие устойчивостью к пенициллиназам, поэтому они применяются для борьбы с более широким спектром микроорганизмов (кокки, стафилококки, граммположительные и некоторые граммотрицательные бактерии).

Изоксазолилпенициллины: оксациллин
Аминопенициллины: ампициллин и амоксициллин
Ампициллин: карбенициллин, тикарциллин
Уреидопенициллины: азлоциллин, пиперациллин
Ингибиторозащищенные пенициллины: амоксициллин/ клавуланат, ампициллин/сульбактам, тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам

Вначале пенициллин получали, используя штаммы, выделенные из различных природных источников. Это были штаммы P. notaturn и P. chrysogenum. Затем были отобраны изоляты, дававшие более высокий выход пенициллина, сначала в условиях поверхностной, а потом и погруженной культуры в особых чанах—ферментерах. Был получен мутант Q-176, отличающийся еще более высокой продуктивностью, который и использовался для промышленного получения пенициллина. В дальнейшем на основе уже этого штамма были селекционированы еще более активные варианты. Работа по получению активных штаммов ведется непрерывно. Высокопродуктивные штаммы получают преимущественно при помощи сильнодействующих факторов (рентгеновские и ультрафиолетовые лучи, химические мутагены).

В основе строения пенициллинов лежит 6-АПК, которая представляет собой гетероциклическую систему, состоящую из 2 конденсированных колец: четырехчленного - β-лактамного (В) и пятичленного — тиазолидинового (А) (рис. 2). 6-AПК является дипептидом, состоящим из L-цистеина и L-валина.

Пенициллины отличаются друг от друга строением ацильного остатка в аминогруппе 6-АПК.

Рис. 2. Общая формула пенициллинов

Пенициллины представляют собой белые или почти белые кристаллические порошки. Пенициллины со свободной карбоксильной группой в 3-м положении (например, феноксиметилпенициллин, ампициллин, амоксициллин) мало растворимы в воде. Соли щелочных металлов (натриевая и калиевая соли бензил пенициллина, натриевые соли оксациллина, ампициллина, динатриевая соль карбенмциллина) легко растворимы в воде; соли органических оснований (новокаиновая соль бензил пенициллина) мало растворимы в воде.

Соли бензилпенициллина неустойчивы в растворах и разрушаются при приеме внутрь (в кислой среде), феноксиметилпенициллин более устойчив в кислой среде и может применяться внутрь в виде таблеток.

Зависимость между химическим строением и биологическим действием пенициллинов представлена на рис. 3.

Рис. 3. Зависимость между химическим строением и биологическим действием пенициллинов

1 - характер радикала определяет степень связывания пенициллина белками;

2 - заместитель в о-положении фенильного радикала влияет на устойчивость к пенициллиназе;

3 - характер связи фенильного радикала с метиленовой группой определяет кислотоустойчивость пенициллинов;

4 - заместитель атома водорода в метиленовой группе определяет спектр действия пенициллина;

5 - расщепление β-лактамной связи приводит к исчезновению свойств антибиотика и появлению аллергического действия;

6 - заместитель в карбоксильной группе дает возможность получения солевых форм пенициллинов; П - пенициллиназа расщепляет β- лактамное ядро; А - амидаза расщепляет амидную связь.

6.ПРИМЕНЕНИЕ ПЕНИЦИЛЛИНА И ЕГО СИНТЕТИЧЕСКИХ АНАЛОГОВ В МЕДИЦИНЕ

Пенициллины (и все другие β-лактамы) обладают бактерицидным эффектом. Мишень их действия, как уже было сказано ранее, - пенициллиносвязывающие белки бактерий, которые выполняют роль ферментов на завершающем этапе синтеза пептидогликана - биополимера, являющегося основным компонентом клеточной стенки бактерий. Блокирование синтеза пептидогликана приводит к гибели бактерии.
Для преодоления широко распространенной среди микроорганизмов приобретенной устойчивости, связанной с продукцией особых ферментов - β-лактамаз, разрушающих β-лактамы, - были разработаны соединения, способные необратимо подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы β-лактамаз - клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Они используются при создании комбинированных (ингибиторозащищенных) пенициллинов. Поскольку пептидогликан и пенициллиносвязывающие белки отсутствуют у млекопитающих, специфическая токсичность в отношении макроорганизма для β-лактамов нехарактерна.

Спектр действия природных пенициллинов включает преимущественно грамположительные микроорганизмы: грамположительные кокки (стрептококки, пневмококки; стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу), грамотрицательные кокки (менингококки и гонококки), грамположительные палочки (возбудители дифтерии, сибирской язвы; листерии), спирохеты (бледная трепонема, лептоспиры, боррелии), анаэробы (клостридии), актиномицеты.

Природные пенициллины применяют при тонзиллофарингите (ангине), скарлатине, роже, бактериальном эндокардите, пневмонии, дифтерии, менингите, гнойных инфекциях, газовой гангрене и актиномикозе. Препараты этой группы являются средствами выбора при лечении сифилиса и для профилактики обострений ревматических заболеваний.
Все природные пенициллины разрушаются (β-лактамазами, поэтому их нельзя использовать для лечения стафилококковых инфекций, так как в большинстве случаев стафилококки вырабатывают такие ферменты.
Препараты природных пенициллинов классифицируют на:
1. Препараты для парентерального введения (кислотонеустойчивые)
- Короткого действия. Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли.

- Длительного действия. Бензилпенициллин прокаин (Бензилпенициллина новокаиновая соль), Бензатин бензилпенициллин (Бициллин-1), Бициллин-5.
2. Препараты для энтерального введения (кислотоустойчивые)
Феноксиметил пенициллин.

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли являются хорошо растворимыми препаратами бензилпенициллина. Быстро всасываются в системный кровоток и создают высокие концентрации в плазме крови, что позволяет их применять при острых, тяжело протекающих инфекционных процессах. При внутримышечном введении препараты накапливаются в крови в максимальных количествах через 30—60 мин и практически полностью выводятся из организма через 3-4 ч, поэтому внутримышечные инъекции препаратов необходимо производить через каждые 3—4 ч. При тяжелых септических состояниях растворы препаратов вводят внутривенно. Бензилпенициллина натриевую соль вводят также под оболочки мозга (эндолюмбально) при менингитах и в полости тела - плевральную, брюшную, суставную (при плевритах, перитонитах и артритах). Подкожно применяют препараты для обкалывания инфильтратов. Бензилпенициллина калиевую соль нельзя вводить эндолюмбально и внутривенно, так как освобождающиеся из препарата ионы калия могут вызывать судороги и угнетение сердечной деятельности.

Необходимость частых инъекций натриевой и калиевой солей бензилпенициллина послужила поводом для создания длительно действующих препаратов бензилпенициллина (депо-пенициллинов). Вследствие плохой растворимости в воде эти препараты образуют с водой суспензии и вводятся только внутримышечно. Депо-пенициллины медленно всасываются с места введения и не создают высоких концентраций в плазме крови, поэтому они применяются при хронических инфекциях легкой и средней тяжести.

В начале прошлого столетия многие болезни были неизлечимы или с трудом подвергались лечению. Люди умирали от банальной инфекции, сепсиса и пневмонии.
Wikimedia Commons / Carlos de Paz (CC BY-SA 2.0)

Настоящий переворот в медицине произошел в 1928 году, когда был открыт пенициллин. За всю человеческую историю еще не было такого лекарственного средства, которое спасло бы так много жизней, как этот антибиотик.

За десятки лет он излечил миллионы людей и до сегодняшнего дня остается одним из самых эффективных лекарственных препаратов. Что же такое пенициллин? И кому человечество обязано его появлением?

Что такое пенициллин?

Пенициллин входит в группу биосинтетических антибиотиков и оказывает бактерицидное действие. В отличие от многих других антисептических лекарственных средств он безопасен для человека, поскольку клетки грибков, входящих в его состав, кардинальным образом отличаются от наружных оболочек человеческих клеток.

Действие препарата базируется на угнетении жизнедеятельности болезнетворных бактерий. Он блокирует вырабатываемое ими вещество пептидогликан, благодаря чему препятствует образованию новых клеток и разрушает уже существующие.

Для чего нужен пенициллин?

Пенициллин способен уничтожать грамположительные и грамотрицательные бактерии, анаэробные палочки, гоноккоки и актиномицеты.

С момента своего открытия он стал первым действующим препаратом против воспаления легких, инфекций кожи и желчных путей, сибирской язвы, ЛОР-заболеваний, сифилиса и гонореи.

В наше время многие бактерии сумели адаптироваться к нему, мутировали и образовали новые виды, однако до сих пор антибиотик успешно используется в хирургии для лечения острых гнойных болезней и остается последней надеждой для больных менингитом и фурункулезом.

Из чего состоит пенициллин?

Главная составляющая пенициллина – плесневый грибок пеницилл, который образуется на продуктах и приводит к их порче. Обычно его можно увидеть в виде плесни голубого или зеленоватого цвета. Исцеляющее действие грибка было известно давно. Еще в XIX столетии арабские коневоды снимали плесень с отсыревших седел и смазывали ею раны на спинах лошадей.

В 1897 году французский врач Эрнест Дюшен первым испытал действие плесени на морских свинках и сумел вылечить их от тифа. Результаты своего открытия ученый представил в Институте Пастера в Париже, но его исследование не получило одобрения медицинских светил.

Кто открыл пенициллин?

Первооткрывателем пенициллина стал британский бактериолог Александр Флеминг, сумевший совершенно случайно выделить препарат из штамма грибков.

Долгое время после открытия другие ученые старались улучшить качество лекарства, но лишь спустя 10 лет бактериолог Говард Флори и химик Эрнст Чейн смогли изготовить действительно чистую форму антибиотика. В 1945 году за свои достижения Флеминг, Флори и Чейн получили Нобелевскую премию.

История открытия пенициллина

История открытия препарата достаточно интересна, поскольку появление антибиотика было счастливой случайностью. В те годы Флеминг жил в Шотландии и занимался исследованием в области бактериальной медицины. Он был довольно неряшлив, поэтому не всегда убирал за собой пробирки после анализов. Однажды ученый надолго отлучился из дома, оставив грязными чашки Петри с колониями стафилококка.

Вернувшись, Флеминг обнаружил, что на них вовсю расцвела плесень, а в некоторых местах были области без бактерий. На основании этого ученый пришел к выводу, что плесень способна вырабатывать вещества, убивающие стафилококки.
Wikimedia Commons / Steve Jurvetson (CC BY 2.0)
Бактериолог выделил из грибков пенициллин, но недооценил свое открытие, посчитав изготовление лекарства слишком сложным. Работу за него закончили Флори и Чейн, которым удалось придумать методы очистки препарата и запустить его в массовое производство.

Антибиотики представляют собой самую многочисленную группу лекарственных средств. Они используются для предотвращения и лечения воспалительных процессов, вызванных бактериальной микрофлорой. Сейчас существуют сотни лекарственных средств, избирательно действующих на возбудителей различных заболеваний.

Введение…………………………………………………………………………. 3
1. История открытия пенициллина………………………………………………4
2. Технологическая схема производства пенициллина…………………………5
2.1 Изложение технологического процесса……………………………………..6
2.1.1 Подготовка инокулята………………………………………………………6
2.1.2 Процесс ферментации……………………………………………………. 8
2.1.3 Фильтрация………………………………………………………………. 12
2.1.4 Предварительная обработка нативного раствора………………………..13
2.1.5 Экстракция и очистка пенициллина……………………………………. 13
2.1.6 Выделение кристаллических солей пенициллина……………………….16
Заключение……………………………………………………………………….19
Список использованной литературы…………………………………………. 20

Файлы: 1 файл

ПЕНИЦИЛЛИН.doc

ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ СРЕДНЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

МИНИСТЕРСТВА ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Составитель: Лафуткина Татьяна Александровна

1. История открытия пенициллина………………………………………………4

2. Технологическая схема производства пенициллина…………………………5

2.1 Изложение технологического процесса……………………………………..6

2.1.2 Процесс ферментации………………………………………………… …. 8

2.1.4 Предварительная обработка нативного раствора………………………..13

2.1.5 Экстракция и очистка пенициллина……………………………………. 13

2.1.6 Выделение кристаллических солей пенициллина……………………….16

Список использованной литературы…………………………………………. 20

В настоящее время ведутся активные работы по изысканию антибиотиков нового поколения, эффективных при лечении вирусных и раковых заболеваний.

Антибиотики находят применение в сельском хозяйстве, прежде всего как лечебные препараты в животноводстве, птицеводстве, пчеловодстве и растениеводстве, а отдельные антибиотические вещества - как стимуляторы роста животных.

Некоторые из антибиотиков с успехом применяются в пищевой и консервной промышленности в качестве консервантов скоропортящихся продуктов (свежей рыбы, мяса, сыра, различных овощей).

1. История открытия пенициллина

Пенициллин был открыт в 1929 г. Александром Флемингом и был выделен в кристаллическом виде 1940 году. Установлено, что пенициллин оказывает антимикробное действие в отношении некоторых грамположительных бактерий (стафиллококков, стрептококков, диплококков и некоторых других) и практически неактивен в отношении грамотрицательных видов и дрожжей.

Способность образовывать пенициллин широко распространена среди многих плесневых грибов, относящихся к родам Penicillium и Aspergillus. Однако это свойство более характерно для группы Penicillium notatum-chrysogenum. Первые выделенные из естественных субстратов штаммы как наиболее активные продуценты пенициллина образовывали не более 20 единиц (12 мкг) антибиотика на 1 мл культуральной жидкости. В результате широкой научной работы по селекции новых активных штаммов продуцентов пенициллина получены различные штаммы Penicillium chrysogenum, которые, в отличие от исходных штаммов, обладают высокой продуктивностью и используются в промышленности. В настоящее время в промышленных условиях получают культуральные жидкости с содержанием пенициллина более 15000 ед/мл, а отдельные штаммы способны синтезировать антибиотик в количестве до 25 тыс. ед/мл.

2. Технологическая схема производства пенициллина

2.1 Изложение технологического процесса

2.1.1 Подготовка инокулята

Подготовка посевного материала включает следующие стадии:

1) выращивание посевного мицелия 1-й генерации в аппаратах малой емкости (инокуляторах);

2) выращивание посевного мицелия 2-й генерации в аппаратах большой емкости.

Споровая культура, используемая для засева инокулятора, выращивается на пшене в стеклянных флаконах, высушивается и в таком виде хранится при комнатной температуре. Засев производят сухими спорами из 2-3 флаконов.

Основной задачей при культивировании продуцента пенициллина в посевных аппаратах на стадии подготовки инокулята является быстрое получение большой массы мицелия, способного обеспечить при пересеве в ферментер интенсивный рост и высокий выход антибиотика. Для осуществления этой задачи продуцент необходимо выращивать на средах, богатых легкоусвояемыми питательными веществами, в условиях хорошей аэрации, при оптимальной для роста микроорганизма температуре.

В качестве легкоусвояемого углерода выступает глюкоза, сахароза и т.д. В качестве второго источника углерода применяют в небольших количествах лактозу, присутствие которой в среде для выращивания посевного мицелия желательно по следующей причине: ее потребление начинается не сразу, а после некоторого периода адаптации (привыкания), в течение которого происходит образование фермента, расщепляющего лактозу. Посевной мицелий, выращенный на среде, содержащей лактозу, обладает более высокой ферментативной активностью по отношению к трудноусвояемой лактозе и быстрее потребляет ее, что положительно сказывается на ходе ферментации.

Потребность гриба в азоте легко удовлетворяется минеральным азотом - аммонийным или нитратным. Помимо неорганического азота, в состав посевных сред, применяемых в промышленности, входит богатое органическим азотом растительное сырье типа кукурузного экстракта. Растительное сырье характеризуется не только наличием органического азота, оно содержит дополнительный углерод, входящий в состав аминокислот, полипептидов и белков, а также минеральные элементы, витамины и ростовые вещества.

Кроме углерода и азота, для роста микроорганизма необходимы фосфор, сера, магний, калий и микроэлементы – марганец, цинк, железо, медь. Большинство известных посевных сред содержит почти все вышеуказанные элементы, но в различных соотношениях. В таблице 1 приведен пример среды, применяемой для выращивания посевного материала.

Таблица 1 – Состав одной из сред для выращивания посевного материала.

Однозамещенный фосфорнокислый калий

Существенное влияние на рост мицелия оказывает рН среды. Наиболее благоприятное значение рН для роста мицелия лежит между 6,0-6,5. При более кислом или более щелочном рН рост и развитие микроорганизма замедляются.

Выращивание посевного мицелия продолжается 36-50 часов до получения биомассы средней густоты. Мицелий, выращенный в инокуляторах, передается в количестве 10% по объему в посевные аппараты, где культивируется в течение 12-18 часов, а затем передается в большие ферментеры в количестве 15-20%. Процесс выращивания посевного мицелия 1-й и 2-й генерации осуществляется при температуре 24-26°.

Пенициллы - продуценты пенициллина являются типичными аэробами и требуют для своего роста и развития наличия кислорода. Для получения высокопродуктивного посевного мицелия наряду с оптимальной питательной средой необходимо обеспечить и достаточное снабжение гриба. В процессе производства пенициллина выращивание посевного мицелия осуществляют при непрерывном перемешивании и бесперебойной подаче воздуха в аппараты в количестве 1,2-1,5 объема воздуха на 1 объем среды в минуту.

2.1.2 Процесс ферментации

Ферментация является основной стадией в производстве пенициллина, на которой формируется целевой продукт. В промышленности применяется метод глубинной ферментации, при котором культура микроорганизма выращивается в питательной среде, заполняя весь ее объем. У различных штаммов потребность в источниках питания неодинакова. В связи с этим состав сред не является постоянным и универсальным для всех продуцентов, образующих пенициллин, и меняется с появлением новых штаммов.

Ферментационная среда должна быть составлена таким образом, чтобы развивающаяся культура, потребляя питательные вещества и выделяя продукты обмена, сама создавала необходимые условия и осуществляла переход от фазы роста мицелия к фазе пенициллинообразования. Желательно, чтобы вторая фаза была более продолжительной и чтобы процесс ферментации прекращался до наступления автолиза.

Для этого, как и при выращивании посевного материала необходимо одновременное присутствие в среде как легко-, так и трудноусвояемого углевода.

Легкоусвояемый углевод обеспечивает быстрый рост и образование обильной биомассы; трудноусвояемый углевод создает условия, благоприятные для биосинтеза антибиотика.

При промышленном биосинтезе пенициллина наибольшее распространение в качестве легкоусвояемого углевода получила глюкоза или гидрол. Трудноусвояемым углеводом является лактоза. Лактоза является единственным углеводом, обеспечивающим полноценное протекание фазы пенициллинообразования. Высокий выход антитибиотика получают только при наличии в среде лактозыв качестве основного источника углевода. Лактоза находится в культуральной жидкости на протяжении всего процесса ферментации, благодаря чему мицелий обеспечен сахаром, биомасса в течение пенициллинообразования медленно растет, и накопление антибиотика достигает максимального уровня.

В состав ферментационных сред входит органический и минеральный азот. Отличным источником органического азота считается кукурузный экстракт, но он может быть с успехом заменен пшеничным экстрактом, различными жмыхами, соевой мукой, глютеном и другим растительным сырьем, богатым азотом.

Источником минерального азота обычно служат нитрат аммония, сернокислый аммоний и некоторые другие соли. При ассимиляции грибом аммонийного азота этих солей освобождаются анионы кислот, которые способствуют некоторому закислению среды.

Исключительно важную роль в обмене веществ клетки играет фосфор, который необходим не только для нормального роста и развития гриба, но и для осуществления самого процесса биосинтеза пенициллина. Для образования пенициллина требуется значительно более высокая концентрация фосфора в среде, чем для роста гриба.

Обязательным компонентом ферментационной среды является сера, входящая в состав важнейших аминокислот и ферментов. Сера необходима еще и потому, что она входит в состав молекулы пенициллина. В питательные среды сера вносится в виде солей серной кислоты и гипосульфита.

Из других элементов, необходимых для нормальной жизнедеятельности гриба и образования антибиотика, следует отметить калий, магний, цинк, железо, марганец, медь.

Также необходимо присутствие предшественников в среде. Предшественниками называются вещества, непосредственно включающиеся в молекулу получаемого продукта. Предшественником бензилпенициллина является фенилуксусная кислота (ФУК) или ее производные - фенилацетамид (ФАА), фенилэтиламин, фенилацетилглицин и другие вещества. Предшественником феноксиметилпенициллина является феноксиуксусная кислота (ФОУК). Оптимальная концентрация предшественника в среде устанавливается в зависимости от эффективности его использования для биосинтеза пенициллина данным штаммом.

Для биосинтеза пенициллина наиболее благоприятно нейтральное значение рН. Для поддержания в культуральной жидкости определенного уровня рН рекомендуется регулировать его с помощью автоматического добавления кислоты или щелочи либо путем установления правильного соотношения компонентов среды. В синтетических средах в качестве регуляторов рН чаще всего применяют органические кислоты, в комплексных средах - мел. Своеобразным регулятором рН при промышленном получении пенициллина является кашалотовый жир, который добавляется в среду в процессе ферментации как пеногаситель.

Для получения максимального выхода пенициллина основные компоненты среды должны входить в ее состав в строго определенных соотношениях и концентрациях. Состав некоторых сред, применяемых в производстве пенициллина представлен в таблице 2.

Нелегкий и тернистый путь прошло человечество по пути своего развития. За прошедшие тысячелетия были сделаны тысячи великих открытий и выдающихся изобретений в разных сферах человеческой жизни. Одним из таких величайших открытий, совершившим настоящую революцию в медицине, стало изобретение пенициллина — первого в мире антибиотика. В начале XX столетия человечество полностью освоилось с такими изобретениями, как телеграф, телефон, радио, автомобиль, самолет и мечтает об освоении космического пространства. И вместе с этим, тысячи людей во всем мире продолжали умирать от тифа, дизентерии, легочной чумы и даже воспаления легких, а сепсис становился смертным приговором. Идея борьбы с микробами с помощью самих микробов была выдвинута ещё в XIX веке. Так, в результате проведенных исследований Луи Пастером было установлено, что под действием некоторых микробов погибают бациллы сибирской язвы. Обнаруженная недавно диссертация студента-медика Эрнеста Дучесне свидетельствует о том, что уже в 1897 году он использовал плесень (содержащийся там пенициллин) для борьбы с бактериями, поражающими человеческий организм. Свои опыты он ставил на морских свинках для лечения тифа. К сожалению, открытие не было завершено из-за скоропостижной кончины Э. Дучесне.

Александр Флеминг

Официально изобретателем первого антибиотика (пенициллина) считается британский бактериолог Александр Флеминг, а датой его открытия — 3 сентября 1928 г. Занимаясь изучением стафилококков, ученый обратил внимание, что через месяц на одной из пластин с культурами образовались плесневые грибы, уничтожившие размещенные там ранее колонии стафилококков. Выросшие на пластине со стафилококками грибы, Флеминг отнес к роду пеницилловых, выделенное вещество назвал пенициллином. Дальнейшие исследования показали, что помимо стафилококка пенициллин воздействует и на возбудителей, вызывающих скарлатину, дифтерию, пневмонию и менингит. К сожалению, против паратифа и брюшного тифа выделенное им средство оказалось бессильно. В 1929 году ученый опубликовал доклад о своем открытии в английском журнале экспериментальной патологии. Дальнейшие исследования показали, что производство пенициллина происходит медленно, ученому не удавалось очистить и извлечь активное вещество. Вплоть до 1939 года Флемингу не удалось вывести эффективную кудьтуру, новый препарат был весьма нестойким. Флеминг занимался его совершенствованием до 1942 года.

Очистить и выделить пенициллин активно пытались в 1940 г. биохимик Э.Б. Чейн и бактериолог Х.У. Флори, уже в 1941 году было накоплено достаточно пенициллина для эффективной дозы. 15-летний подросток с заражением крови был первым, кого спасли благодаря полученному антибиотику. За открытие пенициллина Э. Чейн, А. Флеминг и У. X. Флори получили в 1945 году Нобелевскую премию на троих. Все трое отказались от патентов на изобретение пенициллина, посчитав, что средство, способное спасти человечество, не должно стать источником наживы. Это единственный случай, когда на изобретение таких масштабов никем и никогда не было предъявлено авторских прав. Благодаря пенициллину и победе над опасными инфекционными заболеваниями медицина сумела на 30-35 лет продлить человеку жизнь.

В период Второй мировой войны производство пенициллина в промышленных масштабах было налажено в США, что спасло жизни десятков тысяч раненых солдат. После войны метод производства антибиотика значительно усовершенствовался, с 1952 года он находит практическое применение в мировых масштабах. С помощью пенициллина излечивались такие ранее смертельные заболевания, как остеомиелит, сифилис, пневмония, родильная горячка, исключалось развитие инфекций после ранений и ожогов. Вскоре были выделены антибактериальные препараты. Антибиотики стали панацеей от всех болезней на несколько десятилетий. В Советском Союзе огромная заслуга в создании целого ряда антибиотиков принадлежит выдающейся ученой-микробиологу З.В.Ермольевой. Она первая из отечественных ученых исследует интерферон как противовирусное средство. По признанию самого профессора У. X. Флори пенициллин, который получила З. В. Ермольева, являлся действеннее англо-американского в 1,4 раза. Первые порции пенициллина были получены Ермольевой в 1942 году. Вскоре благодаря ей было налажено массовое производство советского антибиотика.

Читайте также: