Хронофармакология и хронотерапия реферат

Обновлено: 07.07.2024

В настоящее время понятия хронобиологии и хронофармакологии играют все более важную роль в медицинской практике. В основе этих обоих понятий лежит представление о десинхронозе. Десинхронозом называется нарушение естественного хода биологических ритмов, их взаимной согласованности. Степень проявления десинхроноза соответствует тяжести течения заболевания, поэтому по состоянию суточных ритмов жизненных функций можно судить об активности и стадии патологического процесса. В полной мере это относится к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), и в частности к гипертонической болезни (ГБ), сопровождающейся рассогласованием суточных ритмов гемодинамических параметров, экскреции вазоактивных веществ, участвующих в регуляции АД, как во времени, так и между собой. Сегодня исследования циркадных изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений так же распространены, как и острые сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, внезапная смерть). Полученные результаты исследований вносят свои коррективы в терапевтические подходы лечения, подразумевая правильное использование гипотензивной терапии.

1. Заславская Р.М., Васькова Л.Б., Болсуновская Ю.Р. Хронофармакология и хрономедицина как новый методологический подход к оптимизации лечения // Пространство и время. – 2012. – 1 (7). – С. 195-198.

2. Катинас Г.С. Возможности коррекции суточного профиля артериального давления в соответствии с результатами мониторирования // Материалы Первого российского съезда по хронобиологии и хрономедицине с международным участием (Владикавказ 15-17 октября 2008 г.). - С. 30-33.

4. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013 // Российский кардиологический журнал. – 2014. - № 1 (105). - С. 7-94.

7. Чибисов С.М., Катинас Г.С., Рагульская М.В. Биоритмы и космос: мониторинг космобиосферных связей. - М. : КапиталПринт. – 2013. - 442 с.

8. Calhoun D.A., Jones D., Textor S. et al. Resistant hypertension: siagnosis, evaluation, and treatment a scientific statement from the american heart association professional education committee of the council for high blood pressure research // Hypertension. - 2008; 51 (6) : 1403–1419.

9. Сhobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure // The JNC 7 Report. JAMA. - 2003; 289 : 2560–2572.

10. Da Silva P.M., Nobre F.L. Biological rhythms in man. Particular aspects in medicine. Hospital de Santa Marta, Lisboa. Serviço de Medicina. Acta Med Port. – 1993. - May; 6 (5) : 229-30.

11. Daniel R. and David J. Fulton. The Role of Clock Genes in Cardiometabolic Disease Pressed for time: the circadian clock and hypertension // Appl Physiol. – 2009. - Oct; 107 (4) : 1328–1338.

12. Dimitrios Syrseloudis, Ioannis Andrikou, Eirini Andrikou, Kyriakos Dimitriadis, and Christodoulos Stefanadis. Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Resistant Hypertension 15 Pickering T.G., Shimbo D., Haas D. Ambulatory blood-pressure monitoring // The New England Journal of Medicine. - 2006; 354 (22) : 2316–2374.

13. Flack J.M., Sica D.A., Bakris G. et al. Management of high blood pressure in Blacks: an update of the International Society on Hypertension in Blacks consensus statement // Hypertension. - 2010; 56(5) : 780–800.

14. John M. Flack and Samar A. Nasser Benefits of once-daily therapies in the treatment of hypertension // Vasc Health Risk Manag. - 2011; 7 : 777–787.

15. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojón A., Fernández J.R. Effects of time of antihypertensive treatment on ambulatory blood pressure and clinical characteristics of subjects with resistant hypertension // American Journal of Hypertension. - 2010; 23 (4) : 432–439.

16. Myers M.G., Haynes R.B., Rabkin S.W. Canadian Hypertension Society guidelines for ambulatory blood pressure monitoring // Am J Hypertens. – 1999; 12 : 1149–57/

17. Salvador Pertusa and Domingo Orozco-Beltran. Chronotherapy: a smart approach for refractory hypertension // BMJ Case Rep. – 2009. - Jul 26.

18. Sheps S.G., Pickering T.G., White W.B., Weber M.A., Clement D.L., Krakof L.R. et al. American College of Cardiology position statement; ambulatory blood pressure monitoring // J Am Col. Cardiol. – 1994; 23 : 1511–1513.

19. Williams B., Poulter N.R., Brown M.J. et al. British Hypertension Society guidelines for hypertension management 2004 (BHS-IV) // BMJ. – 2004; 328 : 634–40.

В настоящее время понятия хронобиологии и хронофармакологии играют все более и более важную роль в медицинской практике [1; 10]. В основе этих обоих понятий лежит представление о десинхронозе. Десинхронозом называется нарушение естественного хода биологических ритмов, их взаимной согласованности [7]. Степень проявления десинхроноза соответствует тяжести течения заболевания, поэтому по состоянию суточных ритмов жизненных функций можно судить об активности и стадии патологического процесса [3; 7]. В полной мере это относится к сердечно-сосудистым заболеваниям (ССЗ), и в частности к гипертонической болезни (ГБ), сопровождающейся рассогласованием суточных ритмов гемодинамических параметров, экскреции вазоактивных веществ, участвующих в регуляции АД, как во времени, так и между собой [3; 17]. Сегодня исследования циркадианных изменений артериального давления и частоты сердечных сокращений так же распространены, как и острые сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения, внезапная смерть) [13; 14]. Полученные результаты исследований вносят свои коррективы в терапевтические подходы лечения, подразумевая правильное использование гипотензивной терапии [10].

Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти во всем мире [3; 6]. 9,4 миллиона ежегодных случаев смерти в мире, или 16,5% всех случаев смерти, может быть обусловлено повышенным артериальным давлением [6]. По прогнозам, к 2030 году около 23,3 миллионов человек умрет от ССЗ, главным образом от болезней сердца и инсульта [6]. По приведенным ниже статистическим данным в таблицах 1 и 2 по Российской Федерации за последние годы ССЗ занимают одно из ведущих мест по заболеваемости с тенденцией к увеличению количества больных и первое место по смертности среди всех основных причин гибели граждан РФ.

Всего, тыс. человек

болезни системы кровообращения

На 1000 человек населения

болезни системы кровообращения

Смертность по основным классам причин смерти [5]

Умершие от всех причин

от болезней системы кровообращения

На 100 000 человек населения

Умершие от всех причин

от болезней системы кровообращения

Артериальная гипертензия является основным фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти, так как ее развитие происходит в основном бессимптомно. Тем не менее ее значительное влияние вызывает развитие сердечно-сосудистых заболеваний, повреждение органов-мишеней и смерть [4; 11].

Применение суточного мониторирования артериального давления (СМАД) в амбулаторных условиях является общепризнанным многочисленными экспертными медицинскими группами и обществами инструментом врачебной практики, особенно в области изучения артериальных гипертензий [4; 9]. Результаты его применения нашли отражение в ряде национальных руководств и рекомендаций по ведению больных с повышенным артериальным давлением (АД), а также в итоговых документах согласительных конференций, посвященных вопросам мониторирования АД [4; 9; 16; 18].

Данные СМАД позволяют сегодня проводить комплексный хронобиологический анализ АД в условиях реальной жизни пациента, по изменениям суточных колебаний АД и вариабельности судить о функционировании сложной пространственно-временной организации мультифакторной системы регуляции АД [2; 3]. Применительно к АД при этом принимается во внимание соотношение средних его значений за дневной и ночной отрезки времени. Такое соотношение называют циркадианным индексом (ЦИ). Границы ночного и дневного отрезков времени, по разным истоникам, не всегда точно совпадают, но тем не менее учет ЦИ оказался весьма полезен как для диагностики заболеваний, так и для прогноза вероятности тяжелых осложнений [2].

Имеющиеся доказательства связи между показателями суточного мониторирования артериального давления (СМАД), степенью поражения органов мишеней и факторами риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов c гипертонической болезнью ставят вопрос о проведении стратификации больных в зависимости от степени изменений параметров мониторирования с целью прогнозирования индивидуального риска осложнений и рационального выбора тактики лечения [2; 3]. Нарушения циркадианного ритма АД характерны для большинства больных (50-95%), страдающих заболеваниями, которые сопряжены с высокой степенью поражения органов-мишеней и высоким риском сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений [4; 6]. Ряд авторов связывают нарушения суточного ритма АД с отдельными маркерами поражения органов-мишеней (например, массой миокарда левого желудочка, снижением функции почек, индексом массы тела), а также с ближайшим и отдаленным прогнозом; особенно выражены изменения циркадианного ритма при сочетании артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями, а также различными изменениями органов-мишеней [4; 6; 11].

Также проведенные эпидемиологические исследования, полученные с использованием СМАД, показали, что существуют гендерные различия в циркадианной ритмичности артериального давления и ЧСС [1; 6]. Как правило, у мужчин выявляются более низкие значения ЧСС и более высокое артериальное давление, чем у женщин, причем это выражено более отчетливо в отношении систолического, чем диастолического кровяного давления. Эти различия выражены в молодом возрасте и сглажены у людей старше 50 лет [6].

Проведен ряд клинических исследований с учетом хронофармакологического подхода к лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Значительная часть исследований описана в работах многих авторов, в том числе Заславской Р.М., Ольбинской Л.И., Халберга Ф., Асланяна Н.А., Комарова Ф.И. В работах Заславской Р.М. с соавт. показано значительное число примеров терапии с применением хронотерапии в лечения ряда кардиологических заболеваний, в том числе гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда. Так, например, проведено комплексное хронодиагностическое обследование 27 больных гипертонической болезнью II стадии индифферентного хронотипа [1]. Больные были разделены на 3 группы, получавшие алтиазем РР однократно в течение суток в 8, 14 или 20 ч. Временную организацию сердечно-сосудистой системы изучали методом ауторитмометрии в течение 3 суток через 4-часовые интервалы, включая ночное время, перед началом и в конце курса лечения [1]. Сравнительно более быстрое достижение терапевтического эффекта при приеме алтиазема в вечернее время позволяет рекомендовать его хронотерапевтическое применение в этот временной период, что сократит курсовую дозу препарата и соответственно сроки лечения. Профессором Заславской Р.М. с соавт. проведено исследование у 42 больных гипертонической болезнью II степени 4. Больные были разделены на 2 группы: 20 пациентов (группа сравнения) получали капотен по 12,5-50 мг 3 раза в день, 22 пациента - 1 раз в день в тех же разовых дозах за 1,5-2 ч до наступления акрофазы АД. Показатели центральной гемодинамики изучены методом эхокардиографии, регионарной гемодинамики - методом реоэнцефалографии до начала и в конце лечения [1]. Хронотерапия капотеном больных гипертонической болезнью, проводимая в амбулаторных условиях, имеет явные преимущества перед общепринятым лечением: устраняет побочные реакции, обеспечивает более выраженный гипотензивный эффект при существенно меньшей курсовой дозе препарата, что обусловливает ее очевидную экономическую эффективность [13].

Выбранный хронобиологический подход позволяет учитывать качественное направление ночных изменений САД и ДАД, что особенно важно при несовпадении циркадных ритмов. Определение варианта равномерности распределения САД и ДАД на протяжении суток не только улучшает качество индивидуальной диагностики тяжести течения АГ, но и позволяет назначить антигипертензивную терапию с учетом хронобиологических особенностей течения ГБ [3].

По всему миру уже применяется хронофармакологический подход лечения резистентной гипертонии [8; 17], однако для улучшения качества жизни пациентов, снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, предотвращения поражения органов-мишеней необходимо внедрять эту методику на начальных стадиях развития заболевания.

Рецензенты:

Торшин В.И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой нормальной физиологии РУДН, г. Москва.

Ключевые слова: хронофармакология, хронотерапия, циркадианная временная система, математическая статистика, суточное мониторирование.

CHRONOPHARMACOLOGY IN MODERN MEDICINE

E.V. Harlitskaya¹, Yu.V. Koryagina², O.N. Rogozin³, E.V. Kulikov¹,

Key words: chronopharmacology, chronotherapy, circadian temporal system, mathematical statistics, daily monitoring.

The emergence of "omics" technologies can be of great importance for the molecular understanding of the circadian temporal system and its connection with diseases and treatment, as well as for the full perception of personalized chronotherapy in clinics. Recent in vitro and in vivo studies have provided an understanding of tissue-specific diurnal organization through transcriptome, proteomic and metabolic circadian datasets.

Введение. Последние десятилетия хронофармакология заняла прочные позиции в медицинской практике. Хронофармакология - раздел хронобиологии, изучающий изменчивость фармакодинамических и фармакокинетических показателей в зависимости от временного фактора (период суток, месяц, сезон, год и др.) [7, 30, 31, 32, 34, 35, 13-15].

Изучение хронофармакологии определило развитие хронотерапии- науки о предупреждении и лечении заболеваний в соответствии с биологическими ритмами [19]. Установлено, что фармакологическое и нефармакологическое, такое как хирургическое вмешательство, действие физических агентов, и психотерапия зависят от времени воздействия. Целью хронотерапии является минимизация токсичности или нежелательных явлений и / или повышение эффективности лечения путем адекватного определения хроноструктуры биологического ритма [38, 50, 51]. При диагностике и терапии имеют значение не только циркадианные ритмы, но и ритмы с другими периодами, например ультрадианные и инфрадианные и другие [10].

Методы и организация исследования. В настоящем обзоре будет циркадианная хронотерапия.

Результаты исследований и их обсуждение. Как само заболевание, так и его лечение может способствовать нарушению циркадианной системы у пациентов. Циркадианная временная система (circadian time system- CTS) контролирует различные биологические функции у млекопитающих, включая метаболизм ксенобиотиков и детоксикацию, иммунные функции, изменение клеточного цикла, апоптоз и ангиогенез. Молекулярные часы, присутствующие в отдельных клетках, включают приблизительно пятнадцать временных генов, связанных между собой в регуляторных петлях обратной связи. Они координируются супрахиазматическими ядрами, гипоталамическим ритмоводителем, который также регулирует циркадианные ритмы к экологическим циклам. В результате многие механизмы заболеваний и лекарственного воздействия контролируются циркадианной системой хронометража. Таким образом, переносимость почти 500 лекарств варьируется с изменением в пять раз в рамках циркадианного ритма, как в экспериментальных моделях, так и у пациентов. Кроме того, само лечение нарушало, поддерживало или улучшало циркадианную систему синхронизации в зависимости от времени приема препарата. Улучшение исходов у пациентов на основе циркадианных методов лечения (хронотерапия) было продемонстрировано в рандомизированных клинических испытаниях, особенно при раке и воспалительных заболеваниях [6, 8]. Изучение CTS организма позволяет определить тактику врача при лечении и лучше понять патофизиологические механизмы, приводящие к десинхронизации циркадианных функций. Также это позволяет определить фармакологическую стратегию хронотерапии при различных заболеваниях за счет координации временной структуры.

Для определения состояния циркадианной системы необходим корректный анализ временных рядов, что подразумевает непрерывное взаимодействие математиков и биологов, от планирования эксперимента и до получения выводов. Исследования в области хронобиологии и хрономедицины требуют особенно сложной математической, статистической обработки [27].

Здесь речь идет не только о применении статистически достоверных расчетов, требуемых в любом медико-биологическом исследовании. Сложность изучения биоритмов заключается в их взаимном влиянии, наличие, с одной стороны, феноменов синхронизации и резонанса, а с другой – явлений десинхронизации. Каждый случай требует индивидуального подхода, а порой даже написания нестандартной программы (отсутствующей в статистических пакетах) для анализа конкретного временного ряда [53, 11,12, 25].

В настоящее время можно утверждать, что циркадианная система определяет хронофармокинетику лекарственных препаратов. В течение 24ч происходят изменения процессов, определяющих лекарственную диспозицию, то есть, абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение и / или их токсичность [30, 33].

Установлены 24-часовые изменения всасывания, распределения, метаболизма и элиминации и/или их токсичности зависимые от физиологических ритмов, в том числе рН желудка; желудка и тонкой моторики; белков плазмы; микровязкости мембраны; плотности рецепторного связывания; ферментативной деятельности, состояния транспортных белков и ионных каналов печени, почек; метаболизма печени; выделения натрия с мочой, а также скорость клубочковой фильтрации в почках, уровень канальцевой реабсорбции, а также диурез и рН [14].

Выраженные циркадианные ритмы характеризуют большинство физиологических, биохимических и молекулярных показателей, влияющих на сердечно-сосудистую систему. К ним относятся: частота сердечных сокращений; артериальное давление; периферическое сосудистое сопротивление; объем крови; циркуляция и внутриклеточная концентрация калия, натрия и других ионов; уровень плазменных белков и альбумина, а также часовые гены и часы активности контролируемых генов и белков в сердце и артериях [45, 57]. Такая циркадианная организация позволяет прогнозировать ежедневные изменения в возникновении многих сердечных случаев. Например, большинство гипертонических кризов, сердечных аритмий, инфарктов миокарда или внезапной сердечной смерти происходят утром в общей популяции [45,46,57,58]. Эффективность ряда препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний варьирует в значительной степени в зависимости от суточного времени приема [45,57]. Большинство антигепертензивных препаратов достигают большого эффекта в восстановлении циркадианного профиля артериального давления, и снижают риск сердечно-сосудистых катастроф после приема их перорально перед сном по сравнению с утренним приемом. При проведении нескольких физико-химических исследований разработана модифицированная рецептура приема валсартана для достижения позднего ночного / раннего утреннего воздействия после приема перед сном [9].

Для лечения сердечно-сосудистых заболеваний разработаны препараты, эмпирически связывающие дозу препаратов или их концентрацию в плазме с влиянием на интервал QT, и предприняты усилия по их расширению для учета циркадианного контроля эффекта препарата [44, 22]. Полученные результаты исследований вносят свои коррективы в терапевтические подходы лечения, подразумевая правильное использование гипотензивной терапии [56].

Использование гипотензивных препаратов различных фармакологических классов ( бета- и альфа- адреноблокаторов, клофелина, адельфана, допегида и др.) за 1,5-2 ч. до установленной при первом биоритмологическом исследовании акрофазы систолического артериального давления и минутного объема сердца позволяет достигнуть в более короткие сроки (в 2 раза) снижения АД при применении меньших разовых, суточных и курсовых доз (в 2-3 раза) соответствующих препаратов, чем при традиционном лечении, когда применяли те же фармакологические вещества по 1 таблетке/ 2-3 раза в сутки. Существенно уменьшались побочные эффекты и явления передозировки лекарственных веществ [1]. Применение суточного мониторирования артериального давления (СМАД) в амбулаторных условиях является общепризнанным многочисленными экспертными медицинскими группами и обществами инструментом врачебной практики, особенно в области изучения артериальных гипертензий [3,5, 52, 53].

Применительно к АД при этом принимается во внимание соотношение средних его значений за дневной и ночной отрезки времени. Такое соотношение называют циркадианным индексом (ЦИ). Границы ночного и дневного отрезков времени, по разным источникам, не всегда точно совпадают, но, тем не менее учет ЦИ оказался весьма полезен как для диагностики заболеваний, так и для прогноза вероятности тяжелых осложнений. Имеющиеся доказательства связи между показателями суточного мониторирования артериального давления (СМАД), степенью поражения органов мишеней и факторами риска сердечно-сосудистых осложнений у пациентов c гипертонической болезнью ставят вопрос о проведении стратификации больных в зависимости от степени изменений параметров мониторирования с целью прогнозирования индивидуального риска осложнений и рационального выбора тактики лечения [53]. Нарушения циркадианного ритма АД характерны для большинства больных (50–95%), страдающих заболеваниями, которые сопряжены с высокой степенью поражения органов–мишеней и высоким риском сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений [55, 56, 59].

Ряд авторов связывают нарушения суточного ритма АД с отдельными маркерами поражения органов-мишеней (например, массой миокарда левого желудочка, снижением функции почек, индексом массы тела), а также с ближайшим и отдаленным прогнозом; особенно выражены изменения циркадианного ритма при сочетании артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями, а также различными изменениями органов-мишеней.

Проведенные эпидемиологические исследования, полученные с использованием СМАД, показали, что существуют гендерные различия в циркадианной ритмичности артериального давления и ЧСС. Как правило, у мужчин выявляются более низкие значения ЧСС и более высокое артериальное давление, чем у женщин, причем это выражено более отчетливо в отношении систолического, чем диастолического кровяного давления. Эти различия выражены в молодом возрасте и сглажены у людей старше 50 лет [2]. Проведен ряд клинических исследований с учетом хронофармакологического подхода к лечению сердечно-сосудистых заболеваний.

Выбранный хронобиологический подход позволяет учитывать качественное направление ночных изменений САД и ДАД, что особенно важно при несовпадении циркадианных ритмов. Определение варианта равномерности распределения САД и ДАД на протяжении суток не только улучшает качество индивидуальной диагностики тяжести течения АГ, но и позволяет назначить антигипертензивную терапию с учетом хронобиологических особенностей течения ГБ. По всему миру уже применяется хронофармакологический подход лечения резистентной гипертонии, однако для улучшения качества жизни пациентов, снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, предотвращения поражения органов-мишеней необходимо внедрять эту методику на начальных стадиях развития заболевания.

Явления нарушений CTS были выявлены и при других заболеваниях, таких как заболевания свертывающей системы крови, органов дыхания и пищеварения, почек, иммунной системы, сахарном диабете, при воспалительных процессах и посттравматических состояниях, онкологии. [8, 42, 43]. Появились и хронофармакологические подходы к лечению этих заболеваний.

В настоящее время хронотерапевтические подходы успешно применяются при лечении различных видов рака. Подход хронотерапии улучшил переносимость и противоопухолевую эффективность препаратов как у подопытных животных, так и у больных раком. Таким образом, хронобиологические исследования имеют важное значение для определения наиболее подходящего времени введения противоопухолевых препаратов для минимизации их побочных эффектов или токсичности и повышения эффективности лечения с целью оптимизации терапевтического эффекта. Основное внимание уделяется основным механизмам циркадианной фармакологии, а именно хронофармакокинетике и хронофармакодинамике противораковых препаратов с молекулярными аспектами.

Нарушение CTS у онкологических больных связано со многими различными системными симптомами с появлением усталости, расстройств сна, потери массы тела из-за потери аппетита в дополнение к плохим терапевтическим результатам [4,10,42,43,23,24].

Время введения противоопухолевых препаратов имеет важное значение, поскольку CTS влияет на ПК (плазменную концентрацию) многих противоопухолевых средств и на клинические исходы у больных раком [28]. Поразительна динамика плазменных концентраций 5-фторурацила у больных раком, которым препарат вводили внутривенно с постоянной скоростью в течение 5 дней Самые высокие концентрации 5-фторурацила в плазме были обнаружены около 4:00 утра, несмотря на постоянную скорость инфузии [33, 36, 37, 39]. Кроме того, у онкологических больных с большим регулярным циркадным изменением концентрации 5-FU в плазме и максимальной концентрацией препарата в плазме (Cmax) в 4:00 утра наилучшая переносимость препарата также отмечалась в 4 часа утра [33]. В другом исследовании определяли концентрацию в плазме и токсичность иринотекана у 31 больного раком. Иринотекан вводили в виде стандартной 30-минутной инфузии утром или в виде хрономодулированной инфузии с 2:00 до 8:00 часов. У пациентов, получавших хрономодулированную инфузию иринотеканом и SN-38, диарея была менее выраженной и менее выраженная вариабельность действия препаратов по сравнению с традиционной терапией [17]. Недавние исследования на мышах и у больных раком также показали наличие суточных фармакокинетических изменений модуляторов эстрогеновых рецепторов и ингибиторов тирозинкиназ [33, 39, 40].

Существуют жесткие связи между CTS и иммунитетом Большинство иммунологических процессов, такие как восприимчивость к инфекции, образование иммунных клеток или уровень провоспалительных цитокинов находятся под циркадианным контролем. Суточные изменения интенсивности симптомов при ревматоидном артрите и остеоартрит связанны с иммунной системой [16, 28]. Известно, что противовоспалительные препараты представляют собой основной терапевтический класс для борьбы с ревматологическими болезнями, а циркадный принцип введения лекарств играет решающую роль в их фармакокинетике, переносимости, и эффективность. Например, вечерняя доза привела как к снижению Cmax, так и Cmax / Tmax (оценка поглощения) и наименьшей токсичности для нестероидных противовоспалительных препаратов индометацина или кетопрофена как у здоровых субъектов и у остеоартрических пациентов [41].

Рандомизированное исследование в котором участвовали 517 пациентов показало, клиническую значимость времени приема 75 мг индометацина (Chrono Indocin R) у пациентов с остеоартритом бедра или колена. Каждый пациент раз в сутки перорально принимал дозу индометацина с пролонгированного действия утром, в полдень, вечером в течение 1 недели. Частота нежелательных явлений, связанных с желудочно-кишечной или центральной нервной системой, была почти в пять раз выше, вечером чем утром (35 против 7%). В результате, скорость лечения, связанного с токсичностью, была снижена втрое после утреннего приема, по сравнению с вечерним. Напротив, оптимальное регулирование боли варьировалось в зависимости от суточной картины боли. Пациенты с типичной механической болью, преобладающей в начале вечера, получали большую пользу от приема утром или в полдень. Напротив, те пациенты, у которых боль имела воспалительный компонент, как выявлено ранним утром обострения или аритмического профиля, больше всего выиграли от вечернего дозирования [48].

Установление факта максимальной реактивности аллергиков в вечерние часы к таким веществам, как гистамин, пенициллин, домашней пыли, обусловленного циркадианным ритмом гистамина в крови, а именно его наибольшей концентрацией в период от 21 до 23 ч. позволило рекомендовать введение антигистаминных препаратов 19-20 ч.

Метаболические заболевания, диабет, ожирение связаны с нарушениями в работе циркадианных ритмов, которая контролируется супрахиазматическими ядрами и суточными генами, регулирующими ключевые метаболические процессы [29] и их фармакотерапия, также находятся под надежным контролем циркадианной временной системы. В последнее время системные подходы направлены на изучение динамики циркадианных процессов, которые могут влиять на энергетический обмен. Поскольку белая жировая ткань играет важную роль во многих нарушениях обмена веществ, Sukumaran et al. [60] разработали механистическую модель циркадианной экспресии адипокина/ уровня глюкозы/ свободных жирных кислот/ инсулина для определения фармакодинамики активности метилпреднизолона у крыс. Что касается лечения диабета, в настоящее время доступны портативные пульмозаместимые искусственные поджелудочные железы для доставки инсулина по заранее запрограммированным циркадианным моделям [49, 61]. Математическое моделирование позволяет оптимизацировать схемы введения инсулина в зависимости от пола, возраста и соответствующих биологических ритмов пациента [21].

В настоящее время в хронофармакологию и хронотерапию внедряются (omics technologies). Данные технологии объединены тем, что их целью является проанализировать всю совокупность процессов, происходящих в клетке или целом живом организме. Результатом применения таких технологий является большой массив числовых данных, как правило, требующий автоматизированного компьютерного анализа. Примерами таких технологий являются секвенирование нового поколения (next-generation sequencing) и количественный анализ экспрессии генов (gene expression profiling).

Высокопроизводительные омики оказались бесценными при изучении заболеваний человека, и в то же время повседневная клиническая практика все еще опирается на физиологические, неомические маркеры. Метаболический синдром, например, диагностируется и контролируется по показателям крови таким как уровень холестерина в крови. Тем не менее, связь между молекулярным и физиологическим проявлениями заболевания, особенно в ответ на лечение, не исследовалась систематически. При диализированной дислипидемии и атеросклерозе проводили сравнительный анализ как физиологических данных, так и данных генной экспрессии (из печени и белой жировой ткани). Показано, что лечение, которое восстанавливает образцы экспрессии генов до их нормы, связано с успешным восстановлением физиологических маркеров до их исходных условий. Это относится к тканеспецифическим методам лечения, которые реверсируют транскрипномические сигнатуры заболевания в определенной ткани, связаны с положительными физиологическими эффектами в этой ткани [62]. Достигнуты результаты в лекарственной терапии, молекулярные эффекты которой коррелируют с молекулярными сигнатурами болезни [63].

Фундаментальным свойством всех живых систем является биологическая ритмичность, которая обеспечивает приспособление организма к внешней среде. Без биоритмов нет жизни, нет адаптации, нет саморегуляции. Под воздействием внешней среды, формирующей экзогенные ритмы, в процессе эволюции в живых системах возникли структурно-функциональные организации, ответственные за эндогенные ритмы, которые закрепились в геноме.

Биоритмы у человека наблюдаются еще до его рождения, внутриутробно. Так, максимальная частота сердечных сокращений у здорового плода определяется в 14:00, в то время как при хронической гипоксии в этот час она минимальная. Следовательно, по сердечному ритму уже можно судить о состоянии плода. С первых дней жизни у новорожденных детей функционируют гипофиз и надпочечники [Таболин В.А. с соавт., 1966; Вельтищев Ю.Е., 1967]. Однако, в отличие от взрослых, максимальная экскреция глюкокортикоидов у них смещена к 16:00–20:00 часам. Это связано с морфологической и функциональной перестройкой гипофизарно-адреналовой системы. Суточный ритм, подобный ритму взрослых, у здоровых доношенных новорожденных устанавливается ко 2–3-й неделе жизни [Таболин В.А. с соавт., 1975]. У здоровых недоношенных новорожденных детей (с массой тела меньше 1750 г) суточный ритм, подобный ритму взрослых, устанавливается примерно к 1,5-месячному возрасту [Таболин В.А. с соавт., 1975]. У детей грудного возраста и более старших детей, как и у взрослых, максимальная экскреция кортизола с мочой отмечается в утренние часы (в 6:00–10:00), относительная стабилизация – к полудню и выраженное уменьшение – в вечернее и ночное время. Минералокортикоиды в основном синтезируются вечером и ночью [Таболин В.А. с соавт., 1969]. Глюкокортикоиды осуществляют энергетическое обеспечение адаптационно-компенсаторных механизмов организма за счет усиления катаболических процессов. Они вызывают угнетение воспалительных процессов, снижение активности иммунной системы. Минералокортикоиды обладают анаболической, провоспалительной активностью. Они стимулируют иммунную систему.

ХРОНОМЕДИЦИНА

В каждом возрастном периоде имеются свои особенности поддержания процессов адаптации и гомеостаза, своя специфика обмена веществ, обеспечивающая оптимальное для роста соотношение пластических и биоэнергетических реакций, фаз ассимиляции и диссимиляции. Чем меньше возраст ребенка, тем более выражено преобладание процессов анаболизма над процессами катаболизма [Вельтищев Ю.Е., 1983]. Так, соотношение между глюкокортикоидами (эрготропными) и минералокортикоидными (трофотропными) фракциями кортикостероидов составляет у плода и новорожденных – 0,8; у детей грудного возраста 1,7–1,9; у детей 2–7 лет – 3,3; у детей 8–14 лет – 4,3; у взрослых – больше 5,0 [Вельтищев Ю.Е., Таболин В.А. и др. 1977; Таболин В.А., Лебедев В.П., 1996].

Гормоны коры надпочечников оказывают значительное влияние на показатели гемограммы: при повышении уровня глюкокортикоидов возникают лейкоцитоз, нейтрофилез, моноцитоз, при увеличении концентрации минералокотикоидов – лимфоцитоз, эозинофилия. Максимальное количество лейкоцитов в крови у здоровых детей отмечается с 9:00 до 12:00 и в 21:00–22:00 часа. Содержание гемоглобина наиболее высокое в интервале времени от 15:00 до 18:00 часов, а наиболее низкое – в 9:00. Количество эритроцитов минимально с 15:00 до 18:00, максимальное в 3:00–6:00 часов. Содержание ретикулоцитов наибольшее в 6:00, наименьшее – в 9:00 часов. Количество тромбоцитов уменьшается в вечернее и ночное время (особенно с 3:00 до 6:00), а максимально увеличивается в 9:00–12:00 часов, то есть процесс образования тромбоцитов наиболее активен в утренние часы, а процесс их разрушения – в ночное время. Следовательно, с помощью показателей гемограммы можно косвенно судить о функции коры надпочечников, о состоянии адаптационно-компенсаторных реакций организма [Гаркави Л.Х. с соавт., 1996].

При всех патологических процессах в организме отмечаются нарушения временной организации физиологических функций, глубина которых коррелирует с тяжестью заболевания. В связи с этим возникает необходимость применения лекарственных препаратов с учетом ритма чувствительности организма к их воздействию, так как в эксперименте на животных было установлено, что одинаковые дозы препаратов, вводимые в разное время суток, вызывают разные по силе, а иногда и по качеству эффекты [Халберг Ф. с соавт., 1973; Берёзкин М.В., 1982].

Ведущее место среди биоритмов занимает циркадианный (от лат. circa – около, dies – день) ритм с периодом около 24 часов, обусловленный сменой дня и ночи в результате вращения Земли вокруг своей оси. Смена света и темноты воспринимается сетчаткой глаза, что вызывает активацию эпифиза с последующей стимуляцией гипоталамуса, гипофиза, желез внутренней секреции, рабочих органов [Заславская Р.М., 1991]. Основную роль в регуляции суточного ритма играют вегетативная нервная система и железы внутренней секреции [Романов Ю.А. с соавт, 1975; Смирнов К.М., 1980]. В дневные часы более высока активность симпатико-адреналовой системы, обеспечивающей эрготропные реакции организма. В период ночного сна отмечается уменьшение активности симпатико-адреналовой системы и увеличение вагоинсулярной, осуществляющей трофотропные процессы [Таболин В.А. с соавт., 1969].

ХРОНОТЕРАПИЯ

Среди лекарственных препаратов, применяемых с учетом суточного ритма, наибольшее внимание привлекают кортикостероиды. Именно для терапии этими гормонами был разработан метод имитации, так как было установлено, что минимальные изменения функции коры надпочечников отмечаются при назначении кортикостероидов только в соответствии с естественным суточным ритмом их секреции и экскреции [Вельтищев Ю. Е. с соавт., 1969; Таболин В.А. с соавт., 1972]. Если глюкокортикоиды применяют вне акрофазы (особенно в вечерние и ночные часы), то это ведет к усилению их катаболического эффекта, уменьшению массы тела и массы надпочечников, к резкому нарушению суточного ритма деятельности коры надпочечников [Таболин В.А. с соавт., 1972; Райнберг A., 1983]. При лечении кортикостероидами принимается во внимание противоположная направленность действия в организме кортизола и альдостерона, являющихся антагонистами. В связи с этим активность минералокортикоидов (провоспалительных гормонов) может быть подавлена введением адекватной дозы глюкокортикоидов (противовоспалительных гормонов). Необходимо также учитывать период полураспада глюкокортикоидных препаратов: 90 минут у гидрокортизона, 3 часа – у преднизолона.

При заместительной терапии глюкокортикоиды назначаются в утренние часы (в 6:00–7:00). Таким образом, имитируется суточный ритм синтеза кортизола и учитывается время наибольшей потребности в нем организма ребенка. При инфекционно-аллергических, аутоиммунных заболеваниях в зависимости от степени активности воспалительного процесса и типа реакции коры надпочечников глюкокортикоиды применяются в утренние и предобеденные часы: в 7:00, 10:00, 13:00, если определяется дисфункция коры надпочечников (уменьшение секреции кортизола при нормальном образовании минералокортикоидов). Обычно такая схема у детей раннего возраста применяется при тяжелой форме острого неревматического кардита. При этом суточная доза преднизолона варьируется от 0,8 до 1,5 мг/кг массы, 2/3 ее назначается в утренние часы. В некоторых случаях время приема преднизолона удлиняется до 17:00 и даже 19:00 часов. Такое назначение препарата (причем в дозе до 2,5 мг/кг) рекомендуется при выраженных проявлениях гиперальдостеронизма (тип реакции коры надпочечников, характерный для дискортицизма: уменьшение секреции кортизола при значительном усилении образования минералокортикоидов). Дискортицизм коры надпочечников определяется в основном при нефротическом синдроме. В этих случаях необходимо не только устранение дефицита кортизола в утренние часы, но и подавление воспалительной реакции в организме, обусловленной накоплением минералокортикоидов. В восстановительном периоде проводится уменьшение суточной дозы преднизолона, начиная с вечерних часов, по 5 мг 1 раз в 5–7 дней. При достижении поддерживающей (физиологической) дозы препарата (0,4 мг/кг массы) темп уменьшения суточной дозы замедляется.

Для ослабления синтеза минералокортикоидов можно использовать антагонисты альдостерона: спиронолактоны, гепарин. Последний целесообразно вводить рано утром (в 6:00–7:00), во вторую половину дня и вечером. Спиронолактоны применяются в вечерние часы (в 18:00–22:00). При сердечной недостаточности с отечным синдромом (проявления вторичного гиперальдостеронизма) также обоснованно назначение антагонистов альдостерона вечером.

С целью усиления образования глюкокортикоидов корой надпочечников рекомендуется назначать в первую половину дня (особенно утром) адаптогены (элеутерококк, женьшень, корень солодки и др.), витамин В6 (только утром).

При состояниях, требующих проведения интенсивной терапии или реанимационных мероприятий, глюкокортикоиды применяются в любое время суток. Предпочтение следует отдавать гидрокортизону как препарату с выраженным гемодинамическим эффектом и с коротким периодом полураспада. Если глюкокортикоиды вводятся вечером или ночью, то в связи с угнетением продукции АКТГ рекомендуется повторить их введение в утренние часы.

Следуя логике суточного ритма анаболических и катаболических реакций в организме, препараты, обладающие анаболическим действием, следует назначать во вторую половину дня и вечером. У детей с гипотрофией мы использовали комбинацию рибоксина с оротатом калия [Неудахин Е.В., 1992]. Эти препараты повышают активность ряда ферментов цикла Кребса и стимулируют синтез нуклеотидов. Они назначались из расчета 10 мг/кг массы тела в сутки в 2 приема во вторую половину дня, в течение месяца. У детей грудного возраста, получавших указанные препараты с учетом суточного ритма, масса тела увеличилась в среднем на 680 ± 38,6 г, у детей контрольной группы – на 410 ± 19,4 г (р На основании вышеизложенных сведений о суточном ритме продукции провоспалительных и противовоспалительных гормонов в организме можно предположить, что нестероидные противовоспалительные препараты оказывают более выраженный эффект во вторую половину дня и вечером. Данные литературы подтверждают это предположение. Так, у больных с ревматоидным артритом при введении индометацина в указанное время быстрее купируется болевой синдром и нормализуется температура тела. Если при ревматоидном артрите акрофаза температуры тела отмечается в интервале от 12:00 до 18:00 часов, а боли наиболее выражены вечером, то индометацин, согласно превентивной схеме хронотерапии, рекомендуется назначать в 12:00 часов. Если боли возникают ночью, то препарат следует применять в 19:00 часов [Доскин В.А., Лаврентьева В.А., 1985].

В связи с тем что гистамин с помощью гистидиндекарбоксилазы синтезируется вечером, а разрушается с помощью диаминоксидазы (гистаминазы) утром, наиболее высокая его активность отмечается в вечерние и ночные часы. Максимальная концентрация гистамина в крови определяется с 21:00 до 24:00 часов [Райнберг А., 1976]. Следовательно, чувствительность организма к гистамину повышается в период снижения уровня глюкокортикоидов, увеличения концентрации минералокортикоидов, ацетилхолина. Суточный ритм изменений гистамина в организме указывает на необходимость назначения антигистаминных препаратов во вторую половину дня и вечером (в 15:00–16:00 и в 19:00–21:00 часов). Кетотифен наиболее эффективен при приеме в 19:00 часов. Стабилизаторы клеточных мембран лаброцитов кромогликат натрия и недокромил натрия активнее влияют на аллергические и воспалительные процессы в организме во второй половине дня (после 16:00 часов). Витамин В6, являющийся кофактором диаминоксидазы и гистидиндекарбоксилазы, в качестве антигистаминного препарата должен применяться только утром (до 8:00).

В многочисленных экспериментальных работах по онкологии указывалось на то, что цитостатики, назначаемые в одинаковых дозах, но в разное время суток, оказывают разный антибластический эффект. Это зависит от суточной чувствительности к ним опухолевых клеток. В исследованиях была доказана необходимость применения цитостатических препаратов в те часы суток, когда большая часть опухолевых клеток находится в фазе митотического цикла [Доброхотов В.Н. с соавт., 1964; Берёзкин М.В., 1977]. В это время отмечается не только наибольшая чувствительность опухолевых клеток к цитостатикам, но и более низкая чувствительность к ним нормальных клеток, в связи с чем уменьшается токсическое воздействие препаратов. При назначении цитостатических препаратов во второй половине дня (в 14:00 и 19:00) у детей с лейкозом значительно быстрее уменьшается содержание бластных клеток и значительно раньше, чем у детей, получающих цитостатики без учета суточного ритма, наступает ремиссия [Таболин В.А. с соавт., 1972]. Наиболее высокая чувствительность к перечисленным препаратам обнаружена в период от 14:00 до 16:00 часов. Установлено, что чувствительность злокачественных новообразований к действию глюкокортикоидов и цитостатиков в условиях темноты повышается в несколько раз. В качестве простого и очень доступного критерия для выбора времени назначения цитостатика у конкретного онкологического больного можно использовать акрофазу температуры тела, так как максимальная амплитуда температуры тела указывает на повышенную митотическую активность в опухолевых клетках [Васильева Г.С., 1994].

Аналгезирующие препараты более эффективны во вторую половину дня. Так, например, максимальный обезболивающий эффект лидокаина при кариесе зубов отмечается в 14:00, а мепиридина и морфина – при введении в 21:00 час.

При исследовании гемостаза как в физиологических, так и патологических условиях отмечается выраженная его суточная вариабельность. У больных с различной патологией (декомпенсированные пороки сердца, хронический пиелонефрит, сахарный диабет, хирургические заболевания), независимо от возраста, определяются однотипные изменения суточного ритма показателей гемостаза: повышение активности свертывающей системы крови в период с 18:00 до 6:00 часов (особенно с 22:00 до 3:00) [Агзамова Р.Т., 1993; Заславская Р.М., 1996]. Введение гепарина в 20:00 и 24:00 часа, а Курантила однократно в 20:00 часов способствует устранению десинхроноза суточных ритмов основных параметров гемостаза. В то время как при традиционной терапии этими препаратами явления десинхроноза не устраняются. Вместо стандартного гепарина лучше использовать Фраксипарин, который обладает пролонгированным действием, имеет меньше побочных эффектов (не усиливает агрегацию тромбоцитов, не уменьшает их содержание в крови, не снижает уровень антитромбина III в сыворотке крови). Его следует вводить 1 раз в сутки в 16:00 часов.

У здоровых детей и взрослых проходимость бронхов днем более высокая, чем ночью. Она находится в прямой зависимости от глюкокортикоидной активности коры надпочечников [Федосеев Г.В., Дегтярева З.Я., 1989]. При бронхиальной астме сопротивление бронхов минимальное в 12:00 часов, максимальное – в 23:00–24:00, что связано с повышенной чувствительностью рецепторного аппарата бронхов к ацетилхолину и гистамину. С целью предупреждения ночных приступов бронхиальной астмы бронхорасширяющие препараты наиболее эффективны в 20:00–22:00 часа.

При железодефицитной анемии у детей максимальное количество эритроцитов определяется в 6:00 часов, минимальное – в 18:00, наиболее высокий уровень ретикулоцитов и сывороточного железа отмечается утром, наиболее низкий – ночью [Рожина И.Л., 1998]. Установлено, что в утренние часы резко снижена биосинтетическая активность эритроидных клеток костного мозга. В связи с этим утром железо плохо усваивается и амплитуда его содержания в крови увеличивается. Вечером (в 21:00–24:00) концентрация сывороточного железа на 16–30% ниже, чем утром (в 8:00–12:00), следовательно, железо лучше всасывается и усваивается в вечерние часы. Железо, абсорбируемое в первую половину дня, не утилизируется, а способствует развитию побочных эффектов [Баркова З.Н., 1995]. Препараты железа, применяемые для лечения железодефицитной анемии, должны назначаться только во второй половине дня, а мясо, из которого хорошо усваивается железо, – в первой. С учетом суточного ритма должны применяться и мочегонные препараты. При сердечной недостаточности прием фуросемида в 10:00 часов вызывает в основном диуретический эффект, в 13:00 – калийуретический, в 17:00 – натрийуретический [Асланян Н.Л., 1990]. Калийсберегающие диуретики, относящиеся к группе антагонистов альдостерона, должны применяться только в вечерние часы (в 18:00–22:00).

По нашим данным, при гипотрофии большое значение в развитии патологических изменений в организме имеет хроническая стрессовая реакция, поэтому мы сочли необходимым включить в ее комплексную терапию препараты, обладающие стресслимитирующим эффектом [Неудахин Е.В., 1992]. К числу таких препаратов, по данным Ф.З. Меерсона, относится b-адреноблокатор Обзидан, который мы решили использовать при лечении детей с гипотрофией I и II степени. Эффективной оказалась доза Обзидана, равная 0,5 мг/кг. Чувствительность к Обзидану у детей с гипотрофией оказалась более высокой в утренние часы. При назначении его утром (1 раз) достоверно уменьшается симпатикотония, напряженность центрального контура регуляции, при назначении вечером – положительной динамики не отмечалось. На фоне лечения Обзиданом у детей с гипотрофией быстрее увеличивается масса тела, повышается активность трофотропных процессов и антикоагулянтных реакций.

По рекомендации Г.Н. Сперанского для лечения гипотрофии широко используется внутривенное введение глюкозы с инсулином. Обычно она вводится в утренние часы. Однако, по нашим данным, при введении глюкозы в утренние часы определяется ее недостаточная утилизация, о чем свидетельствует тенденция к снижению уровня триглицеридов (ТГ) в крови и увеличение отношения НЭЖК/ТГ до 0,52 (исходный показатель 0,41) через 3 часа после внутривенного введения 10%-ного раствора глюкозы из расчета 10 мл/кг массы тела [Неудахин Е.В. с соавт.,1988]. При введении глюкозы в вечерние часы отмечается увеличение концентрации ТГ, уменьшение отношения НЭЖК/ТГ до 0,31 через 3 часа после внутривенного введения глюкозы, что указывает на более выраженную утилизацию глюкозы и более интенсивный липосинтез в данное время.

По данным В.П. Лебедева (1986), сульфаниламидные препараты у детей с патологией дыхательных путей целесообразно назначать в утренние и дневные часы, ограничивая их прием вечером, чтобы уменьшить их токсическое воздействие на почки. Однако при локализации микробно-воспалительного процесса в органах мочевыделительной системы Бисептол (менее токсичный для почек сульфаниламид) лучше принимать вечером. Нитрофурановые препараты (например, Фурагин) также следует назначать в вечерние часы.

Учитывая данные исследования вегетативного гомеостаза, функции клеточных мембран, фагоцитарной активности лейкоцитов, А.В. Алимов (2002) рекомендует применять антибиотики и другие антибактериальные препараты преимущественно во второй половине дня и вечером. Кроме того, установлено, что адаптогены (элеутерококк, женьшень, Глицирам) наиболее эффективны при назначении в первой половине дня, иммуномодуляторы – вечером, мембраностабилизирующие препараты – вечером, биопрепараты (бифидум- и лактобактерин) – вечером.

Таким образом, достижения хронобиологии и хрономедицины могут быть с успехом использованы в работе практических врачей. Методы хронотерапии позволяют повысить эффективность лечения при одновременном уменьшении доз применяемых препаратов, в результате чего уменьшается их побочное действие и удешевляется лечение. Хронотерапия способствует дальнейшему развитию принципа индивидуального подхода к лечению больных, что особенно важно в педиатрии.

Читайте также: