Факторы влияющие на действие лекарственных средств реферат
Обновлено: 02.07.2024
Действие лекарства зависит от внешних и внутренних факторов:
Свойство самого Л.В. (внешнее).
Особенности организма (внутреннее).
а) Физические свойства Л.В. – агрегатное состояние, М.М., растворимость, степень диссоциации и др. Определяет силу и скорость эффекта.
б) Химическое строение– наличие активных группировок, форма и размер молекулы, расстояние между активными центрами… Дает возможность взаимодействовать с рецептором.
в) Изомерия– оптическая, геометрическая, конформационная (камфора, НА, левомицетин).
г) Лекарственная форма
а) Возраст– чувствительность к Л.В. может меняться от возраста: дети, взрослые, пожилые.
- масса тела, работа ферментов, чувствительность рецепторов, всасывание, связь с белками, работа физиологических систем (печень, почки, кровообращение).
б) Пол – обычно обезвреживание чужеродных веществ у женщин происхо-дит медленнее, чем у мужчин. Они сильнее реагируют на психотропные, гормональные вещества, никотин, алкоголь, снотворные. На них слабее действует сердечно-сосудистые средства, морфин, соли тяжелых металлов. Изменяется чув-ствительность к лекарственным средствам во время менструации, беременности, лактации.
ПРИМЕР: разрушение ГИНГ.
г) состояние организма
жаропонижающие, болеутоляющие, СГ;
заболевание печени или почек;
тип ВНД, состояние психики, эмоциональный фактор важны для веществ, действующих на ЦНС.
При головной боли, бессоннице, кашле, ЦБС, гипертонии Iстадии, бронхиальной астме и др.
Плацебоможет вызвать облегчение в 30% случаев.
Д) Биоритмы– суточные, сезонные… Все системы нашего организма в течение суток имеют периоды mах иminактивности. Сила фармакологического эффекта может меняться в зависимости от того, в какой момент цикла назначено лекарство.
ПРИМЕР: морфин – сильнее днем, т.к. больше энкефолинов;
Е) Прием пищи. Сочетание с алкоголем и табаком.
Вопрсы дозирования.
Выраженность эффективности зависит от дозы. Доза – количество вводимого в организм вещества. Выражается в весовых, объемных или условных (ЕД) единицах. Дозы различаются по мере их увеличения.
Терапевтические дозы(лечебные) – при введении которых достигается лечебный эффект.
А) minтерапевтическая – при введении которой наблюдаются минимальные лечебное действие;
Б) средняя терапевтическая – дает выраженный лечебный эффект у большин-ства больных;
В) высшая (max) терапевтическая – наибольший терапевтический эффект без наличия токсического действия.
Токсические дозы.
Летальная доза.
Разовая доза –на 1 прием. Выделяют высшие дозы:
Суточная доза -на 1 день. парацетамол – р.д.- 0,5 в.рд – 1,0
Курсовая доза –на курс лечения. указываются для определенного пути введения (внутрь, в/венно).
Для противомикробных средств устанавливают ударную и поддерживающую дозы. Детские дозы рассчитывают исходя из массы тела или берут определенную часть от дозы взрослого.
ПРИМЕР: 1год – 1/12 от взрослого;
2 года – 1/8 от взрослого;
4 года – 1/6 от взрослого…
Детям после 12лет можно назначать взрослую дозу. Для пожилых людей часто берут 1/2 или 2/3 от взрослой дозы.
Терапевтическая широта– диапазон отminтерапевтической доminтокси-ческой дозы. ( отminдо высшей). Чем больше Т.Ш., тем меньше токсичность вещества.
ПРИМЕР: А – ТШ=0,1
Б – ТШ= 0,8
Поскольку действие лекарств обусловлено образованием комплекса лекарство-биосубстрат, оно зависит от химической структуры, физико-химических свойств лекарства и его концентрации в локусе возможного появления комплекса.
Для многих групп лекарств, если не для всех. установлена связь химической структуры и активности. Имеет значение качество, количество и расположение атомов в молекуле. Например, введение фтора в молекулу глюкокортикоидов приводит к увеличению их противовоспалительной активности. Изменение длины алифатической углеводородной цепи в ряду барбитуратов может оказать влияние на их активность и длительность действия и т.д. Существенно различается активность геометрических, оптических и пространственных изомеров. Так, для большинства лекарств левовращающие изомеры активнее правовращающих, транс-изомеры активнее цис- изомеров и т.д.
Для проявления действия лекарств важное значение имеют и их физико-химические свойства: ионизация, диссоциация, растворимость, в том числе в системе масло/вода и др. От констант диссоциации, ионизации, растворимости препаратов, их гидро- или липофильности зависит всасывание и прохождение через клеточные мембраны, что сказывается на активности и токсичности препарата.
Во многом сила и характер действия лекарственных препаратов, скорость наступления и длительность эффекта зависят от дозы (концентрация - производное дозы с поправками на фармакокинетику). Доза - количество лекарства, введенное в определенный период времени. Доза обычно указывается в весовых (грамм) или объемных (миллилитр) единицах. Для препаратов, действующие начала которых трудно выделить в чистом виде, или препаратов, содержащих сумму действующих начал, доза указывается в биологических единицах действия (ЕД). Количество вещества на один прием называют разовой дозой или просто дозой. Для каждого препарата имеется минимально действующая или пороговая доза, при снижении которой эффект не наблюдается. В практике обычно применяются средние терапевтические дозы, которые дают оптимальный эффект и не опасны для больного. Если средние терапевтические дозы у данного больного не дают эффекта, можно их увеличить до высшей терапевтической дозы, указанной для сильнодействующих и токсических препаратов в Государственной Фармакопее. При превышении высшей терапевтической дозы могут развиться токсические эффекты. Диапазон между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами обозначают как широту терапевтического действия и количественно выражают отношением токсической дозы к терапевтической. Чем больше широта терапевтического действия препарата, тем меньше вероятность передозировки и возникновения токсических эффектов. Дозы, вызывающие смерть, называют смертельными или летальными.
Большинство лекарств назначается в течение суток несколько раз, поэтому существует понятие "суточная доза". Выбор разовой и суточной дозы зависит от индивидуальных особенностей организма (возраст, пол, масса тела, состояние желудочно-кишечного тракта, печени, почек, кровообращения, эндокринного аппарата и т.д.), пути введения препарата, состава пищи, одновременного применения других лекарств и т.д.
Индивидуальная чувствительность к лекарствам, особенно при повторном применении, в значительной мере обусловлена различиями в их фармакокинетике. Так, при пониженной способности к биотрансформации лекарств у пациентов, суточная доза должна быть уменьшена, в противном случае возможно накопление лекарств в организме.
При применении химиотерапевтических средств для лечения инфекционных заболеваний возникает необходимость быстрого создания высокой концентрации препарата в крови и органах, поэтому первая доза препарата превышает среднюю терапевтическую - так называемая "ударная доза". Для этих препаратов указывается также "курсовая доза", т.е. доза на курс лечения.
При выборе дозы учитывается возраст больного. Детям и пожилым пациентам в большинстве случаев дозы уменьшаются (даже в перерасчете на кг массы тела). У детей с возрастом не только меняется масса тела, но и формируются функциональные системы, определяющие фармакокинетику препарата (изменяется скорость метаболизма, экскреции, проницаемость гистогематических барьеров). Так, детям до 5 лет противопоказано применение морфина (из-за незрелости гематоэнцефалического барьера), местное использование дикаина (из-за большой проницаемости слизистых оболочек и повышенной чувствительности к токсическому эффекту препарата). У пожилых людей также меняется фармакокинетика лекарств - замедляется всасывание, снижается функциональная активность многих органов и систем, участвующих в их биотрансформации и экскреции.
Реакция организма на лекарства зависит и от пола пациента. Ее формирование в большей степени определяется гормональным фоном (поэтому с возрастом, когда снижается активность половых желез, половые различия в действии лекарств почти исчезают). Кроме того, в мужском организме (по сравнению с женским) превалирует мышечная ткань, метаболически намного более активная, чем подкожная жировая клетчатка (более выраженная у женщин). Поэтому мужской организм менее чувствителен к никотину, стрихнину, морфину и некоторым другим препаратам.
Наличие в организме патологии может оказывать влияние на проявление действия лекарств. Например, при заболевании печени и почек уменьшается скорость биотрансформации и выведение лекарств из организма, а, следовательно, при назначении обычной дозы концентрация лекарства будет выше и эффект сильнее, вплоть до токсического. Существуют и другие варианты изменения чувствительности пациента к лекарствам в условиях патологии. Так, жаропонижающие средства действуют только при повышенной температуре. Нарушения функции щитовидной железы влияют на чувствительность миокарда к адреналину. Реакция центральной нервной системы на психотропные средства варьирует в зависимости от характера, глубины ее поражений и типа нервной деятельности человека.
Необычная реакция у пациента на первое применение лекарственного вещества может быть связана с генетическим дефектом (например, отсутствие биосубстрата, специфичного для данного препарата, нарушение синтеза фермента, инактивирующего лекарство и др. Ее называют идиосинкразией. Сохраняется она на всю жизнь и передается по наследству.
Неблагоприятные внешние условия (стресс, ионизирующая радиация, воздействие магнитного поля, метеорологические условия, химические агенты и др.), как правило, изменяют активность и токсичность лекарственных препаратов, влияя на их фармакокинетику. Фармакокинетика отвечает и за давно замеченные колебания действенности лекарств в зависимости от времени суток, лунного календаря, времени года и т.д. (новолуние, солнечное затмение, приливы и отливы океана). Так, активность и токсичность нейротропных, вазотропных, кардиотропных, гормональных и других средств в разное время суток может различаться в 1,5-2 раза.
Скорость, с которой лекарство поступает в организм и выводится из него, различна у разных людей. На всасывание, распределение, метаболизм и выведение, а следовательно, и на конечный эффект действия препарата влияет множество факторов, в том числе генетические особенности, взаимодействие лекарств при их одновременном приеме и наличие заболеваний, изменяющих действие лекарства.
Генетические особенности
Генетические (наследственные) особенности человека влияют на фармакокинетику, то есть скорость, с которой лекарство распределяется в организме. Изучением таких особенностей, определяющих ответы на лекарство, занимается фармакогенетика.
Вследствие генетических различий у разных людей лекарственные препараты выводятся с неодинаковой скоростью. В результате у одних больных лекарства накапливаются в организме и оказывают токсическое действие, а у других они подвергаются расщеплению (метаболизируются) настолько быстро, что их содержание в крови не может достигнуть достаточно высокого уровня, чтобы обеспечить терапевтический эффект. Иногда генетические особенности влияют на метаболизм лекарства иначе. Например, в обычной дозе препарат метаболизируется нормально, но если он принят в более высокой дозе или совместно с другим препаратом, который видоизменяется аналогичным образом, метаболические системы не справляются, и развивается токсическая реакция.
Чтобы принимаемая пациентом доза препарата оказалась достаточной для достижения лечебного эффекта при минимальной токсичности, врач должен подбирать схему лечения индивидуально: выбрать нужное лекарство, учесть возраст, пол, вес тела, характер питания больного и другие особенности, а затем соответствующим образом скорректировать дозу препарата. Эту задачу осложняют наличие сопутствующих заболеваний, прием других лекарств и недостаточная информация об их взаимодействии.
Генетические особенности гораздо реже влияют на характер действия лекарств (фармакодинамику), чем на их превращение в организме (фармакокинетику). Тем не менее у некоторых национальных и расовых групп существуют генетические особенности, которые необходимо учитывать.
Например, около половины населения США имеет сниженную активность N-ацетилтрансферазы — фермента печени, участвующего в расщеплении ряда лекарств и токсинов. В результате у этих людей метаболизм многих препаратов замедлен и их концентрация в крови повышена.
Примерно у одного из 1500 человек понижена активность псевдохолинэстеразы — фермента крови, который инактивирует некоторые лекарственные средства, в частности дитилин, назначаемый для временного расслабления мышц. Хотя дефицит этого фермента встречается не очень часто, его последствия важны. Если дитилин не будет инактивирован, это приведет к параличу мышц, в том числе дыхательных, что потребует длительного использования аппарата искусственной вентиляции легких.
Глюкоза-6-фосфатдегидрогеназа (Г6ФД) — это фермент, который в норме присутствует в эритроцитах и защищает их от некоторых токсических веществ. Около 10% чернокожих мужчин и несколько меньшее количество чернокожих женщин имеют дефицит Г6ФД. Существуют лекарства, например хлорохин, используемый для лечения малярии, а также сульфаниламидные препараты (сульфадимезин) и аспирин, которые разрушают эритроциты у людей с дефицитом Г6ФД, приводя к гемолитической анемии.
Некоторые анестезирующие (обезболивающие) средства вызывают приблизительно у одного из 20 000 человек очень сильную лихорадку (состояние, называемое злокачественной гипертермией). Она развивается из-за генетического дефекта, который делает мышцы чрезмерно чувствительными к этим препаратам. В результате мышцы напрягаются, резко усиливается сердцебиение, артериальное давление падает.
Хотя злокачественная гипертермия не является широко распространенным состоянием, она представляет угрозу для жизни.
Система фермента P-450 — главный механизм, служащий для инактивации лекарств в печени. Уровнем активности P-450 определяется не только скорость, с которой разрушаются лекарственные препараты, но и момент, когда система этого фермента перестает справляться с нагрузкой. Изменять активность P-450 могут многие факторы, и это существенно влияет на эффективность действия лекарства. Например, у людей с нормальным уровнем активности фермента действие снотворного средства рогипнол продолжается около 18 часов, а при дефиците фермента эффект препарата может длиться более 3 дней.
Взаимодействие лекарств
Взаимодействие лекарств — изменение характера действия препарата из-за влияния другого лекарственного средства, принимаемого в то же время (взаимодействие между лекарствами) или вследствие одновременного приема пищи (взаимодействие лекарства и пищи).
Хотя взаимодействие лекарств иногда выгодно, все же чаще оно нежелательно и вредно. Взаимодействие лекарств может усиливать или уменьшать их эффект, а также усугублять побочные реакции. При одновременном приеме взаимодействуют друг с другом как лекарства, продающиеся по рецепту, так и безрецептурные средства (чаще всего аспирин, антациды и средства от простуды).
Риск нежелательного взаимодействия лекарств зависит от количества применяемых одновременно препаратов, от их способности изменять характер действия друг друга и от доз. Многие эффекты совместного действия лекарств удается обнаружить еще при их испытании. Врачи могут предотвратить развитие у пациента серьезных проблем, давая ему правильную и полную информацию о потенциальных взаимодействиях принимаемых им медикаментов. Кроме того, больному могут помочь справочники по лекарственным средствам. Риск взаимодействия лекарств увеличивается, если их назначение не согласовано. Больше всего рискуют люди, посещающие нескольких врачей, потому что каждый врач, вероятно, не знает обо всех средствах, принимаемых пациентом. Опасность взаимодействия лекарств можно уменьшить, если покупать все медикаменты в одной аптеке и советоваться с фармацевтом.
Лекарства взаимодействуют разными путями. Препарат может дублировать действие другого или конкурировать с ним, а также изменять скорость его всасывания, расщепления (метаболизма) или выведения.
Эффекты дублирования
Иногда два лекарства, принимаемые одновременно, оказывают схожее действие. В результате их терапевтический эффект дублируется. Не зная об этом, больной может принимать два лекарства, которые имеют один и тот же активный компонент. Это встречается обычно при приеме безрецептурных средств. Например, аспирин является компонентом многих средств от простуды и препаратов, предназначенных для облегчения боли.
Чаще одновременно принимают два сходных, но не идентичных лекарства, причем врачи назначают их намеренно для получения большего эффекта. Так, пациенту с гипертонической болезнью могут быть рекомендованы одновременно два средства для снижения давления. При лечении онкологических заболеваний больному также нередко выписывают несколько лекарств одновременно (комбинированная химиотерапия), чтобы добиться лучших результатов. Проблемы возникают, когда врачи назначают лекарства сходного действия не специально. Их побочные эффекты могут при этом усиливаться: например, развиваются чрезмерный успокаивающий эффект и головокружение, если человек принимает одновременно два различных снотворных средства (или употребляет одновременно алкоголь либо другое лекарство с успокаивающим действием).
Конкурентные взаимодействия
Конкурентные взаимодействия возникают при одновременном приеме двух лекарственных препаратов с антагонистическим действием. Так, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), например ибупрофен, которые принимают для уменьшения боли, вызывают задержку в организме жидкости и солей. Прием мочегонных препаратов помогает организму удалить их избыток. Если эти лекарства принимать одновременно, НПВС уменьшают эффективность мочегонного средства. Некоторые лекарства, предназначенные для снижения артериального давления и используемые при ишемической болезни сердца (к примеру, бета-адреноблокаторы — пропранолол и атенолол), снижают эффективность ряда лекарств для лечения бронхиальной астмы, например бета-адренергического стимулятора фенотерола (беротека).
Изменение скорости всасывания
Препараты, принимаемые внутрь (перорально), поступают в кровоток через слизистую оболочку желудка или тонкой кишки. Иногда одновременный прием пищи или лекарства замедляет всасывание другого лекарства. Так, антибиотики класса тетрациклинов не всасываются нормально, если их принимают в течение часа после употребления препаратов или продуктов, содержащих кальций (например, молока). В таких случаях важно следовать рекомендациям врача: воздерживаться от еды в течение 1 часа до и 2–3 часов после приема лекарства или по крайней мере принимать его с интервалом в 2 часа.
Изменение метаболизма
Многие лекарственные средства инактивируются в печени, в частности с помощью фермента P-450. Циркулируя в организме с кровью, они проходят через печень, где ферменты расщепляют их или изменяют структуру так, чтобы почки смогли отфильтровать их. Существуют препараты, способные изменять действие этих ферментов, вызывая более быструю или более медленную, чем обычно, инактивацию других лекарств. Так, поскольку барбитураты типа фенобарбитала увеличивают активность ферментов печени, некоторые лекарства, например фенилин, при одновременном приеме становятся менее эффективными. Следовательно, врач должен увеличить их дозу, чтобы компенсировать этот эффект. Однако если прием фенобарбитала внезапно прекратить, концентрация другого лекарства может резко повыситься и привести к тяжелой побочной реакции.
Вещества, содержащиеся в табачном дыме, увеличивают активность ряда ферментов печени. Благодаря этому курение снижает эффективность некоторых анальгезирующих средств (например, пропоксифена) и некоторых лекарств, используемых для лечения болезней легких (например, эуфиллина).
Противоязвенный препарат циметидин и антибиотики ципрофлоксацин и эритромицин являются примерами лекарств, которые, напротив, замедляют работу ферментов печени, продлевая действие другого лекарства — эуфиллина. Эритромицин влияет также на метаболизм противоаллергических лекарств терфенадина и астемизола, приводя к потенциально опасному накоплению этих препаратов в организме.
Изменение выведения
Существуют лекарства, влияющие на скорость выведения почками других лекарств. Например, некоторые препараты изменяют кислотность мочи, что в свою очередь воздействует на скорость выведения лекарств. Такой эффект может оказывать большая доза витамина С.
Сопутствующие болезни
Большинство лекарств циркулирует по всему организму. В основном они действуют на определенный орган или систему, но затрагивают и другие органы. Так, средство, принимаемое для лечения болезни легких, может влиять на сердце, а для лечения простудных заболеваний — на глаза. Поскольку лекарства способны изменять течение других болезней, помимо той, для борьбы с которой они предназначены, прежде чем рекомендовать новый препарат, врач должен узнать обо всех сопутствующих заболеваниях своего пациента. Особенно важно предупредить о сахарном диабете, высоком или пониженном артериальном давлении, глаукоме, увеличении предстательной железы, недержании мочи и бессоннице.
И. М. Перцев, доктор фарм. наук, проф.,
И. А. Зупанец, доктор мед. наук, проф.,
Т. В. Дегтярева, канд. фарм. наук, доц.
Национальная фармацевтическая академия Украины
Факторы, влияющие на эффективность лекарств
Отпуск лекарств из аптек должен сопровождаться информацией провизора об условиях их приема, дозирования, режима питания во время лечения и другой необходимой информацией, касающейся рационального приема и хранения. Информацию о приеме лекарств больной получает от врача. Но, к сожалению, бывают случаи, когда врач ограничивается краткой информацией, не останавливаясь на особенностях приема данного лекарства, или же больной, находясь под впечатлением общей информации о заболевании и его лечении, не придает ей должного значения или забывает о советах врача, касающихся режима приема лекарства. Поэтому провизор, отпуская лекарство, обязан восполнить этот пробел. Необходимость информирования больного о способе применения лекарства обусловлена, с одной стороны, желанием повысить эффективность его действия, а с другой — предупредить отрицательные реакции во время лечения.
Нерациональный способ введения лекарства может значительно снизить фармакологический эффект, вызвать раздражение в месте применения, усилить его побочное действие и токсические эффекты. В то же время прием лекарственных препаратов с учетом влияния многочисленных факторов окружающей среды позволяет значительно повысить эффективность фармакотерапии.
Под факторами окружающей среды понимают комплексное воздействие внешней среды (радиация, температура, атмосферное давление, влажность, вибрация, состав воздуха, воды и пищи) и внутренней среды — физиологические, биохимические и биофизические половые особенности и состояние организма (масса тела, возраст, половые различия, беременность, индивидуальная чувствительность к определенным лекарствам, наследственность, патологические состояния и т. д.). В большинстве случаев комбинация действий факторов внешней и внутренней среды приводит к изменению как фармакокинетики, так и фармакодинамики лекарства, в связи с чем его эффективность может снижаться или повышаться. Рассмотрим наиболее существенные факторы, способные оказывать влияние на эффективность лекарственной терапии.
Влияние температуры тела, окружающей среды и лучевой энергии
Температура тела и окружающей среды оказывает влияние на течение физиологических и биохимических процессов в организме. При повышении температуры всасывание и транспорт лекарственных веществ протекает быстрее, а при понижении они замедляются. Поэтому локальное охлаждение тканей организма применяется, когда необходимо замедлить всасывание, например, при местном введении лекарственного препарата, при укусе пчелы или змеи. Влияние температурного фактора на фармакодинамику лекарств необходимо учитывать в клинической практике, поскольку лекарства часто назначают при различных температурных режимах больным с резко выраженной терморегуляцией. Так, в жаркую погоду введение атропина сульфата может вызвать смертельный исход ввиду угнетающего влияния на потовыделительную функцию организма.
На действие лекарств оказывает влияние лучевая энергия (гамма-лучи радиоактивных веществ, рентгеновские лучи, лучи ультрафиолетовой видимой части спектра, инфракрасная радиация). Под влиянием солнечных лучей меняется состав крови, изменяется действие веществ, влияющих на минеральный обмен. После курса рентгенотерапии у больных извращается действие кофеина. При воздействии ионизирующей радиации изменяются генетические, обменные процессы, кинетика лекарственных веществ. В связи с этим фармакотерапия больных, подвергшихся лучевой терапии, должна проводиться с большой осторожностью. При приеме аминазина и других фенотиазинов, салициламида (особенно мужчинами после 50 лет), элениума, димедрола, сульфаниламидов, тетрациклинов, невиграмона не рекомендуется подвергать организм интенсивному солнечному облучению.
Влияние магнитного поля, метеорологических факторов, гипо- и гипербарических условий
Магнитное поле оказывает значительное влияние на высшие Центры нервной и гуморальной регуляции, биотоки сердца и мозга, проницаемость биологических мембран. С возрастанием энергии магнитного поля и длительности его воздействия усиливается реакция отдельных органов на медиаторы адреналин и ацетилхолин. Мужчины более чувствительны к активности магнитного поля Земли, чем женщины. Особенно чувствительны к магнитным бурям в атмосфере Земли больные с нарушением нервной и сердечно-сосудистой систем. В дни магнитных бурь у них отмечается обострение болезни, наблюдаются кризы, нарушения сердечного ритма, приступы стенокардии, снижается работоспособность и т. д. В эти дни рекомендуется увеличивать дозу используемых лекарств (по согласованию с врачом), применять препараты пустырника, валерианы, боярышника; следует облегчать физическую нагрузку, избегать стрессовых ситуаций. Категорически запрещается принимать спиртные напитки и курить.
Метеорологические факторы (абсолютная влажность воздуха, атмосферное давление, направление и сила ветра, среднесуточная температура и др.) влияют на эластичность кровеносных сосудов, вязкость и время свертывания крови. Понижение атмосферного давления на 10–12 мм рт. ст. может привести к сосудистым нарушениям, поднимающееся барометрическое давление оказывает большое влияние на суставы. Дождливая погода вызывает депрессию. Особенно неблагоприятное воздействие на здоровье человека оказывают грозы и ураганы. В кубическом сантиметре воздуха обычно содержится от 200 до 1000 положительных и отрицательных ионов. Они влияют на интенсивность работы сердца, дыхание, давление крови и на обмен веществ. Большая концентрация положительных ионов вызывает у людей депрессию, удушье, головокружение, понижение общего тонуса, усталость и обмороки.
А повышенная концентрация отрицательных ионов действует на организм благотворно: способствует улучшению психического состояния и настроения. Очевидно это связано с тем, что они препятствуют образованию серотонина (медиатора боли). При грозе увеличивается количество отрицательных ионов в атмосфере.
Изменяется действие лекарств в гипо- и гипербарических условиях. В опытах на животных установлено, что при длительном пребывании в высокогорной местности (3200 м над уровнем моря) гипотензивное действие папаверина усиливается, а дибазола — ослабляется.
Возраст человека, пол и действие биоритмов
Возраст человека также влияет на фармакокинетику лекарств. Для молодых больных характерны более высокие показатели всасывания, выведения, меньшее время достижения максимальной концентрации лекарств; для старых — более высокое значение периодов полувыведения лекарств. Реакция детского организма резко отличается от реакции взрослого на введенное лекарство, чем моложе организм, тем эта разница существеннее. В старческом возрасте лекарства могут дать извращенный фармакотерапевтический эффект.
Одним из самых мощных факторов, влияющих на человека и фармакотерапию, является действие биоритмов. Каждая клетка нашего организма чувствует время — чередование дня и ночи. Для человека характерно повышение в дневные часы и снижение в ночные физиологических функций (частоты сердечных сокращений, минутного объема крови, артериального давления, температуры тела, потребления кислорода, содержания сахара в крови, физической и умственной работоспособности).
Биологические ритмы охватывают широкий диапазон периодов: вековые, годовые, сезонные, месячные, недельные, суточные. Все они строго координированы. Циркадный, или околосуточный, ритм у человека проявляется прежде всего в смене периодов сна и бодрствования. Существует и биологическая ритмика организма с гораздо меньшей частотой, чем суточная, которая отражается на реактивности организма и оказывает влияние на действие лекарств. Такова, например, гормональная ритмика (женский половой цикл). Установлены суточные ритмы ферментных систем печени, участвующих в метаболизме многих лекарственных веществ, которые в свою очередь связаны с внешними регуляторами ритмов.
В основе биологической ритмики организма лежит ритмика обмена веществ. У человека обменные (преимущественно катаболические) процессы, обеспечивающие биохимическую основу активности, ночью достигают минимума, тогда как биохимические процессы, обеспечивающие накопление субстратных и энергетических ресурсов, достигают максимума. Главным фактором, определяющим биологическую ритмику, являются условия существования организма. Сезонные и особенно суточные ритмы выступают как бы в роли дирижеров всех колебательных процессов организма, и поэтому внимание ученых более всего сосредоточено на изучении этих ритмов.
Учет физиологических ритмов необходим для обоснования организации производственной деятельности человека в различных сферах, составления рационального режима труда, быта и отдыха как одного из объективных показателей здоровья человека в диагностике и профилактике заболеваний, при выборе времени операций (при оперировании больных ночью смертность в 3 раза выше), для хронотерапии и установления оптимального времени приема лекарств.
Опыт фармакотерапии обусловил необходимость употребления лекарственных веществ в определенный период времени суток, месяца, сезона и т. д., например, прием снотворных или седативных веществ в вечерние или ночные часы, тонизирующих и возбуждающих средств — в утренние или дневные часы, противоаллергических препаратов для профилактики сезонных (весенних или летних) аллергических заболеваний.
Бурное развитие медицины и биологии во второй половине XX века позволило установить, объяснить и предсказать влияние факторов времени или, вернее, той фазы биоритма организма, во время которой использовалось лекарство, на его эффективность, выраженность побочных действий и выявить механизм этого влияния.
Вопросы действия лекарственных веществ на организм в зависимости от времени суток, сезонов года изучает хронофармакология, которая устанавливает принципы и правила рационального применения лекарств, изыскивает схемы их применения для лечения десинхронозов. Хронофармакология тесно связана с хронотерапией и хронобиологией. Задачи хронотерапии в общем виде можно сформулировать как организацию лечебного процесса, основанного на учете индивидуального биоритмологического статуса и его коррекции с помощью всех методов, имеющихся в распоряжении современной медицины.
При рассогласовании биоритмов организма с датчиками времени развивается десинхроноз, который является признаком физиологического дискомфорта. Он всегда возникает при перемещениях с запада на восток или с востока на запад, жизни при необычных режимах труда и отдыха (сменная работа), исключении геофизических и социальных датчиков времени (полярные день и ночь, космические полеты, глубоководные погружения), воздействия стрессорных факторов (холод, тепло, ионизирующие излучения, биологически активные вещества, психическое и мышечное напряжение, вирусы, бактерии, состав пищи). Поэтому ритмы здорового и больного человека значительно различаются.
В течение суток наблюдается неодинаковая чувствительность организма к оптимальным и токсическим дозам лекарств. В эксперименте установлена 10-кратная разница летальности крыс от элениума и других препаратов этой группы в 3 ч ночи по сравнению с 8 ч утра. Транквилизаторы проявляют максимальную токсичность в активную фазу суток, совпадающую с высокой двигательной активностью. Их наименьшая токсичность отмечена во время нормального сна. Острая токсичность адреналина гидрохлорида, эфедрина гидрохлорида, мезатона и других адреномиметиков увеличивается днем и значительно уменьшается ночью. А острая токсичность атропина сульфата, платифиллина гидротартрата, метацина и других холинолитиков значительно выше ночью, в неактивную фазу суток. Большая чувствительность к снотворным и наркозным средствам наблюдается в вечерние часы, а к анестетикам в стоматологии — в 14–15 ч дня (в это время и рекомендуется удалять зубы).
Значительным колебаниям в течение суток подвергается интенсивность всасывания, транспорта и распада различных лекарственных веществ. Например, время полураспада преднизолона при введении его больным в утренние часы примерно в 3 раза больше, чем при введении во вторую половину дня. Изменение активности и токсичности препарата может быть связано с периодичностью ферментных систем печени и почечной функции.
Существенную роль в суточных изменениях фармакокинетики играет интенсивность обменных реакций и сложные взаимодействия желез внутренней секреции. Важным фактором является восприимчивость биосистем к воздействию. В связи с периодичностью всасывания, превращения, выведения лекарств и чувствительности актуальным является вопрос синхронности времени наибольшей активности препарата и максимальной чувствительности к нему. В случае совпадения этих максимумов эффективность препарата будет значительно увеличиваться.
Поскольку в период акрофазы (время максимума функции) суточного, сезонного или других ритмов установлена повышенная работоспособность или активность систем, а также наибольшая чувствительность клеток и тканей к веществам, то введение лекарственных препаратов перед началом или в начале акрофазы дает возможность достичь терапевтического эффекта меньшими дозами и снизить их отрицательное побочное действие.
В основе превентивных схем хронотерапии лежит идея максимальной эффективности лекарственных препаратов и минимума их отрицательного влияния при совпадении с акрофазой исследуемой функции. Оптимизация времени введения лекарств основывается главным образом на расчете времени, необходимом для создания максимальной концентрации в крови ко времени развития определенного события (например, времени максимального деления раковых клеток или максимального повышения артериального давления и т. д.). Так, при лечении лейкозов большую часть цитостатика принимают в 20 ч (когда наблюдается интенсивное деление раковых клеток), другую часть дозы — во второй половине дня, с 14 ч.
При лечении гипертонической болезни, особенно второй стадии, когда есть изменения в сердце и кризы, для больных важно выявить часы максимального подъема артериального давления и принимать лекарства за 1 ч до этого. Такая схема приема препаратов дает хорошее снижение артериального давления уже на четвертые сутки при 5–10% побочных явлений. При обычном приеме препарата улучшение наступает лишь на десятые сутки и при 60% побочных явлений.
Своевременное назначение антагистаминных препаратов значительно увеличивает их эффективность при бронхиальной астме и других аллергических заболеваниях. Однако при этом необходимо учитывать индивидуальность биоритмологических функций больных, поскольку у значительного их числа (до 50%) отмечена вариабельность длительности суточных ритмов.
Имитационный метод хронотерапии основывается на уже установленных закономерностях изменений концентраций веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового человека биоритмом. Этот метод используется в терапии различными гормональными препаратами.
В настоящее время для некоторых групп или отдельных лекарственных препаратов установлено оптимальное время их введения на протяжении суток. Например, глюкокортикоидные препараты (преднизолон, полькортолон и др.) должны назначаться 1 раз в день и только в утреннее время (8–11 ч), поскольку в эти часы доза 10 мг, которую использовали вместо 30 мг, давала хороший лечебный эффект. Сульфаниламиды лучше всасываются утром. Применение стимуляторов ЦНС (кофеин, коразол, кордиамин и др.) наиболее эффективно в активную часть суток, т. е. их действие синхронизируется с нормальными физиологическими ритмами организма. Индометацин следует применять в 8 ч утра однократно в дозе 100 мг, поскольку введение в той же дозе в 19 ч показывало его минимальное колическо в крови и быстро выводилось из организма. А если и возникает необходимость назначать его вечером, то нужно давать 2 дозы. Кислоту ацетилсалициловую рационально принимать по такой схеме: 1 таблетку утром и 2 таблетки вечером. Нитропрепараты (сустак, нитронг и др.) лучше принимать днем, так как их прием в ночное время вызывает более резкие гемодинамические сдвиги. Гепарин больным инфарктом миокарда лучше вводить 2 раза в день в 11 и 16 ч дня. При лечении депрессии препаратами лития (микалит) рекомендуется такая схема приема: в 12 ч — 1/3 суточной дозы, в 20 ч — 2/3 дозы, а утром их вообще не следует принимать.
Поскольку острая левожелудочковая недостаточность развивается у больных в ночное время, то в/в введение сердечных гликозидов и антиаритмических средств следует смещать на вечернее время, утром их можно не вводить. При лечении ишемии миокарда лекарства необходимо принимать за 1–2 ч до ухудшения работы сердца, которое обычно наблюдается в 2 ч ночи, следовательно, обзидан, анаприлин рациональнее принимать в 24 ч–1 ч ночи.
В целях профилактики нарушения ритма сердечной деятельности препараты калия (калия хлорид, панангин, калия оротат и др.) предпочтительнее вводить в вечернее и предполуночное время.
Итак, знание общих принципов ритмичности физиологических процессов организма поможет определить оптимальные схемы и время применения лекарственных веществ, повысить эффективность, уменьшить дозировку, а следовательно, токсичность и побочные явления. Например, применение фуросемида у больных с хронической недостаточностью кровообращения в 6–7 ч утра натощак в дозе 20 мг дает больший салуретический и мочегонный эффект, чем применение днем или вечером в дозе 40 мг.
Масса тела, патологические процессы и индивидуальная чувствительность организма
Кроме внешних факторов, существенное значение в реакции организма на лекарство имеет его исходное состояние. Прежде всего следует учитывать массу тела. Очевидно, прием одной и той же дозы лекарства больными массой тела 50 и 80 кг обеспечивает соответственно разные концентрации его в крови и эффективность действия. При определении дозы триптизола (амитриптилина) для лечения ночного энуреза у детей необходимо, помимо возраста, учитывать и массу. Дозирование лекарств должно проводиться с учетом массы тела, особенно при лечении тучных больных, так как некоторые лекарственные вещества, например седативные, активно поглощаются клетками тучных людей.
Существенное значение имеет состояние организма. При беременности многие лекарственные препараты дают извращенные реакции, например, отхаркивающие вызывают рвоту. Во время менструаций у женщин повышается чувствительность к капилляроактивным веществам (соединениям ртути, мышьяка).
Наличие патологических процессов также обусловливает измененную реактивность клеток и тканей по отношению к лекарственным веществам (часто в комбинации с влиянием и на фармакокинетику). Например, стресс может усилить процесс возбуждения и ослабить торможение в коре головного мозга. При заболеваниях почек бывает замедление экскреции, при заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени нарушаются процессы всасывания и распределения лекарств.
Индивидуальная чувствительность к лекарственным веществам может колебаться в больших пределах. Например, к бутадиену в 6–7 раз, к антипирину в 3–5 раз, к дикумарину в 10–13 раз. Различия в чувствительности к лекарствам связаны с неодинаковой интенсивностью их метаболизма из-за генетических факторов.
Таким образом, при назначении и применении лекарств необходимо учитывать действие факторов внешней и внутренней среды.
Читайте также: