Болезнь вильсона коновалова реферат

Обновлено: 08.07.2024

Хелатная терапия – способ лечения, заключающийся во введении препаратов, связывающих и выводящих из организма ионы тяжелых металлов.

Гепатомегалия – увеличение печени.

Спленомегалия – увеличение селезенки.

Стеатоз печени – наиболее распространенный гепатоз, при котором в печёночных клетках происходит накопление жира.

Фиброз печени – разрастание соединительной ткани органа, возникающее при чрезмерном накоплении белков внеклеточного матрикса (основы соединительной ткани).

Цирроз печени – хроническое заболевание печени, сопровождающееся необратимым замещением паренхиматозной ткани печени фиброзной соединительной тканью, или стромой.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Болезнь Вильсона (БВ) относится к числу наиболее трудно диагностируемых заболеваний печени в связи с длительным латентным течением, особенно на начальных стадиях заболевания, и большим полиморфизмом клинической симптоматики. В связи с этим болезнь Вильсона необходимо исключать у каждого пациента детского и подросткового возраста с патологией печени неуточненной этиологии.

Своевременное назначение патогенетической терапии при болезни Вильсона у детей сопровождается регрессом клинической симптоматики, предотвращением формирования цирроза печени и неврологической симптоматики, улучшением качества жизни и социальной адаптации ребенка. В связи с этим важнейшей медицинской и социальной задачей является ранняя диагностика и адекватная терапия БВ 7.

Болезнь Вильсона (синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) – редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма меди и избыточным ее накоплением в различных органах и тканях, преимущественно проявляющееся симптоматикой поражения печени и центральной нервной системы 1.

1.2 Этиология и патогенез

Патологический ген, ответственный за развитие БВ – ген АТР7В, локализован на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1), состоит из 21 экзона и примерно 7,5 тысяч гетероциклических оснований нуклеиновой кислоты. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. В настоящее время известно около 500 мутаций гена АТР7В, из которых 380 идентифицированы в патогенезе заболевания. Наиболее распространенной мутацией в гене АТР7В среди европеоидной расы является мутация 3207C>A (H1069Q) в экзоне 14. Около 50-80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы являются носителями по крайней мере одной аллели с данной мутацией. Среди европейского населения встречаются также мутации в экзоне 8 (2299insC, G710S), в экзоне 15 (3402delC), в экзоне 13 (R969Q). Однако, частота встречаемости данных мутаций составляет менее 10%. Частота встречаемости мутации Н1069Q в российской популяции составляет 30,5%, мутации 3402delC – 2,2%. В Бразилии в 30% случаев БВ определяется мутация 3402delC, среди монглоидной расы - мутация 2333G>T (R778L) в 8 экзоне, идентифицируемая с частотой 12-45,6% в зависимости от территориального ареала проживания. Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена АТР7В 2.

ATP7B – ген экспрессируется, в основном, в печени и кодирует медьтранспортирующую АТФ-азу (АТФ-аза 7В, АТФ-аза 2, АТФ-аза Р-типа). Генетически детерминируемое снижение функции медь-транспортирующей АТФ-азы в результате молекулярных дефектов в гене АТР7В приводит к снижению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению встраивания меди в церулоплазмин, в результате экскретируется и циркулирует апоцерулоплазмин (ненагруженный медью, срок полувыведения которого сокращается вдвое, что и объясняет гипоцерулоплазминемию), а медь накапливается в различных органах и тканях, преимущественно в печени, головном мозге, роговице глаза, почках, обеспечивая полиморфизм клинических появлений БВ. Вся циркулирующая (в сыворотке крови) медь связана церулоплазмином, а парадокс БВ, при которой отмечается низкий уровень меди в сыворотке крови при перегрузке тканей, объясняется низким уровнем церулоплазмина. При тяжелых формах БВ, протекающих с цитолизом, повышение концентрации меди до нормы и выше связано с распадом перегруженных медью гепатоцитов, свободная (не связанная церулоплазмином) медь крайне токсична и провоцирует гемолитические кризы 5.

В организм медь поступает в основном с пищей (табл.1). Наиболее богаты медью следующие продукты: печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи.

Таблица 1 - Содержание меди (мг) в некоторых продуктах питания (на 100г).

Актуальность. Болезнь Вильсона-Коновалова (или гепатоцеребральная дистрофия) - редкое наследственное заболевание, в основе которого лежит генетически обусловленное нарушение обмена меди с избыточным ее накоплением преимущественно в печени и нервной системе. Если своевременно не начать лечение, направленное на выведение токсичных избытков меди из организма, то через 5–7 лет больной обречен на смерть. Болезнь поражает 25% братьев и сестер в семье при клинически здоровых родителях, которые являются носителями аномального гена (аутосомно-рецессивный тип наследования). Заболевают только те индивидуумы, которые унаследовали два мутантных гена, то есть по одному от матери и от отца – гомозиготные носители мутации; лица, которые от одного из родителей получили мутантный ген, а от другого – нормальный ген, являются гетерозиготными носителями мутации и остаются здоровыми.

Актуальность проблемы болезни Вильсона — Коновалова обусловлена трудностью своевременной диагностики, прогрессирующим течением при отсутствии терапии, высокой инвалидизацией больных.

Цель: изучить развитие болезни Вильсона, ее этиологию, частоту встречаемости и

патогенез, а также лечение.

Задачи:

Проанализировать этиологию и встречаемость болезни

2) Изучить патогенез и клиническую картину болезни

3) Рассмотреть лечение болезни

4) Разобрать мониторинг терапии и прогноз

Этиология и встречаемость

Болезнь Вильсона–Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) -относится к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов. Если своевременно не начать лечение, направленное на выведение токсичных избытков меди из организма, то через 5–7 лет больной обречен на смерть. Болезнь поражает 25% братьев и сестер в семье при клинически здоровых родителях, которые являются носителями аномального гена (аутосомно-рецессивный тип наследования). Заболевают только те индивидуумы, которые унаследовали два мутантных гена, то есть по одному от матери и от отца – гомозиготные носители мутации; лица, которые от одного из родителей получили мутантный ген, а от другого – нормальный ген, являются гетерозиготными носителями мутации и остаются здоровыми.

В основе лежит аутосомно-рецессивное наследственное нарушение метаболизма меди; ген расположен в длинной части хромосомы 13. Распространенность в различных регионах мира в среднем 1:30000 при частоте гетерозиготного носительства около 1 %.

Первоначально ген экспрессируется в печени, почках, плаценте. Продукт гена представляет собой катионтранспортирующий Р-тип АТФазного протеина. Следствием генетического дефекта является различной степени выраженности нарушение функции внутриклеточного транспорта меди. Это ведет к снижению экскреции меди с желчью и накоплению её в гепатоцитах.

С пищей в сутки поступает 2-5 мг меди. Она всасывается в кишечнике, поступает в печень, где связывается с синтезируемым печенью церулоплазмином, циркулирует в сыворотке крови, избирательно захватывается органами и экскретируется с желчью. В норме экскреция меди с желчью 2 мг в сутки, при болезни Вильсона-Коновалова - только 0.2-0.4 мг, что приводит к повышенному накоплению меди в организме.

При болезни Вильсона-Коновалова увеличена абсорбция меди в кишечнике, снижена экскреция меди с желчью. Снижение экскреции меди связано с дефектом гена гепатоцеребральной дистрофии, определяющего транспорт меди в аппарат Гольджи и последующее выделение лизосомами в желчь. Нарушается процесс включения меди в церулоплазмин. Из-за недостаточного использования меди происходит её депонирование в печени, мозге, почках, роговице. Депонированная в печени медь вторично ингибирует синтез церулоплазмина.

Уровень церулоплазмина в сыворотке крови имеет диагностическое, но не патогенетическое значение. У 5 % больных определяется нормальный уровень церулоплазмина. При биопсии печени у таких больных имеется избыточное количество меди, также увеличивается содержание меди в крови и тканях, выделение её с мочой.

Медь, являясь прооксидантом, оказывает токсическое действие на организм. Её накопление ведет к повышенной продукции свободных гидроксильных радикалов. При обследовании больных болезнью Вильсона-Коновалова и животных с экспериментальной перегрузкой медью в плазме крови определяется снижение уровня витамина Е, увеличение циркулирующих продуктов перекисного окисления липидов; в печени снижены уровни восстановленного глутатиона и витамина Е.

Митохондрии печени являются мишенями действия оксидантов. Нарушение дыхательной цепи и снижение активности цитохром-С-оксидазы увеличивает продукцию свободных радикалов благодаря утечке электронов из дыхательной цепи.

Свободная медь, накапливаясь в тканях, блокирует SH-группы ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Это приводит к энергетическому голоданию, к которому наиболее чувствительна ЦНС.

В начале заболевания, когда клинические признаки отсутствуют (I стадия), медь накапливается в цитозоле печеночных клеток. Медь, связанная с SH-группами цитозольных протеинов, затрудняет секрецию гепатоцитами белков и триглицеридов. Наступает стеатоз гепатоцитов и появление телец Маллори.

Во II стадии медь перераспределяется из цитозоля в лизосомы гепатоцитов. Часть поступает в кровь. В связи с низкой специфической активностью лизосом билиарная экскреция меди понижается. Медь вызывает переокисление липидов и повреждение лизосомальных мембран с последующим выходом вредных кислых гидролаз в цитоплазму. Наблюдаются некроз гепатоцитов, развитие хронического гепатита и гемолитической анемии.

В III стадии усиленное накопление меди в печени приводит к фиброзу и циррозу. Повышенное накопление меди в головном мозге, роговице, дистальных отделах почечных канальцев приводит к развернутой картине болезни.

Согласно классификации Н.В. Коновалова различают пять форм болезни Вильсона:

Клиническая картина болезни

Для болезни Вильсона характерен клинический полиморфизм. Первые проявления заболевания могут появиться в детстве, юношестве, в зрелом возрасте и гораздо реже в зрелом возрасте. В 40-50% случаев Болезнь Вильсона манифестирует с поражения печени, в остальных — с психических и неврологических расстройств. С вовлечением в патологический процесс нервной системы обнаруживается кольцо Кайзера-Флейшера.

Брюшная форма болезни Вильсона развивается преимущественно до 40 лет. Характерный признак — тяжелое поражение печени по типу цирроза печени, хронического гепатита, фульминантного гепатита.

Ригидно-аритмогиперкинетическая форма болезни Вильсона манифестирует в детском возрасте. Начальные проявления — мышечная ригидность, амимия, смазанность речи, трудности при выполнении мелких движений, умеренное снижение интеллекта. Для этой формы заболевания характерно прогрессирующее течение, с наличием эпизодов обострения и ремиссии.

Дрожательная форма болезни Вильсона возникает в возрасте от 10 до 30 лет. Преобладающим симптомом является тремор. Кроме того, могут наблюдаться брадикинезия, брадилалия, тяжелый психоорганический синдром, эпилептические приступы.

Экстрапирамидно-корковая форма болезни Вильсона встречается весьма редко. Ее начало схоже с началом какой-либо из вышеперечисленных форм. Для нее характерны эпилептические припадки, экстрапирамидные и пирамидные нарушения и выраженный интеллектуальный дефицит.

Диета. [(3) 35c.]

Назначается диета, направленная на уменьшение поступления меди в организм:

– исключаются продукты с высоким содержанием меди (необработанная пшеница, арахис, орехи, бобы, горох, фасоль, грибы, ракообразные, моллюски, шоколад, печень, почки);

– используется деионизированная или дистиллированная вода, если питьевая вода содержит значительные количества меди;

– не рекомендуется применение медных контейнеров или посуды для приготовления и хранения пищи и напитков.

В целом, диета характеризуется как молочно-растительная с исключением продуктов, содержание меди в которых превышает 0,5 мг/100 г.

Лекарственная терапия.[(3) 36-39c.]

D-пеницилламин. Он оказывает детоксицирующее действие на медь посредством нескольких механизмов: усиливает экскрецию меди с мочой путем образования с ней хелатных комплексов, индуцирует синтез и переводит внутриклеточную медь в неактивное состояние

Триентин применяется как альтернативный медьхелатирующий агент у пациентов, интолерантных к D-пеницилламину. Он обеспечивает усиленную экскрецию меди с мочой путем формирования хелатных комплексов с медью. Препарат плохо абсорбируется в желудочно-кишечном тракте

Цинк. Его применение основано на двух механизмах: способности блокировать кишечную абсорбцию меди и увеличивать синтез протеина богатого цистеином, который является эндогенным хелатором металлов

Другие препараты. Антиоксиданты, преимущественно витамин Е, могут играть роль в дополнительном лечении. Сывороточные и печеночные уровни витамина Е были снижены при болезни Вильсона. Добавление витамина Е к терапии приводило к улучшению симптомов заболевания.

Трансплантация печени.[(3) 39c.]

Показаниями трансплантации печени при болезни Вильсона

– фульминантная печеночная недостаточность, ассоциированная с гемолизом и гиперурикемией

– прогрессирование печеночной недостаточности на фоне декомпенсированного цирроза печени

Трансплантация гепатоцитов. Критическое ограничение – обеспечение устойчивого и надежного источника человеческих гепатоцитов.

Генная терапия.

К недостаткам метода на сегодняшний день относятся преходящий характер экспрессии трансгена (несколько дней) и низкая частота трансфекции. Вместе с тем, не все гепатоциты нуждаются в метаболической коррекции.

Лечение в специальных клинических ситуациях. [(3) 41-42c.]

У бессимптомных или пресимптомных больных, выявленных путем семейного скрининга, лечение хелатирующими препаратами (D-пеницилламин или цинком является эффективным в предотвращении симптомов или прогрессирования заболевания. У пресимптомных детей младше 3 лет более предпочтительно назначение солей цинка.

Преимущества длительного приема цинка заключаются в более селективном удалении меди из организма по сравнению с D-пеницилламином или триен-тином и более низком количестве побочных эффектов.

Декомпенсированный цирроз печени.

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени (гипоальбуминемия, коагулопатия, асцит), но без энцефалопатии должны лечиться хелатором

в комбинации с цинком.

Острая печеночная недостаточность.

При острой печеночной недостаточности вследствие болезни Вильсона для сохранения жизни пациентов показана трансплантации печени.

Известно, что прерывание лечения во время беременности ведет к развитию острой печеночной недостаточности. Наоборот, применение хелаторов и солей цинка связано с положительными исходами беременности как для матери, так и для плода.. У женщин с болезнью Вильсона, леченных D-пеницилламином во время беременности, наблюдалось 122 рождений с 119 нормальными новорожденными терапия триентином или цинком во время беременности также безопасна.

Лечение хелаторами меди во время беременности не должно прекращаться. Рекомендуемые дозы D-пеницилламина во время беременности составляют 25-50 % дозы до беременности. . Если планируется кесарево сечение, то за 6 недель до него и на весь срок заживления послеоперационной раны доза D-пеницилламина снижается до 250 мг/сут.. Кормление грудью на фоне терапии хелаторами не рекомендуется Необходимо помнить, что D-пеницилламин выводится с молоком и может повредить новорожденному.

Целью мониторинга терапии является подтверждение клинического и биохимического улучшения, комплайна терапии и своевременного обнаружения побочных эффектов. Более частый мониторинг требуется во время начальной фазы лечения, Физикальное обследование должно включать поиск симптомов патологии печени, неврологическое обследование, тщательный осмотр кожи. Лабораторный мониторинг включает показатели билирубина и печеночных ферментов, тесты синтетической функции печени, маркеры метаболизма меди Пациенты, принимающие D-пеницилламин или триентин, должны иметь экскрецию меди в пределах 200-500 мкг/сут (3-8 мкмоль/сут). В случаях использования препаратов цинка экскреция меди с мочой не превышает 75 мкг/сут.

Назначение цинка не требует контроля общих анализов крови или мочи. Основные его побочные эффекты в виде чувства жжения в эпигастрии, тошноты

Прогноз при болезни Вильсона в отсутствие лечения неблагоприятный. Большинство пациентов умирает от печеночных причин, и лишь небольшая часть летальных исходов связана с осложнениями прогрессирующей неврологической симптоматики. С открытием хелатирующей терапии и трансплантации печени выживаемость возросла, хотя она не оценивалась проспективно. В целом, прогноз зависит от тяжести печеночной или неврологической патологии и приверженности к терапии . Пациенты с неврологической формой заболевания имеют лучший прогноз по сравнению с печеночной формой, однако неврологические симптомы частично подвергаются регрессу на фоне лечения и могут ухудшаться в начале терапии.

Таким образом, мы изучили такое заболевание, как болезнь Вильсона. Выяснили, что данное заболевание возникает в результате наследственного нарушения обмена меди в человеческом организме, при котором данный минерал накапливается в различных органах (например, в головном мозге или печени), что приводит к нарушению их функций и патологическим изменениям в них. Для болезни характерен клинический полиморфизм. Диагностика базируется на обнаружении характерных нарушений медного обмена, также собирается генетический анамнез. Благодаря идентификации гена в настоящее время возможна и ДНК- диагностика этого заболевания. Лечение болезни Вильсона-Коновалова носит симптоматичный характер и в его основу входит снижение запасов меди в организме и уменьшение её поступления с продуктами питания. Прогноз заболевания считается благоприятным при своевременном диагностировании и лечении болезни.

. Т.М. Игнатова. Ранняя диагностика болезни Вильсона-Коновалова: радикальное улучшение прогноза. Врач, 2004, № 12

Журнал: Вестник молодого ученого №2 (9) 2013. Стр 35-44. Болезнь Вильсона: общие принципы терапии, лечение в специальных ситуациях, мониторинг терапии и прогноз.

Болезнь Вильсона — наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Возникает в условиях мутаций в гене АТР7В, кодирующем белок медьтраснпортирующей АТФазы печени. Характерный признак болезни Вильсона — накопление меди в различных органах и тканях, в большей степени в печени и базальных ганглиях. Болезнь Вильсона может протекать в брюшной, ригидно-аритмогиперкинетической, дрожательной или экстрапирамидно-корковой форме. Диагностика болезни Вильсона включает офтальмологическое обследование, биохимические анализы мочи и крови, МРТ или КТ головного мозга. Основу патогенетической терапии составляют тиоловые препараты, которые могут приниматься в течении нескольких лет и даже пожизненно.

МКБ-10

Общие сведения

Причины

Ген АТР7В картирован на длинном плече хромосомы 13 (13q14.3-q21.1). Организм человека содержит около 50-100 мг меди. Суточная потребность меди для человека — 1-2 мг. 95% абсорбированной в кишечнике меди, транспортируется в форме комплекса с церулоплазмином (один из глобулинов сыворотки, синтезируемых печенью) и только 5% в форме комплекса с альбумином. Кроме того, ион меди входит в состав важнейших метаболических ферментов (лизилоксидаза, супероксиддисмутаза, цитохром-С-оксидаза и др.). При болезни Вильсона происходит нарушение двух процессов обмена меди в печени — биосинтез главного медьсвязывающего белка (церулоплазмина) и выведение меди с желчью, следствием чего становится повышение уровня несвязанной меди в крови. Концентрация меди в различных органах (чаще всего в печени, почках, роговице и головном мозге) увеличивается, что приводит к их токсическому поражению.

Классификация

Согласно классификации Н.В. Коновалова различают пять форм болезни Вильсона:

брюшная
ригидно-аритмогиперкинетическая
дрожательно-ригидная
дрожательная
экстрапирамидно-корковая

Симптомы

Брюшная форма развивается преимущественно до 40 лет. Характерный признак — тяжелое поражение печени по типу цирроза печени, хронического гепатита, фульминантного гепатита.

Ригидно-аритмогиперкинетическая форма манифестирует в детском возрасте. Начальные проявления — мышечная ригидность, амимия, смазанность речи, трудности при выполнении мелких движений, умеренное снижение интеллекта. Для этой формы заболевания характерно прогрессирующее течение, с наличием эпизодов обострения и ремиссии.

Дрожательная форма возникает в возрасте от 10 до 30 лет. Преобладающим симптомом является тремор. Кроме того, могут наблюдаться брадикинезия, брадилалия, тяжелый психоорганический синдром, эпилептические приступы.

Экстрапирамидно-корковая форма встречается весьма редко. Ее начало схоже с началом какой-либо из вышеперечисленных форм. Для нее характерны эпилептические припадки, экстрапирамидные и пирамидные нарушения и выраженный интеллектуальный дефицит.

Диагностика

Офтальмологическое исследование с помощью щелевой лампы выявляет кольцо Кайзера-Флейшера. Биохимические исследования мочи обнаруживают повышенную экскрецию меди в суточной моче, а также снижение концентрации церулоплазмина в крови. С помощью визуализационных методов (КТ и МРТ головного мозга) обнаруживают атрофию полушарий большого мозга и мозжечка, а также базальных ядер.

При диагностике болезни Вильсона неврологу необходимо дифференцировать ее от паркинсонизма, гепатоцеребрального синдрома, болезни Геллервордена-Шпатца. Основным дифференциально-диагностическим признаком этих заболеваний является отсутствие характерных для болезни Вильсона кольца Кайзера-Флейшера и расстройств обмена меди. Для подтверждения болезни Вильсона проводится генодиагностика.

Лечение болезни Вильсона

Основой патогенетического лечения является назначение тиоловых препаратов, в первую очередь — D-пеницилламина либо унитиола. Главное преимущество купренила — низкая токсичность и возможность длительного приема при отсутствии побочных эффектов. Его назначают по 0,15 г (1 капсула) в сутки (только после еды), в дальнейшем, в течение 2,5-3 месяцев дозу увеличивают до 6-10 капсул/сутки (оптимальная доза). Лечение D-пеницилламином проводится годами и даже пожизненно с небольшими перерывами (на 2-3 недели) в случае появления побочных эффектов (тромбоцитопения, лейкопения, обострения язвенной болезни желудка и т. д.).

Унитиол назначают в случае непереносимости (плохой переносимости) D-пеницилламина. Длительность одного курса лечения — 1 месяц, после чего лечение приостанавливают на 2,5-3 месяца. В большинстве случаев наступает улучшение общего состояния пациента, а также регресс неврологических симптомов (скованности, гиперкинезов). В случае доминирования гиперкинезов рекомендовано назначение небольших курсов нейролептиков, при ригидности — леводопы, карбидопы, тригексифенидила.

В случае тяжелого течения болезни Вильсона, при неэффективности консервативного лечения за рубежом прибегают к трансплантации печени. При положительном исходе операции состояние пациента улучшается, восстанавливается обмен меди в организме. В дальнейшем лечение пациента составляет иммуносупрессивная терапия. В России на сегодня постепенно внедряется в клиническую практику метод биогемоперфузии с изолированными живыми клетками селезенки и печени (т. н. аппарат «вспомогательная печень). Немедикаментозное лечение состоит в назначении диеты (стол №5) в целях исключения продуктов богатых медью (кофе, шоколад, бобовые, орехи и т. д.).

Прогноз и профилактика

В случае своевременного диагностирования болезни Вильсона и проведения адекватной медьснижающей терапии возможна нормализация общего состояние пациента и обмена меди в организме. Постоянный прием тиоловых препаратов по схеме, назначенной врачом-специалистом, позволяет поддерживать профессиональную и социальную активность пациента.

Для предотвращения рецидивов болезни Вильсона рекомендовано проведение лабораторных исследований крови и мочи пациента несколько раз в год. Необходим контроль следующих показателей: концентрация меди, церулоплазмина и цинка. Кроме того, рекомендовано проведение биохимического анализа крови, общего анализа крови, а также регулярные консультации у терапевта и невролога.

Болезнь Вильсона–Коновалова (гепато-лентикулярная дегенерация) относится к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов. Если своевременно не начать лечение, направленное на выведение токсичных избытков меди из организма, то через 5–7 лет больной обречен на смерть. Болезнь поражает 25% братьев и сестер в семье при клинически здоровых родителях, которые являются носителями аномального гена (аутосомно-рецессивный тип наследования). Заболевают только те индивидуумы, которые унаследовали два мутантных гена, то есть по одному от матери и от отца – гомозиготные носители мутации; лица, которые от одного из родителей получили мутантный ген, а от другого – нормальный ген, являются гетерозиготными носителями мутации и остаются здоровыми.

Открытый недавно ген болезни отвечает за синтез медь-транспортирующего белка (АТР7В). При гепатолентикулярной дегенерации обмен меди и медьсодержащих белков нарушается, появляется избыток “свободной” меди, которая в больших количествах откладывается в печени, мозге, роговице, а также выделяется с мочой. Не случайно диагностика болезни базируется на обнаружении характерных нарушений медного обмена. Благодаря идентификации гена в настоящее время возможна и ДНК- диагностика этого заболевания.

Поражение печени избытком “свободной” меди проявляется циррозом печени. Поражение мозга приводит к развитию тяжелой неврологической симптоматики: дрожанию конечностей и всего туловища, повышению мышечного тонуса, иногда сопровождающемуся болезненными спазмами, нарушением речи, глотания, снижению интеллекта. Отложение меди в роговице (по краю радужной оболочки) обусловливает формирование кольца Кайзера–Флейшера – буро-зеленоватого пигмента. По этому признаку диагноз болезни можно поставить безошибочно.

Гепато-лентикулярная дегенерация известна с глубокой древности. Дошедшее до нас изображение египетского фараона Тутанхамона, по мнению крупнейшего специалиста J. Walshe, не исключает вероятности, что он страдал этим заболеванием. Институт неврологии РАМН в течение многих лет занимается проблемой гепато-лентикуляной дегенерации. Знаменитый отечественный невролог академик АМН СССР Н.В. Коновалов, один из основателей Института, посвятил этому заболеванию две монографии, последняя из которых в 1964 году была удостоена Ленинской премии. В последующие годы данное заболевание продолжало успешно изучаться сотрудниками нейрогенетического отделения Института неврологии, под наблюдением которых за 40 лет находилось свыше500 семей, отягощенных этим недугом. Весь многолетний опыт Института свидетельствует о том, что ключевой проблемой является ранняя диагностика гепатолентикулярной дегенерации. Чем раньше начать лечение (в идеале – еще на досимптоматической стадии либо на доневрологическом этапе, то есть до появления признаков поражения мозга), тем лучше эффект. Вот почему, если в семье есть хоть один ребенок, страдающий этим заболеванием, необходимо тщательное обследование всех его братьев и сестер, в том числе с использованием самых современных биохимических и молекулярно-генетических методов.

Заподозрить раннюю стадию болезни можно на основании следующих признаков: перенесенной желтухи; повторных кровотечений из носа, кровоточивости десен либо множественных кровоподтеков; сосудистых “звездочек” на коже груди и спины; своеобразных “полосок” (белых, меняющих периодически окраску на красновато-синюшную) на бедрах и в подмышечных областях; гормональных нарушений в виде аменореи или дисменореи у девушек, гинекомастии (нагрубание грудных сосков) у юношей, а также акромегалии(увеличение носа, подбородка, утолщение губ); снижения интеллекта и изменений психики в виде чередования дурашливости и пониженного настроения, трудностей усвоения нового материала, проблем с успеваемостью в школе.

Гепато-лентикулярная дегенерация может начать проявляться в детском, подростковом, юношеском, зрелом возрасте и очень редко – в 50–60 лет. Чем раньше начинается заболевание, тем тяжелее оно протекает (при отсутствии лечения). Однако болезнь Вильсона–Коновалова – редкий пример наследственного нарушения, для которого разработаны высокоэффективные методы лечения: даже при появлении тяжелой неврологической симптоматики систематическое лечение обычно дает “драматический” эффект, вплоть до исчезновения всех симптомов или резкого их уменьшения. Пациенты вновь могут полностью обслуживать себя, вести домашнюю работу, учиться, работать по профессии, создать семью и родить здорового ребенка (под нашим наблюдением находятся 30 женщин, страдающих гепатолентикулярной дегенерацией и благополучно родивших здоровых детей). Пациентам с гепатолентикулярной дегенерацией необходимо регулярно наблюдаться у постоянного лечащего врача.

В чем же заключается лечение этой тяжелейшей болезни? Во-первых, это строгое соблюдение “печеночной” диеты (стол 5а), предполагающей исключение богатых медью продуктов (шоколад, кофе, орехи, бобовые и др.). Однако основное лечение – постоянный прием препаратов, выводящих медь из организма. Главным из них является D-пеницилламин.

Эти препараты назначаются по специальной схеме с постепенным увеличением дозы. К сожалению, в силу необходимости проведения пожизненного лечения и особых требований к химической чистоте препаратов отечественный аналог пеницилламина не может быть рекомендован при гепатолентикулярной дегенерации из-за высокой токсичности.

При длительном многолетнем приеме D-пеницилламина у некоторых больных гепатолентикулярной дегенерацией возникают побочные явления в виде дерматитов, анемии и иных осложнений. Поэтому был предложен альтернативный метод лечения солями цинка (оксид, сульфат и др.). Нами было предложено комбинированное лечение D-пеницилламином и препаратами цинка, что дает возможность снизить дозу и избежать побочных явлений. У больных в пресимптоматической стадии достаточно лечения только препаратами цинка.

В настоящее время за рубежом в тяжелых случаях болезни, не поддающихся консервативному лечению, широко применяется пересадка печени. При удачном исходе операции больной полностью выздоравливает и не нуждается в дальнейшем приеме препаратов. В России делаются первые шаги в этом направлении, и одним из таких шагов является разработанный нами совместно с Институтом трансплантологии и искусственных органов метод био-гемоперфузии с изолированными живыми клетками печени и селезенки – так называемый аппарат “вспомогательная печень”.

Помимо этих методов, большое значение имеет гепатопротекторная терапия, направленная на максимальное улучшение функций печени.

Таким образом, при правильной терапии гепатолентикулярной дегенерации – тяжелейшего наследственного заболевания мозга и внутренних органов – в 80% случаев возможно клиническое выздоровление либо выраженное улучшение состояния больных при условии своевременной максимально ранней диагностики.

В данной статье представлен клинический случай болезни Вильсона-Коновалова-редкого наследственного заболевания. Болезнь трудно диагностируется на ранних этапах в связи с широким клиническим полиморфизмом, возможным атипичным течением, редкими случаями данной патологии, а также отсутствием у врачей надлежащей настороженности.

Ключевые слова: заболевание, селезенка, печень, нервная система, неврологический статус, медикаментозная терапия.

Болезнь Вильсона-Коновалова-редкое, тяжелое обменное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу наследования, с прогрессирующим течением, в следствие чего наблюдается снижение качества и продолжительности жизни. Основу его патогенеза составляет нарушение экскреции меди из организма, приводящее к избыточной кумуляции микроэлемента в тканях паренхиматозных органов (в первую очередь в печени) и центральной нервной системы (базальные ганглии головного мозга).

Пациент В, 26 лет, считает себя больным с 2010 года, когда стал отмечать ухудшение речи, через 3–4 месяца появился болезненные судороги в ногах и присоединился тремор. Был госпитализирован в АОКБ с диагнозом рассеянный склероз, получал курсы плазмафереза и гормональную терапию. На фоне лечения состояние ухудшилось.

Назначены дополнительные исследования: УЗИ печени и МРТ головного мозга. На УЗИ печени: гепатомегалия и фиброз печени 4 ст. На МРТ головного мозга: симметричное повышение мр-сигнала от базальных ядер с обеих сторон, Т2ВИ от ножек мозга, задних отделов моста. Очаг 12 мм в поперечнике в области левого таламуса. При исследовании с контрастированием очагового накопления контраста в пределах области визуализации нет. Значительное расширение субарахноидального пространства за счет гипотрофических изменений коры большого мозга и мозжечка. Поставлен диагноз — болезнь Вильсона-Коновалова.

В 2011 году проходил дообследование и лечение в НИИ им. Бехтерева, где провели дополнительное МРТ-исследование с прицелом на базальные ганглии и подтвердили накопление металла в области базальных ганглиев и ножек мозга.

24.09.2014 в плановом порядке поступил в неврологическое отделение АОКБ с жалобами на насильственные движения в конечностях, насильственный поворот головы в право и нечеткость речи. При поступлении состояние средней степени тяжести. Сознание ясное, ориентирован правильно, эмоционально лабилен, критика снижена. Передвигается на коляске.

По результатам лабораторных исследований выявили сниженный уровень глюкозы 2,71ммоль/л, повышенную концентрацию прямого билирубина 8,3мкмоль/л. Осмотрен окулистом-здоров. Выставлен диагноз: Болезнь Вильсона-Коновалова, ригидно-дрожжательная форма, грубый дискенитический синдром, Спастическая дистония на шейном уровне (?).

Назначена патогенетическая терапия, включающая купренил, эссенциале-форте, феназепам, трентал, сибазон, витамины гр. В, омез, альмагель, хлорид кальция, дицинон, квамотел, транексановая кислота.

На фоне лечения динамика положительная, интенсивность гиперкинезов значительно уменьшилась, сохраняются атетоидные гиперкинезы в кистях, нарушение речи. Ходит с опорой. ПНП, ПКП выполняет удовлетворительно. Выписан в стабильном удовлетворительном состоянии.

Повторно 06.03.2018 поступил с жалобами на невозможность самостоятельно передвигаться, нарушение речи, насильственные движения в конечностях, нарушение сна. Настоящее ухудшение отметил примерно 6 месяцев назад. Принимает постоянно купренил 6 раз в день, сирдалуд 4 мг в день, карбамазепин 3 раза в день. Объективно при поступлении общее состояние удовлетворительное, сознание ясное, ориентирован правильно во времени, месте, личности, критика снижена. Легкое мнестико-интеллектуальное снижение.

По данным лабораторных исследований отмечались следующие изменения — снижен креатинин крови до 59,00 мкмоль/л.

На УЗИ ОБП — диффузные изменения печени. Спленомегалия.

Данных за острое нарушение зрительных функций нет.

В ходе обследования был поставлен следующий диагноз: Болезнь Вильсона-Коновалова, экстрапирамидно-корковая форма с выраженным дистоническим, хореиформным, психоорганическим синдромами. Диффузные изменения печени. Спленомегалия.

Во время пребывания в стационаре назначена медикаментозная терапия: Баклосан, Карнитина хлорид 10 %, Омепразол, Феназепам.

За время нахождения в отделение состояние стабильное. Значимой динамики за период наблюдения не отмечается. Выписывается на долечивание по месту жительства.

В дальнейшем, пациент В. обратился 21.08.2019 с жалобами на стреляющие боли в ногах, слабость и непроизвольные движения рук, ног и туловища. В качестве лекарственной терапии получает карбомазепин 2 таблетки в сутки и купренил. Отмечает усиление слабости, гиперкинезы на прежнем уровне за последний год, нарушение сна, появились боли в ногах около 3 месяцев.

По объективным данным при поступлении общее состояние средней степени тяжести, сознание ясное, ориентирован правильно во времени, месте, личности, критика снижена.

По данным лабораторных исследований –снижен уровень креатинин крови 39,50 мкмоль, повышен С-реактивный белок 74,80 мг/л.

При исследовании костного мозга дано заключение, что не исключается миелодиспластический синдром.

Коагулограмма — фибриноген по Клаусу 3,70 г/л. Иммуноферментный анализ — Ат к ДНК 42,16 МЕ/мл. По УЗИ ОБП — спленомегалия.

Рентгенография грудной клетки — застойные явления в легких.

Во время госпитализации были проведены 4 операции по переливанию крови, показанием к операции послужил низкий уровень гемоглобина.

В ходе обследования был выставлен следующий диагноз: Гепатолентикулярная дегенерация, гиперкинетический синдром, ухудшение.

Осложнения основного заболевания: Анемия тяжелой степени, агранулоцитоз, нефропатия токсического генеза.

Назначена медикаментозная терапия: Глюкоза 5 %, Калия хлорид, Магния сульфат 25 %, Омепразол, Пиридоксин, Преднизолон, Фенибут, Финлепсин ретард, Хлоропирамин. Помимо лекарственной терапии были назначены массаж и физиолечение.

Закончил курс лечения с положительной динамикой. Значительно улучшились показатели крови, уменьшилась общая слабость, головокружение. Гемодинамически стабилен. Неврологический дефицит на прежнем уровне. В удовлетворительном состоянии выписывается на амбулаторное лечение.

Болезнь Вильсона — Коновалова довольна редкая патология, однако заболевание носит прогрессирующий характер и сопровождается многочисленными осложнениями, которые носят угрожающий характер для жизни, она ведёт к инвалидизации и смерти больных, поэтому чрезвычайно важна ранняя диагностика заболевания, а своевременная начатая патогенетическая терапия позволяет предотвратить тяжелое поражение нервной системы и печени.

Основные термины (генерируются автоматически): медикаментозная терапия, болезнь, головной мозг, диагноз, диффузное изменение печени, нарушение речи, нарушение сна, нервная система, ножка мозга, общее состояние, прежний уровень, УЗИ печени, ходя обследования.

Читайте также: