Биологические методы контроля качества лекарственных средств реферат

Обновлено: 02.07.2024

Качеству лекарственных средств (ЛС) уделяется серьезное внимание на государственном уровне, ведь речь идет о жизни и здоровье миллионов людей.

Систему контроля качества возглавляет Департамент государственного контроля эффективности и безопасности лекарственных средств и медицинской техники Минздравсоцразвития России. Нормы качества ЛС указаны в государственных стандартах и фармакопейных статьях предприятия на конкретное лекарственное средство.

Контроль качества ЛС включает в себя отбор проб, проведение испытаний, проверки на соответствие требованиям спецификаций, а также процедуры организации, документирования и выдачи разрешения на выпуск.

Цель контроля качества заключается в том, чтобы не допустить к реализации продукцию, не соответствующую установленным требованиям — регистрационному досье, протоколу клинических исследований и спецификации на продукцию.

Читайте подробнее в нашей статье:

какие бывают методы контроля качества ЛС и почему особое место среди них занимает биологический метод;
кто в организации может проводить контроль качества и какие требования к квалификации предъявляются к данным сотрудникам;
где можно пройти обучение по программам повышения квалификации.

Методы контроля качества лекарственных средств

Решение задач по контролю качества обеспечивает фармацевтический анализ, который проводится посредством применения различных методов исследования: физических, физико-химических, химических и биологических.
Условия и способы проведения фармакологического анализа регламентированы Государственной фармакопеей РФ.

Физические и физико-химические методы требуют применения соответствующих приборов и инструментов, поэтому они также называются приборными или инструментальными.

Физические методы основаны на измерении физических показателей – прозрачности, степени мутности, цветности, влажности, температуры плавления, затвердевания, кипения и так далее.

Физико-химические – измеряют физические показатели анализируемой системы, которые изменяются в результате химических реакций. К таким методам относятся оптические, электрохимические, хроматографические.

При химической оценке анализ основан на протекании химических реакций.
Биологический метод контроля качества лекарственных средств применяется, когда с помощью физических и химических методов невозможно сделать заключение о доброкачественности препарата, или эти методы недостаточно чувствительны для определения малых количеств высокоактивных веществ.

В таком случае проводят испытания на животных, отдельных изолированных органах и группах клеток, а также на определенных штаммах микроорганизмов путем сравнения действия испытуемых и стандартных образцов.

Благодаря использованию живых организмов в результате исследования можно получить прямую информацию о биологической активности разнообразных веществ.

Кто отвечает за контроль качества ЛС

В структуре каждого производителя лекарственных препаратов должно быть организовано подразделение контроля качества, включая лабораторию. Руководитель этой структуры должен иметь соответствующую квалификацию и опыт работы, поскольку он несет ответственность за весь комплекс работ по выстраиванию эффективной системы контроля качества на предприятии в соответствии с действующим законодательством.

К персоналу, который задействован в контроле качества ЛС, предъявляются следующие требования:

наличие высшего образования по профилю деятельности,
регулярное повышение квалификации, включая прохождение курсов повышения квалификации не реже одного раза в пять лет.

Данные требования отражены в профессиональных стандартах для специалистов по промышленной фармации в области контроля качества ЛС (Приказы Министерства труда и социальной защиты Российской Федерации № 429н и № 431н).

Повышение квалификации

Одним из эффективных способов повышения квалификации в области контроля качества лекарственных средств является систематическое прохождение учебных программ согласно специфике своей деятельности.

Обучаться можно только в специализированных образовательных учреждениях, имеющих соответствующую лицензию.

В нашем центре представлена программа повышения квалификации по биологическим методам контроля качества ЛС. Курс разработан в строгом соответствии с существующей нормативно-правовой базой и освещает вопросы, касающиеся современных методов и способов обеспечения качества препаратов.

Программа направлена на работников фармакологических лабораторий и фармацевтических предприятий.

цель использования биологических методов контроля качества лекарств;
суть метода (пирогенность, токсичность, безопасность) и особенности проведения испытаний;
требования к нормативной документации лекарственного препарата в части биологических методов контроля;
требования к биологическим моделям (лабораторным животным) — особенности адаптация, методы фиксации, кратность использования и так далее;
нормативная документация, регламентирующая деятельность по проведению биологических методов контроля качества лекарств.

Слушателям, успешно прошедшим обучение, выдается удостоверение о повышении квалификации установленного образца, действующее пять лет.

В помощь сотрудникам лабораторий контроля качества лекарственных средств Научно-экспертным фармакопейным центром в г. Харькове 4–5 апреля был проведен информационно-консультационный семинар, посвященный биологическим методам контроля лекарственных средств, согласно требованиям ГФУ.

В семинаре участвовали представители фармацевтических предприятий, занимающихся производством стерильных лекарственных средств, специалисты Центральной лаборатории ГИКК и научно-исследовательских институтов.

Как отметил, открывая семинар, директор НЭФЦ, доктор фарм. наук, профессор В. П. Георгиевский данная тема семинара выбрана не случайно, так как биологические методы контроля, в частности проведение теста на бактериальные эндотоксины, были мало освещены в печати, и при проведении испытаний у отечественных специалистов возникает много вопросов.

С ситуацией по контролю качества лекарств в Украине, в частности, производству инъекционных растворов, ознакомили участников семинара Виталий Варченко, Первый заместитель Главного государственного инспектора Украины по контролю качества лекарственных средств и Людмила Бондарева, начальник ГИКК в Харьковской области.

Пирогены

Испытание на пирогены проводится путем регистрации повышения температуры тела у кроликов в ответ на внутривенное введение испытуемым препаратов. Многие годы и до сегодняшнего дня испытание на пирогены является неотъемлемой частью ведущих фармакопей.

Наиболее важные различия между USP-24 (ГФУ) и ЕР-4 в методике и интерпретации теста на пирогенность

Проведение испытаний на пирогенность с помощью данного теста невозможно для препаратов, обладающих токсичностью или фармакологические свойства которых не позволяют осуществить данный тест на кроликах.

Бактериальные эндотоксины

Тест на бактериальные эндотоксины (ЛАЛ-тест) основан на их способности вызывать свертывание крови. Для количественного или полуколичественного определения содержания бактериальных эндотоксинов в этом тесте используют кровь, точнее — лизат клеток крови рачков-мечехвостов Limulus polyphemus. В результате реакции между бактериальными эндотоксинами и лизатом, последний свертывается с образованием сгустка в виде геля.

ЛАЛ-тест характеризуется высокой специфической чувствительностью и позволяет выявлять эндотоксины в количестве в 100 раз ниже их минимальной пирогенной дозы на кроликах.

Так как именно бактериальные эндотоксины являются причиной пирогенных реакций, контроль на пирогены может быть распространен на большую часть ассортимента парентеральных препаратов и субстанций для них.

ЛАЛ-тест в настоящее время является фармакопейным и, за редким исключением, заменил альтернативный ему метод — определение пирогенов на кроликах.

Широкое использование теста на бактериальные эндотоксины за рубежом обусловлена его высокой надежностью и универсальностью, возможностью упростить и стандартизировать контроль на наличие бактериальных эндотоксинов в лекарственных средствах, что в условиях производства по правилам GMP становится одним из шагов повышения конкурентоспособности продукции. Одновременно эти испытания влекут за собой временные и финансовые затраты для производителей, отражаясь на цене препарата и его рентабельности.

Введение данной статьи в ГФУ обусловлено обязательностью проведения теста на бактериальные эндотоксины при регистрации лекарственных препаратов в большинстве стран мира, включая ЕС. Поэтому отечественные предприятия, чьи препараты до сих пор не контролировались на пирогены, вынуждены будут по истечении срока действия соответствующих АНД либо в срочном порядке вводить этот тест или приостанавливать производство таких препаратов. В интересах заводов внедрять этот тест уже сейчас, в первую очередь для препаратов, которые по объективным причинам нельзя испытывать на кроликах.

Лекарственные средства и медицинская техника, контроль которых на пирогены на кроликах невозможен или ненадежен

Препараты, понижающие температуру тела (транквилизаторы, нейролептики, ненаркотические анальгетики-антипиретики, глюконат кальция, кортикостероиды, некоторые анестетики)
Препараты, повышающие температуру тела (препараты плаценты, вакцины, новокаин)
Препараты, нарушающие физиологическое состояние животных (средства для наркоза, наркотические анальгетики, снотворные средства, сердечные гликозиды, деполяризующие миорелаксанты, инсулин)
Инфузионные препараты, суточный объем введения которых человеку составляет 500 мл и выше.
Препараты для интратекального введения
Препараты, после первого введения которых кроликам повторное использование тех же животных затрудняется или исключается (препараты с антигенными свойствами, антибиотики, противоопухолевые препараты)
Радиофармацевтические препараты
Лекарственное сырье, прежде всего вода для инъекций, которое используется в производстве лекарственных средств для парентерального введения
Первичная упаковка и технологическое оборудование, которые используются в производстве лекарственных средств для парентерального введения

За рубежом фармацевтическая промышленность широко использует ЛАЛ-тест не только для контроля готовой продукции, но и для контроля технологического процесса. ЛАЛ-тест на сегодняшний день единственный способ максимально быстро провести постадийный контроль технологического процесса при производстве инъекционных препаратов: контроль сырья, воды для инъекций, растворов перед стерилизующим фильтрованием, чистоты ампул и растворов, проверка фильтра на пирогены.

Очевидно, что по мере сертификации отечественных заводов по требованиям GMP, потребуется также разработка и внедрение метода контроля чистоты технологического оборудования с помощью теста на бактериальные эндотоксины, который для этих целей описан в отдельной статье USP-24.

Накопив достаточный опыт и располагая необходимым оборудованием для ЛАЛ-теста, НЭФЦ планирует сосредоточить усилия на помощи фармацевтическим предприятиям в планомерной разработке и внедрении этого метода в производство лекарственных средств. Докладчиками более подробно были рассмотрены методики предварительных экспериментальных исследований, в результате которых доказывается возможность применения ЛАЛ-теста для данного препарата; даны исчерпывающие ответы на вопросы, которые возникают или могут возникнуть у аналитика при проведении посерийного контроля с помощью ЛАЛ-теста.

Аномальная токсичность

Основная цель проведения теста на аномальную токсичность — выявление токсичности препарата, превышающей установленный ранее допустимый уровень, что может контролироваться по повышению летальности или по неожидаемым (нерегламентированным) явлениям интоксикации животных. Аномальная токсичность препарата проявляется, если в составе препарата при производстве и хранении произошли изменения, непредусмотренные регламентом производства или АНД, что более вероятно при производстве препаратов без соблюдения правил GMP.

внесено разъяснение причин и цели испытания;
внесено разъяснение условий содержания животных;
внесено разъяснение об уровне тест-дозы испытуемого препарата;
внесено требование об учете явлений интоксикации при испытании на первых 5 мышах и предложена их количественная градация по признаку частоты регистрируемых явлений.

В отличие от ЕФ, в проект монографии для ГФУ не внесен раздел, касающийся иммунных препаратов для ветеринарии.

Депрессорные вещества

Испытания на депрессорные вещества выполняют с целью исключения опасности снижения у пациентов артериального давления после введения лекарственного средства, если в его составе при производстве оказались вещества, обладающие гипотензивным действием.

Наиболее опасны в этом отношении вещества, получаемые из тканей животных и человека или путем микробиологического синтеза, так как при этом в них могут оказаться высокоактивные депрессорные вещества: гистамин, брадикинин, некоторые пептиды и др.

В ЕФ 1999–2000 гг. дискутировался вопрос об отмене первого теста в связи с мировой практикой ограничения проведения экспериментов на животных. Но в издании ЕФ 2002 г., в отличие от последних изданий USP, этот тест сохранился.

Среди факторов, влияющих на принятие данного решения, следует выделить:

необходимость контроля на депрессорные вещества органопрепаратов и некоторых антибиотиков, производство которых пока осуществляется отечественными предприятиями вне сферы правил GMP;
полным отсутствием в настоящее время у отечественных заводов и контрольно-аналитических служб любого уровня специальных приборов для проведения теста на гистамин, который можно рассматривать как альтернативу тесту на депрессорные вещества.

Испытание на депрессорные вещества на отечественных заводах по экономическим соображениям легче наладить, по сравнению с методом на изолированном кишечнике. Так, для испытания на кошках, относительно простой, но достаточный по характеристикам регистратор давления с самописцем, по каталогам можно найти за 3–5 тыс. долл., на одной кошке можно испытать минимум 2 серии препарата, а содержать их больше двух дней не нужно и нельзя, так как они погибают в неволе. В то же время, самая простая установка для работы с изолированными гладкомышечными органами по каталогам стоит сегодня не меньше 15 тыс. долл., а сами морские свинки дороже кошек как по стоимости, так и по содержанию.

Возможно, теми же мотивами руководствовались и в Европейской фармакопее, когда при уже почти принятом решении об отмене испытания на кошках, оно все же сохранилось в издании 2002 года.

Информативным был доклад заведующего экспериментально-биологической клиникой НЭФЦ и ГНЦЛС Николая Тутова, посвященный требованиям к содержанию лабораторных животных для биологических методов контроля качества лекарственных средств. Освещены вопросы оборудования вивария, требования к испытуемым животным, ухода за ними, утилизации животных.

Практически ознакомиться с приборами и оборудованием для биологических методов контроля качества лекарственных средств, содержанием животных для проведения тестов участники семинара имели возможность в лаборатории фармакопейного анализа НЭФЦ.

Кроме докладчиков на вопросы участников семинара отвечали Наталья Хованская, заведующая лабораторией фармакопейного анализа НЭФЦ, канд. фарм. наук, и Александр Гризодуб, заместитель директора НЭФЦ, доктор хим. наук, профессор.

В заключение семинара его участники утвердились во мнении, что биологические методы контроля безопасности часто позволяют выявлять такие неожидаемые и нежелательные свойства в испытуемом препарате, которые не определяются иными способами. Сегодня эти методы являются важным и неотъемлемым дополнением к физико-химическим методам контроля качества лекарств, и в ближайшем будущем им нет альтернативы. По мнению участников семинара, его проведение было своевременным и результативным.

ГОСТ

Основные требования, предъявляемые к качеству лекарственных средств

Контроль качества лекарственных средств представляет собой множество взаимосвязанных процессов, начиная контролем качества сырья и заканчивая анализом качества конечного продукта, целью которых является определение пригодности лекарственных средств для реализации в аптечной сети.

Основные критерии оценки качества лекарственных средств:

требования, предъявляемые к безопасности и качественным характеристикам лекарственных средств;
требования относительно маркировки и упаковки лекарственных средств.

Все выпускаемые на территории Российской Федерации лекарственные средства в обязательном порядке должны соответствовать принятым стандартам качества.

При условии соблюдения всех принятых стандартов обеспечивается разработка и обращение в оптовой и розничной аптечной сети качественных, безопасных и эффективных лекарственных средств, а также тем самым устанавливаются единые требования, применяемые ко всем лекарственным средствам, реализуемым на территории Российской Федерации.

Эффективностью лекарственного средства называется его характеристика, отражающая степень позитивного влияния на продолжительность, характер течения заболевания, а также величину вероятности предотвращения развития заболевания при его использовании.

Безопасностью лекарственного средства называется такая его характеристика, которая отражает соотношение эффективности данного ЛС и оценки риска возможного возникновения неблагоприятных реакций, которые могут повлечь причинение вреда здоровью, в сравнительном анализе.

Готовые работы на аналогичную тему

Стандарты качества лекарственных средств можно подразделить на следующие группы:

государственные, к которым относятся фармакопейная статья и общая фармакопейная статья;
стандарты качества, принятые на конкретном предприятии. Это фармакопейная статья предприятия для фармацевтических производителей РФ и нормативные документы для зарубежных фармацевтических производителей.

Утверждение и контроль за исполнением государственных стандартов по качеству лекарственных средств обеспечиваются федеральными органами исполнительной власти в сфере социального развития и здравоохранения.

Стандарты качества предприятия необходимы для регистрационного досье, в действие их вводят федеральные органы исполнительной власти, к компетенции которых относится обеспечение осуществления государственного надзора и контроля в сфере социального развития и здравоохранения.

Для того, чтобы регулярно обеспечивались должные качество и безопасность лекарственных средств, стандарты качества (и государственные, и стандарты качества предприятия) лекарственных средств должны постоянно пересматриваться, при этом необходимо учитывать новейшие современные достижения фармацевтической, медицинской, биологической и других наук, а также положений, исходящих от ведущих зарубежных фармакопей, и рекомендаций и разработок международных организаций в области фармации.

В случае, если при разработке новых лекарственных средств отсутствуют государственные стандарты качества на фармацевтическое вещество, которое используется для производства разрабатываемых лекарственных средств, параллельно с разработкой стандарта предприятия на эти лекарственные средства также разрабатывается и стандарт предприятия на лекарственное вещество, используемое для их производства.

Государственные стандарты качества устанавливаются сроком действия до их последующего пересмотра, а для стандартов качества предприятий срок действия фиксирован и составляет 5 лет.

Методы исследования качества лекарственных средств

Методы исследования, позволяющие оценить качество лекарственных средств, можно подразделить на:

Химические.
Физические.
Физико-химические.
Биологические.

К физическим методам относятся методы определения температуры затвердевания, плавления лекарственных веществ, плотности (для жидких веществ), оптического вращения (поляриметрия), показателя преломления (рефрактометрия) и др.

К физико-химическим методам в свою очередь можно отнести электрохимические (потенциометрия, полярография), спектральные (ИК- и УФ-спектрофотометрия, фотоколориметрия) и хромато- графические методы.

Полярография – это метод изучения электрических и химических процессов, который основан на определении зависимости силы тока от напряжения, приложенного к опытной системе.

Потенциометрия представляет собой метод, с помощью которого определяются рН исследуемой среды и потенциометрическое титрование.

Хроматография является методом исследования, в основе которого лежит процесс разделения смесей веществ, который происходит при их передвижении в потоке подвижной составляющей системы относительно неподвижного сорбента.

В основе спектральных методов лежит избирательное поглощение электромагнитного излучения УФ- и ИК-диапазонов исследуемым веществом.

К химическим методам относятся те из них, которые основываются на применении различных химических реакций с целью определения лекарственных средств.

С помощью химических методов можно определить численные показатели эфиров и масел (кислотное число, число омыления, йодное число), которые характеризуют их доброкачественность.

К количественным методам химического анализа лекарственных веществ относятся: титриметрические (объёмные) методы, заключающиеся в кислотно-основном титровании в водных и в неводных средах, гравиметрический (весовой) метод, количественный элементный анализ и газометрический анализ.

С помощью биологических методов контроля качества лекарственных средств исследуется их фармакологическая активность или токсичность. Биологические испытания могут проводиться на животных (чаще это собаки, кролики, мыши, голуби, лягушки), на отдельных изолированных органах или группах клеток (штаммы микроорганизмов, форменные элементы крови и др.).

Данная тема рассматиривается при изучении МДК 02.02 Контроль качества лекарственных средств и предназначена для студентов 2 курса специальности Фармация.

Вложение	Размер
tz_5_fizichfiz-himhim_biolog_metody_analiza.docx	26.25 КБ

Предварительный просмотр:

Тема 5 Физические, физико-химические, химические, биологические методы анализа лекарственных средств

Физические и физико-химические методы
Химические методы
Биологические методы

1. Физические и физико-химические методы. К ним относятся: определение температур плавления и затвердевания, а также температурных пределов перегонки; определение плотности, показателей преломления (рефрактометрия), оптического вращения (поляриметрия); спектрофотометрия — ультрафиолетовая, инфракрасная; фотоколориметрия, эмиссионная и атомно-абсорбционная спектрометрия, флуориметрия, спектроскопия ядерного магнитного резонанса, масс-спектрометрия; хроматография — адсорбционная, распределительная, ионообменная, газовая, высокоэффективная жидкостная; электрофорез (фронтальный, зональный, капиллярный); электрометрические методы (потенциометрическое определение рН, потенциометрическое титрование, амперометрическое титрование, вольтамперометрия).

Кроме того, возможно применение методов, альтернативных фармакопейным, которые иногда имеют более совершенные аналитические характеристики (скорость, точность анализа, автоматизация). В некоторых случаях фармацевтическое предприятие приобретает прибор, в основе использования которого лежит метод, еще не включенный в Фармакопею (например, метод рамановской спектроскопии — оптический дихроизм). Иногда целесообразно при определении подлинности или испытании на чистоту заменить хроматографическую методику на спектрофотометрическую. Фармакопейный метод определения примесей тяжелых металлов осаждением их в виде сульфидов или тио-ацетамидов обладает рядом недостатков. Для определения примесей тяжелых металлов многие производители внедряют такие физико-химические методы анализа, как атомно-абсорбционная спектрометрия и атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой.

Важной физической константой, характеризующей подлинность и степень чистоты ЛС, является температура плавления. Чистое вещество имеет четкую температуру плавления, которая изменяется в присутствии примесей. Для лекарственных веществ, содержащих некоторое количество допустимых примесей, ГФ регламентирует интервал температуры плавления в пределах 2 °С.

Для веществ, которые плавятся с разложением, обычно указывается температура, при которой вещество разлагается и происходит резкое изменение его вида.

Во многих частных статьях ГФ X приведены допустимые значения плотности, реже вязкости, подтверждающие подлинность и доброкачественность ЛС.

Практически все частные статьи ГФ X нормируют такой показатель качества ЛС, как растворимость в различных растворителях. Присутствие примесей в ЛВ может повлиять на его растворимость, снижая или повышая ее в зависимости от природы примеси.

Критериями чистоты являются также цвет ЛВ и/или прозрачность жидких лекарственных форм.

Определенным критерием чистоты ЛС могут служить такие физические константы, как показатель преломления луча света в растворе испытуемого вещества (рефрактометрия) и удельное вращение, обусловленное способностью ряда веществ или их растворов вращать плоскость поляризации при прохождении через них плоскополяризованного света (поляриметрия). Методы определения этих констант относятся к оптическим методам анализа и применяются также для установления подлинности и количественного анализа ЛС и их лекарственных форм.

Важным критерием доброкачественности целого ряда ЛС является содержание в них воды. Изменение этого показателя (особенно при хранении) может изменить концентрацию действующего вещества, а, следовательно, и фармакологическую активность и сделать ЛС не пригодным к применению.

2.Химические методы. К ним относятся: качественные реакции на подлинность, растворимость, определение летучих веществ и воды, определение содержания азота в органических соединениях, титриметрические методы (кислотно-основное титрование, титрование в неводных растворителях, комплексонометрия), нитритометрия, кислотное число, число омыления, эфирное число, йодное число и др. Повторяем знания по аналитической химии.

3.Биологические методы. Биологические методы контроля качества ЛС весьма разнообразны. Среди них испытания на токсичность, стерильность, микробиологическую чистоту.

Для проведения физико-химического анализа полупродуктов, субстанций лекарственных средств и готовых лекарственных форм при проверке их качества на соответствие требованиям ФС контрольно-аналитическая лаборатория должна быть оснащена следующим минимальным набором оборудования и приборов:

- ИК-спектрофотометр (для определения подлинности);

- спектрофотометр для спектрометрии в видимой и УФ-области (определение подлинности, количественное определение, однородность дозирования, растворимость);

- оборудование для тонкослойной хроматографии (ТСХ) (определение подлинности, родственных примесей);

- хроматограф для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) (определение подлинности, количественное определение, определение родственных примесей, однородности дозирования, растворимости);

- газожидкостной хроматограф (ГЖХ) (содержание примесей, определение однородности дозирования);

- поляриметр (определение подлинности, количественное определение);

- потенциометр (измерение рН, количественное определение);

- атомно-абсорбционный спектрофотометр (элементный анализ тяжелых металлов и неметаллов);

Читайте также: