Полиморфизм митохондриальной днк кратко
Обновлено: 02.07.2024
Характеристика митохондриального наследования. Особенности
Некоторые родословные наследственных болезней не могут объясняться типичным менделирующим наследованием ядерных генов. Теперь известно, что они вызваны мутациями митохондриального генома и проявляют материнское наследование. Болезни, вызываемые мутациями в митДНК, демонстрируют множество необычных особенностей, происходящих из уникальных характеристик биологии и функции митохондрий.
Митохондриальный геном
Не вся РНК и белок, синтезируемые в клетке, кодируются ДНК ядра; небольшая, но важная доля кодируется в генах митохондриального генома. Этот геном состоит из кольцевой хромосомы размером 16,5 килобазы, располагающейся в органеллах митохондриях, а не в ядре. Большинство клеток содержит по крайней мере 1000 молекул митДНК, распределенных по сотням отдельных митохондрий. Важное исключение — зрелый овоцит, имеющий более 100 000 копий митДНК, формирующих до одной трети общего содержания ДНК в этих клетках.
Митохондриальная хромосома содержит 37 генов. Они кодируют 13 полипептидов — компонентов ферментов окислительного фосфорилирования, два типа рРНК и 22 тРНК, необходимых для трансляции транскриптов генов митохондрий. Остальные полипептиды комплекса окислительного фосфорилирования кодируются ядерным геномом.
Репликативная сегрегация митохондриальной хромосомы
Первая уникальная характеристика митохондриальной хромосомы — отсутствие управляемой сегрегации, наблюдаемой в митозе и мейозе 46 ядерных хромосом. При делении клетки многочисленные копии митДНК в каждой митохондрии клетки копируются и произвольно расходятся во вновь синтезированные митохондрии. Митохондрии, в свою очередь, случайно распределяются между дочерними клетками. Этот процесс известен как репликативная сегрегация.
Гомоплазмия и гетероплазмия митохондриальной хромосомы
Вторая уникальная характеристика генетики митДНК возникает из-за того, что большинство клеток содержат много копий молекул митДНК. Когда мутация возникает в митДНК, она сначала присутствует только в одной из молекул в митохондрии. В ходе репликативной сегрегации митохондрия, содержащая мутантную митДНК, производит многочисленные копии мутантнои молекулы.
При делении клетка, содержащая смесь нормальных и мутантных митохондриальных ДНК, может передавать в дочерние клетки весьма различающиеся пропорции мутантнои и дикой митДНК. Одна дочерняя клетка может случайно получить митохондрии, содержащие чистую популяцию нормальных или чистую популяцию мутантных митохондриальных ДНК (ситуация, известная как гомоплазмия). Кроме того, дочерняя клетка может получить смесь митохондрий с мутацией и без нее (гетероплазмия).
Поскольку фенотипическая экспрессия мутации в митДНК зависит от относительных пропорций нормальной и мутантнои митДНК в клетках, формирующих различные ткани, неполная пенетрантность, переменная экспрессивность и плейотропия — типичные характеристики митохондриальных болезней.
Материнское наследование митохондриальной ДНК
Результат, определенный характеристиками генетики митДНК, называется материнским наследованием. Митохондрии сперматозоидов обычно отсутствуют в эмбрионе, поэтому митДНК наследуется от матери. Таким образом, все дети женщины, гомоплазмической по мутации митДНК, унаследуют мутацию, тогда как ни один из потомства мужчины, несущего ту же мутацию, не унаследует дефектную ДНК.
Материнское наследование гомоплазмической мутации митДНК, вызывающей наследственную нейропатию зрительного нерва Лебера.
Именно поэтому вариабельность процентного содержания мутантных молекул митДНК, обнаруживаемая в потомстве матери с гетероплазмией, возникает, по крайней мере частично, вследствие увеличения только части митохондриальных хромосом в овогенезе. Можно ожидать, что мать с высокой пропорцией мутантных молекул митДНК более вероятно произведет яйцеклетки с высокой пропорцией мутантных молекул митДНК, и, следовательно, более клинически пораженное потомство, чем мать с более низкой пропорцией. Есть одно исключение из материнского наследования, когда у матери имеется гетероплазмия по делеции в митДНК; по неизвестным причинам делеционная молекула митДНК обычно не передается от клинически больных матерей их детям.
Хотя митохондрии почти всегда наследуются исключительно через мать, существует, по крайней мере, один пример отцовского наследования митДНК у пациентов с митохондриальной миопатией. Следовательно, у пациентов с наблюдаемыми спорадическими мутациями митДНК должна учитываться редкая возможность отцовского наследования митДНК.
Точное определение семейной родословной — важная часть работы с каждым пациентом. Родословные могут демонстрировать как типичные менделирующие варианты наследования, так и более редкие, вызванные митохондриальными мутациями и половым мозаицизмом; или сложные варианты семейных случаев, не соответствующие ни одному из типов наследования. Определение типа наследования важно не только для установления диагноза у пробанда, это также идентифицирует других индивидуумов в семье, находящихся в группе риска и нуждающихся в обследовании и консультировании.
Несмотря на сложные цитогенетические и молекулярные анализы, используемые генетиками, точная семейная история, включая родословную семьи, остается фундаментальным средством для всех врачей и генетических консультантов, используемым при планировании индивидуального лечения пациентов.
Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021
Митохондриальная ДНК(мтДНК) — ДНК, локализованная (в отличие от ядерной ДНК) в митохондриях, органоидах эукариотических клеток.
1. История открытия
Митохондриальная ДНК была открыта Маргит Насс и Сильвен Насс в 1963 году в Стокгольмском университете при помощи электронной микроскопии и, независимо, учеными Эллен Харлсбруннер, Хансом Туппи и Готтфридом Шацем при биохимическом анализе фракций митохондрий дрожжей в Венском университете в 1964 году.
2. Теории возникновения митохондриальной ДНК
Согласно эндосимбиотической теории, митохондриальная ДНК произошла от кольцевых молекул ДНК бактерий и поэтому имеет иное происхождение, чем ядерный геном. Сейчас преобладает точка зрения, согласно которой митохондрии имеют монофилетическое происхождение, то есть были приобретены предками эукариот лишь однажды.
На основании сходства в последовательностях нуклеотидов ДНК ближайшими родственниками митохондрий среди ныне живущих прокариот считают альфа-протеобактерий (выдвигалась также гипотеза, что к митохондриям близки риккетсии). Сравнительный анализ геномов митохондрий показывает, что в ходе эволюции происходило постепенное перемещение генов предков современных митохондрий в ядро клетки. Необъяснимыми с эволюционной точки зрения остаются некоторые особенности митохондриальной ДНК (например, довольно большое число интронов, нетрадиционное использование триплетов и др.). Ввиду ограниченного размера митохондриального генома бо́льшая часть митохондриальных белков кодируется в ядре. При этом бо́льшая часть митохондриальных тРНК кодируются митохондриальным геномом.
3. Формы и число молекул митохондриальной ДНК
У большинства изученных организмов митохондрии содержат только кольцевые молекулы ДНК, у некоторых растений одновременно присутствуют и кольцевые, и линейные молекулы, а у ряда протистов (например, инфузорий) имеются только линейные молекулы.
Митохондрии млекопитающих обычно содержат от двух до десяти идентичных копий кольцевых молекул ДНК.
У растений каждая митохондрия содержит несколько молекул ДНК разного размера, которые способны к рекомбинации.
У протистов из отряда кинетопластид (например, у трипаносом) в особом участке митохондрии (кинетопласте) содержится два типа молекул ДНК— идентичные макси-кольца (20-50 штук) длиной около 21 т.п.о. и мини-кольца (20 000— 55 000 штук, около 300 разновидностей, средняя длина около 1000 п.о.). Все кольца соединены в единую сеть (катенаны), которая разрушается и восстанавливается при каждом цикле репликации. Макси-кольца гомологичны митохондриальной ДНК других организмов. Каждое мини-кольцо содержит четыре сходных консервативных участка и четыре уникальных гипервариабельных участка. В мини-кольцах закодированы короткие молекулы направляющих РНК (guideRNA), которые осуществляют редактирование РНК, транскрибируемых с генов макси-колец.
4. Устойчивость митохондриальной ДНК
Митохондриальная ДНК особенно чувствительна к активным формам кислорода, генерируемым дыхательной цепью, в связи с непосредственной их близостью. Хотя митохондриальная ДНК связана с белками, их защитная роль менее выражена, чем в случае ядерной ДНК. Мутации в ДНК митохондрий могут вызывать передаваемые по материнской линии наследственные заболевания. Также имеются данные, указывающие на возможный вклад мутаций митохондриальной ДНК в процесс старения и развитие возрастных патологий. У человека митохондриальная ДНК обычно присутствует в количестве 100-10000 копий на клетку (сперматозоиды и яйцеклетки являются исключением). С множественностью митохондриальных геномов связаны особенности проявления митохондриальных болезней— обычно позднее их начало и очень изменчивые симптомы.
5. Митохондриальная наследственность
5.1. Наследование по материнской линии
У большинства многоклеточных организмов митохондриальная ДНК наследуется по материнской линии. Яйцеклетка содержит на несколько порядков больше копий митохондриальной ДНК, чем сперматозоид. В сперматозоиде обычно не больше десятка митохондрий (у человека— одна спирально закрученная митохондрия), в небольших яйцеклетках морского ежа— несколько сотен тысяч, а в крупных ооцитах лягушки— десятки миллионов. Кроме того, обычно происходит деградация митохондрий сперматозоида после оплодотворения.
При половом размножении митохондрии, как правило, наследуются исключительно по материнской линии, митохондрии сперматозоида обычно разрушаются после оплодотворения. Кроме того, большая часть митохондрий сперматозоида находятся в основании жгутика, которое при оплодотворении иногда теряется. В 1999 году было обнаружено, что митохондрии сперматозоидов помечены убиквитином (белком-меткой, которая приводит к разрушению отцовских митохондрий в зиготе).
5.2. Наследование по отцовской линии
Для некоторых видов показана передача митохондриальной ДНК по мужской линии, например, у мидий. Наследование митохондрий по отцовской линии также описано для некоторых насекомых, например, для дрозофилы, медоносных пчел и цикад.
Существуют также данные о митохондриальной наследственности по мужской линии у млекопитающих. Описаны случаи такого наследования для мышей, при этом митохондрии, полученные от самца, впоследствии отторгаются. Такое явление показано для овец и клонированного крупного рогатого скота.Также описан единственный случай связанный с бесплодием у мужчины.
6. Геном митохондрий
У млекопитающих каждая молекула мтДНК содержит 15000-17000 пар оснований (у человека 16565 пар нуклеотидов— исследование закончено в 1981 году[21], по другому источнику 16569 пар[22]) и содержит 37 генов— 13 кодируют белки, 22— гены тРНК, 2— рРНК (по одному гену для 12S и 16S рРНК). Другие многоклеточные животные имеют схожий набор митохондриальных генов, хотя некоторые гены могут иногда отсутствовать. Генный состав мтДНК разных видов растений, грибов и особенно протистов различается более значительно. Так, у жгутиконосца-якобиды Reclinomonas americana найден наиболее полный из известных митохондриальных геномов: он содержит 97 генов, в том числе 62 гена, кодирующих белки (27 рибосомальных белков, 23 белка, участвующих в работе электрон-транспортной цепи и в окислительном фосфорилировании, а также субъединицы РНК-полимеразы).
Один из наиболее маленьких митохондриальных геномов имеет малярийный плазмодий (около 6.000 п.о., содержит два гена рРНК и три гена, кодирующих белки).
Недавно открытые рудиментарные митохондрии (митосомы) некоторых протистов (дизентерийной амёбы, микроспоридий и лямблий) не содержат ДНК.
Митохондриальные геномы различных видов грибов содержат от 19 431 (делящиеся дрожжи Schizosaccharomyces pombe) до 100 314 (сордариомицет Podospora anserina) пар нуклеотидов.
Некоторые растения имеют огромные молекулы митохондриальной ДНК (до 25 миллионов пар оснований), при этом содержащие примерно те же гены и в том же количестве, что и меньшие мтДНК. Длина митохондриальной ДНК может широко варьировать даже у растений одного семейства. В митохондриальной ДНК растений имеются некодирующие повторяющиеся последовательности.
7. Особенности митохондриальной ДНК
Кодирующие последовательности (кодоны) митохондриального генома имеют некоторые отличия от кодирующих последовательностей универсальной ядерной ДНК.Так, кодон AUA кодирует в митохондриальном геноме метионин (вместо изолейцина в ядерной ДНК), кодоны AGA и AGG— терминаторные кодоны (в ядерной ДНК кодируют аргинин), кодон UGA в митохондриальном геноме кодирует триптофан.Если говорить точнее, то речь идёт не о митохондриальной ДНК, а о мРНК, которая списывается (транскрибируется) с этой ДНК перед началом синтеза белка. Буква U в обозначении кодона обозначает уридин, который при транскрипции гена в РНК заменяет тимин.Количество генов тРНК (22 гена) меньше, чем в ядерном геноме с его 32 генами тРНК.В человеческом митохондриальном геноме информация настолько сконцентрирована, что в последовательностях кодирующих мРНК, как правило, частично удалены нуклеотиды, соответствующие 3'-концевым терминаторным кодонам.
1.Митрофанов В.Г., Сорокина С.Ю., Андрианов Б.В. Изменчивость митохондриального генома в эволюции Drosophila // Генетика. 2002. Т. 38. № 8.
Андрианов Б.В., Сорокина С.Ю., Горелова Т.В., Митрофанов В.Г..
Полиморфизм митохондриальной ДНК природных популяций дрозофил группы virilis // Генетика. 2003. Т. 39. № 6. С. 762-768.
3. Сорокина С. Ю. Изменчивость митохондриальной ДНК D. americana и D. texana группы virilis // Онтогенез. 2006. Т. 37. № 4. С. 318.
Читайте также: