Метаболизм это в фармакологии кратко
Обновлено: 08.07.2024
ЛС, поступившие в организм, являются для него ксенобиотиками, т. е. чужеродными агентами, следовательно, они подлежат выведению. Комплекс физико-химических и (или) биохимических реакций, в результате которых ЛС превращается в более полярное (водорастворимое) соединение, т. е. продукт, который легче выводится из организма, называется биотрансформацией.
Как правило, химические соединения, образовавшиеся в результате биотрансформации ЛС, менее активны и менее токсичны, однако возможно образование как более токсичных, так и более фармакологически активных соединений (в результате биотрансформации кортизола образуется фармакологически более активный гормон — гидрокортизон, а в результате биотрансформации противокашлевого препарата кодеина образуется наркотический анальгетик морфин).
Биотрансформация лекарств почти исключительно (на 90–95%) протекает в печени. Остальные количества инактивируются в тканях ЖКТ, легких, коже и плазме крови. Некоторое количество ЛС выводится из организма в неизмененном виде.
Выделяют 2 основных вида превращения лекарственных препаратов :
Метаболическая трансформация (реакции I фазы, несинтетические реакции метаболизма).
Конъюгация (реакции II фазы, синтетические реакции метаболизма).
Метаболическая трансформация— это превращение лекарственных веществ за счет окисления, восстановления, гидролиза и др.
Окисление— один из наиболее характерных и частых путей инактивации препаратов. Осуществляется в гепатоцитах системой микросомальных ферментов оксидаз (основной представитель — цитохром Р-450).
барбитурат Окисление заместителей
Восстановление— сравнительно редкий путь превращения. Он характерен, в частности, для гормонов стероидной структуры и их аналогов.
восстановление нитрогруппы в аминогруппу
Гидролиз — очень важный путь инактивации сложных эфиров и амидов, к которым относятся многие ЛС. В процессе гидролиза происходит расщепление сложной эфирной или амидной связи с присоединением воды.
парааминобензойная кислота диэтиламиноэтанол
Конъюгация— это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений (метилирование, ацетилирование, взаимодействие с глюкуроновой кислотой, сульфатами, глутатионом).
На биотрансформацию ЛС оказывает непосредственное влияние достаточно большое количество факторов:
Возраст (у новорожденных система микросомальных ферментов печени очень несовершенна).
Пол (в опытах на крысах показано, что самцы быстрее метаболизируют лекарственные вещества, что связывают со стимулирующим действием мужских половых гормонов на синтез микросомальных ферментов).
Генетические факторы (генетически обусловленный уровень активности псевдохолинэстеразы).
Вредные привычки (никотин и алкоголь повышает активность микросомальных ферментов и, следовательно, скорость метаболизма одновременно применяемых веществ).
Функциональное состояние печени (при патологии печени нарушается метаболизм лекарственных веществ).
Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.
Скорость и характер превращения лекарственных веществ в организме обусловлены их химическим строением. Как правило, в результате биотрансформации липоидорастворимые соединения превращаются в водорастворимые, что улучшает их выведение почками, желчью, потом. Биотрансформация лекарств происходит в основном в печени при участии микросомальных ферментов, имеющих незначительную субстратную специфичность. Превращение лекарств может идти либо по пути деградации молекул (окисление, восстановление, гидролиз), либо через усложнение структуры соединения, связывание метаболитами организма (конъюгация).
Одним из ведущих путей превращения является окисление лекарственных препаратов (присоединение кислорода, отнятие водорода, дезалкилирование, дезаминирование и т.д.). Окисление чужеродных соединений (ксенобиотиков) осуществляется оксидазами при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р450. Это так называемая неспецифическая окисляющая система. Гистамин, ацетилхолин, адреналин и ряд других эндогенных биологически активных веществ окисляются специфичными ферментами.
Восстановление - более редкий путь метаболизма лекарств, происходящий под влиянием нитроредуктаз и азоредуктаз и других ферментов. Этот путь метаболизма сводится к присоединению электронов к молекуле. Он характерен для кетонов, нитратов, инсулина, азосоединений.
Гидролиз - основной путь инактивации эфиров и амидов (местные анестетики, миорелаксанты, ацетилхолин и т.д.). Гидролиз происходит под влиянием эстераз, фосфатаз и т.п.
Конъюгация - связывание молекулы лекарственного вещества с каким-либо другим соединением, являющимся эндогенным субстратом (глюкуроновой, серной, уксусной кислотами, глицином и т.д.).
В процессе биотрансформации лекарственное вещество теряет свою исходную структуру - появляются новые вещества. В некоторых случаях они более активны и токсичны. Например, витамины активируются, превращаясь в коферменты, метанол менее токсичен, чем его метаболит - муравьиный альдегид.
Большинство лекарственных препаратов трансформируется в печени, и при недостаточном содержании гликогена, витаминов, аминокислот и плохом снабжении организма кислородом этот процесс замедляется.
Печень является основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных средств (обзор см. [1 Общие справочные материалы Печень является основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных средств (обзор см. [1]). Хотя метаболизм обычно приводит к инактивации лекарственных средств, некоторые метаболиты. Прочитайте дополнительные сведения ]). Хотя метаболизм обычно приводит к инактивации лекарственных средств, некоторые метаболиты являются фармакологически активными, иногда даже более активными, чем исходное соединение. Лекарственное вещество, обладающее слабой фармакологической активностью или не обладающее ей вообще, но имеющее активные метаболиты, называется пролекарством, особенно если оно было специально создано для того, чтобы обеспечить более эффективную доставку активной субстанции.
Вне зависимости от механизма целью метаболизма является облегчение процесса элиминации ЛС. Лекарственные средства могут метаболизироваться путем окисления, восстановления, гидролиза, гидратации, конъюгации или изомеризации. Ферменты, участвующие в метаболизме, присутствуют во многих тканях, но преимущественно сосредоточены в печени. Скорость метаболизма лекарственных средств варьирует среди пациентов. У других пациентов метаболизм может быть существенно замедлен, вследствие чего обычные дозы оказывают токсическое действие. Некоторые пациенты метаболизируют лекарственные средства настолько быстро, что терапевтически эффективные концентрации в крови и тканях не достигаются. Индивидуальная скорость метаболизма зависит от генетических факторов, наличия сопутствующих заболеваний (в частности, хронических заболеваний печени и декомпенсированной сердечной недостаточности) и лекарственных взаимодействий (в особенности, приводящих к индукции или ингибированию ферментов метаболизма).
Метаболизм многих лекарственных препаратов проходит в 2 фазы. Эти реакции являются несинтетическими. Реакции фазы I включают образование новых или модификацию имеющихся функциональных групп, либо расщепление молекулы (путем окисления, восстановления, гидролиза). Реакции фазы II включают конъюгацию с эндогенными веществами (например, глюкуроновой кислотой, сульфатом, глицином) и являются синтетическими. Метаболиты, образованные в результате синтетических реакций, более полярны и легче выводятся почками (с мочой) и печенью (с желчью), чем метаболиты, образованные путем несинтетических реакций. Таким образом, обозначение фаз отражает скорее функциональную, нежели последовательную классификацию. Некоторые лекарственные средства проходят реакции только фазы I или только фазы II.
Переносчики лекарственных средств в печени присутствуют в паренхиматозных клетках печени и влияют на расположение, метаболизм и элиминацию препарата (обзорную информацию см. в [1, 2 Общие справочные материалы Печень является основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных средств (обзор см. [1]). Хотя метаболизм обычно приводит к инактивации лекарственных средств, некоторые метаболиты. Прочитайте дополнительные сведения ]). Существует 2 основных типа переносчиков - инфлюксные, которые транспортируют молекулы в печень, и эффлюксные, которые опосредуют экскрецию лекарств в кровь или желчь. Генетический полиморфизм может по-разному влиять на экспрессию и функцию печеночных переносчиков лекарств, от потенциального изменения восприимчивости пациента к лекарству до развития побочных эффектов и лекарственного повреждения печени Лекарственные повреждения печени Многие препараты (например, статины) обычно вызывают асимптоматическое повышение ферментов печени (аспартатаминотрансферазы [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ], щелочной фосфатазы). Однако клинически. Прочитайте дополнительные сведения . Например, носители определенных генотипов транспортеров имеют повышенный уровень статинов в крови и более восприимчивы к статин-индуцированной миопатии, когда статины используются для лечения гиперхолестеринемии (1, 2 Общие справочные материалы Печень является основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных средств (обзор см. [1]). Хотя метаболизм обычно приводит к инактивации лекарственных средств, некоторые метаболиты. Прочитайте дополнительные сведения ).
Частота дыхания
Скорость метаболизма практически всех препаратов в независимости от биохимического пути имеет верхний предел (предел насыщения). Однако при терапевтических концентрациях большинство лекарственных средств занимает лишь малую долю активных центров метаболизирующего фермента, и скорость метаболизма возрастает по мере увеличения концентрации лекарственного средства. В таких случаях (так называемая элиминация (или кинетика) первого порядка), скорость метаболизма лекарственного средства представляет собой постоянную часть оставшегося в организме лекарственного средства (то есть, лекарственное средство имеет специфический период полураспада).
Например, если в организме в нулевой момент времени присутствует 500 мг лекарственного препарата, то через 1 час метаболизма может остаться 250 мг, а через 2 часа – 125 мг препарата (что наглядно демонстрирует период полувыведения, равный одному часу). Однако, когда большинство активных центров фермента заняты, метаболизм происходит при его максимальной скорости и не изменяется пропорционально концентрации лекарственного средства; вместо этого, фиксированное количество препарата метаболизируется за единицу времени (кинетика нулевого порядка). В этом случае, если в организме в нулевой момент времени присутствует 500 мг лекарственного препарата, то через 1 час метаболизма может остаться 450 мг, а через 2 часа – 400 мг препарата (что наглядно демонстрирует максимальный клиренс, составляющий 50 мг/час, и отсутствие конкретного периода полураспада). При увеличении концентрации препарата в крови метаболизм, изначально соответствующий кинетике первого порядка, начинает описываться кинетикой нулевого порядка.
Цитохром Р450
Наиболее важной ферментативной системой фазы I метаболизма является цитохром Р-450, который представляет собой семейство микросомальных изоферментов, катализирующих окисление многих лекарственных средств. Источником необходимых для этого электронов служит НАДФ-Н-цитохром Р450-редуктаза, флавопротеин, переносящий электроны с НАДФ-Н (восстановленной формой никотинамидадениндинуклеотида фосфата) на цитохром Р450.
Саркисян К.Х. 1 Сергиенко А.В. 1 Ивашев М.Н. 1 Куянцева А.М. 1 Лысенко Т.А. 1 Арльт А.В. 1 Зацепина Е.Е. 1 Савенко И.А. 1
В настоящей статье представлен материал, который отражает современные классификации и краткую характеристику лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации в организме человека. Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры препаратов и их физико-химических свойств под действием ферментов организма с целью превращения липофильных веществ, которые легко реабсорбируются (обратно всасываются) в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). Материал, представленный в статье, преподается на практических занятиях по клинической фармакологии для студентов Пятигорской государственной фармацевтической академии.
1. Влияние ГАМК и пирацетама на мозговое кровообращение и нейрогенные механизмы его регуляции / М.Н. Ивашев [и др.] // Фармакология и токсикология. – 1984. – № 6. – С. 40–43.
2. Ивашев, М.Н. Клиническая фармация – дисциплина для повышения качества образования провизоров / М.Н. Ивашев, А.В. Сергиенко // Международный журнал экспериментального образова ния. – 2013. – № 1. – С. 140–141.
3. Исследование роли нейро- гуморальных систем в патогенезе экспериментальной хронической сердечной недостаточности / С.Ф. Дугин, Е.А. Городецкая, М.Н. Ивашев, А.Н. Крутиков // Информационный бюллетень РФФИ. – 1994. – Т. 2. – № 4. – С. 292.
4. Клиническая фармакология лекарственных средств, для терапии ВИЧ – инфекции в образовательном процессе / А.В. Арльт [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 8. – С. 43–47.
5. Клиническая фармакология противоязвенных препаратов в образовательном процессе студентов / Е.Е. Зацепина [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 8. – С. 48–49.
6. Клиническая фармакология пероральных сахароснижающих лекарственных средств в обучении студентов фармацевтических вузов / А.В. Сергиенко [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 10. – С. 17–20.
7. Клиническая фармакология противоэпилептических средств в образовательном процессе студентов / Т.А. Лысенко [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 12–1. – С. 19–22.
8. Клиническая фармакология антиаритмических лекарственных средств в обучении студентов / М.Н. Ивашев [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2013. – № 1. – С. 67–70.
9. Пути совершенствования преподавания клинической фармакологии / М.Н. Ивашев [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 8. – С. 82–84.
10. Сулейманов С.Ш. Юридические и этические аспекты применения лекарственных средств // Проблемы стандартизации в здравоохранении. – 2007. – № 9. – С. 13–19.
Лекарственные препараты, применяемые при различных патологических состояниях, в организме подвергаются трансформации, и в результате этих превращений (биотрансформации) может существенно изменяться как терапевтический эффект, так и токсичность [2, 4, 5, 6, 7, 8, 9], что следует учитывать, особенно при совместном назначении лекарственных средств (ЛС)
Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры ЛС и их физико-химических свойств под действием ферментов организма с целью превращения липофильных веществ, которые легко реабсорбируются (обратно всасываются) в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах).
В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.
Различают два основных вида метаболизма ЛС: – несинтетические реакции – метаболическая трансформация (окисление, восстановление, гидролиз); – синтетические реакции – коньюгация (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой, глицином и др.).
ЛС могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества – метаболиты), или конъюгации (при этом образуются коньюгаты). Но большинство ЛС сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций (метаболической трансформации) с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции коньюгации. Метаболиты менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных веществ. Коньюгаты обычно малоактивны.
К метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз.
Окисление некоторых ЛС происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза типа А (МАО А) метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.
Восстановление препаратов может происходить при участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).
Гидролиз ЛС осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛС. Гидролизу подвергаются сложные эфиры – ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота.
В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глутатиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метальные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции.
Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального отдельного фермента глюкуронилтрансферазы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие ЛС (а также некоторые экзогенные соединения, такие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгации). Конъюгаты, как правило, менее активны и более токсичны, чем исходные ЛС.
Скорость биотрансформации ЛС зависит от многих факторов. В частности биотрансформация зависит от активность ферментов, метаболизирующих ЛС, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других ЛС. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Кроме того, вещества могут накапливаться в жировой ткани, которой у женщин от природы больше. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.
В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма ЛС, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1–6 месяцев (поэтому некоторые препараты могут назначаться как в меньших, так и в больших дозах, например диакарб). Гематоэнцефалический барьер не функционален, поэтому все лекарственные средства практически сразу попадают в головной и спинной мозг младенца со всеми вытекающими последствиями. Поэтому в первые недели жизни не рекомендуется назначать многие препараты: хлорамфеникол (левомицетин) вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты.
Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих ЛС (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых ЛС и происходит усиление и удлинение их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание ЛС происходит медленнее [1, 3, 10].
Под действием некоторых ЛС (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).
Некоторые ЛС (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких препаратов как: циклоспорин, мидазолам, алпразолам чем усиливают их действие. При одновременном применении ЛС с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.
Скорость метаболизма некоторых ЛС определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии – фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма ЛС ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение ЛС будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов.
Лекарственный метаболизм. Ферменты метаболизирующие лекарства
Большинство лекарств метаболизируется до их выведения из организма. Метаболические реакции разделяют на две большие группы — реакции фазы 1 и фазы 2:
• реакции фазы 1: окисление, восстановление и гидролиз, в результате которых к молекуле лекарственного вещества присоединяется химическая группа, снижающая активность образованного соединения и повышающая его полярность (и обычно его водорастворимость);
• реакции фазы 2: конъюгирование или синтетические реакции с присоединением крупной химической группы. Этот процесс обычно также повышает водорастворимость и облегчает экскрецию препарата из организма.
Природа, функции и количество ферментов, метаболизирующих лекарства, у разных индивидов неодинаковы, следствием чего является неодинаковая скорость метаболизма лекарства и его выведения. Ферменты, метаболизирующие лекарства, обладают широкой специфичностью по отношению к субстратам, однако специфичность ферментов носит относительный, а не абсолютный характер. Это означает, что один фермент может катализировать метаболизм многих различных лекарств и что в метаболизме одного и того же лекарства может участвовать несколько изоформ фермента. Обычной метаболической реакцией является окисление.
При окислении к молекуле вещества присоединяется гидроксильная группа или удаляется алкильная, или метильная группа. Примером такой реакции может служить деметилирование теофиллина с образованием 1-метилксантина. Первичным ответственным ферментом служит CYP1A2, однако реакцию катализируют также изоформы CYP1A1 и CYP2D6.
Метаболизирующие лекарства ферменты представлены множеством форм, и индивидуальные различия их генетической экспрессии определяют индивидуальные различия метаболизма лекарств. Ферменты классифицируют на семейства, подсемейства и продукты специфических генов. Степень экспрессии таких ферментов регулируется на разных уровнях. Некоторые ферменты экспрессируются конститутивно, т.е. они всегда присутствуют и всегда активны. Другие первично экспрессируются лишь вследствие индуцирующего влияния экзогенных химических веществ (лекарств, токсинов и/или пищевых факторов).
В результате мутации генов может возникать недостаточность или отсутствие определенной изоформы фермента, поэтому при введении обычно безвредной дозы может неожиданно проявиться токсичность лекарства. И наоборот, избыточность генетического кода способна обусловить присутствие множества копий фермента, метаболизирующего лекарство. Такая ситуация может привести к формированию резистентности к обычным дозам лекарства вследствие ускоренного метаболизма.
Активность ферментов, метаболизирующих лекарства, иногда повышается (индукция) или подавляется (ингибирование). Многие диетические факторы способны влиять на активность ферментов, метаболизирующих лекарства. К числу таких факторов относятся соотношение в пище белков и углеводов, растительные продукты, содержащие флавоноиды (например, крестоцветные растения — капуста, горчица, кресс-салат), и жареная пища с высоким содержанием полициклических ароматических углеводородов, источником которых является горящий древесный уголь.
Повышенный синтез ферментов как результат действия экзогенных химических веществ называют индукцией ферментов. Индукция может быть обусловлена сочетанием изменений транскрипции нуклеиновых кислот, а также трансляционной и посттрансляционной регуляцией. Индукцию способны вызывать некоторые лекарства, компоненты пищи, алкоголь и курение. При длительном приеме внутрь некоторые лекарства (например, барбитураты, рифампицин) индуцируют свой собственный метаболизм, а также метаболизм других лекарств и эндогенных веществ. Локализация ткани, где происходит индукция, может быть определена по природе индуцирующего химического агента.
Так, курение индуцирует экспрессию особой изоформы цитохрома Р-450 главным образом в легких и верхних отделах тонкой кишки.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Читайте также: