Клопидогрел механизм действия кратко

Обновлено: 04.07.2024

1 таблетка содержит активное вещество: клопидогрела гидросульфат - 97,88 мг, в пересчете на клопидогрел - 75,00 мг.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакологическое действие

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y12 и последующую, обусловленную АДФ, активацию гликопротеинового комплекса Ilb/IIIa, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов. Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами (отличными от АДФ), не влияет на активность фосфодиэстеразы. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок их жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется путем блокирования усиленной активации тромбоцитов, происходящей под воздействием высвободившегося АДФ. Поскольку активный метаболит клопидогрела образуется при участии изофермента CYP2C19, некоторые из которых полиморфны или ингибируются другими лекарственными препаратами соединений, не у всех пациентов подавление тромбоцитов бывает достаточным. При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем достигается равновесное состояние (выходит на постоянный уровень). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней. Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий. У пациентов с недавно перенесенным инфарктом миокарда, ишемическим инсультом и/или диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий прием клопидогрела в дозе 75 мг в сутки достоверно снижает риск развития сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смертность). При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда) прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно, затем по 75 мг/сутки) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сутки и прочей стандартной терапией достоверно и независимо от других видов лечения снижает риск развития сосудистых осложнений. При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ прием клопидогрела (нагрузочная доза 300 мг однократно в течение первых 12 часов заболевания, затем 75 мг/сутки) в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (нагрузочная доза 150-325 мг, затем по 75-162 мг/сутки), фибринолитической терапией и, по показаниям, гепарином, уменьшает частоту окклюзии инфаркт-связанной коронарной артерии по данным коронарной ангиографии при выписке из стационара), повторного инфаркта миокарда и смертельных исходов. У пациентов, которым при выписке не проводилась коронарная ангиография, прием клопидогрела по указанной схеме уменьшает частоту смертельных исходов и повторно- го инфаркта миокарда до 8 дня заболевания или до момента выписки из стационара. В целом при инфаркте миокарда вне зависимости от изменений ЭКГ (подъем сегмента ST, депрессия сегмента ST или впервые возникшая полная блокада левой ножки пучка Гиса) прием клопидогрела в дозе 75 мг/сутки в сочетании с ацетилсалициловой кислотой 162 мг в сутки приводит к снижению общей смертности и суммарной частоты повторного инфаркта миокарда, ишемического инсульта и смертельных исходов. Результаты клинического исследования показали, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с применением только одной ацетилсалициловой кислоты) уменьшал суммарную частоту инсультов, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне центральной нервной системы или сосудистой смерти, в большей степени за счет снижения риска развития инсульта.

Показания к применению

Профилактика атеротромботических нарушений у взрослых пациентов: • после перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до менее, чем 35 дней), ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до менее чем 6 мес) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий; • с острым коронарным синдромом: - без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой); - с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой); Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) • У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата; тяжелая печеночная недостаточность; активное кровотечение (в т.ч., кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние); беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены); редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (в связи с наличием в составе препарата лактозы).

Способ применения и дозы

Клопидогрел следует принимать внутрь, независимо от времени приёма пищи. Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19: Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий Клопидогрел принимают по 75 мг 1 раз в сутки. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) Лечение препаратом Клопидогрел начинают с однократного приема нагрузочной дозы - 300 мг, а затем принимают по 75 мг/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 100 мг. Максимальный благоприятный эффект развивается через 3 мес. Результаты клинических исследований подтверждают целесообразность приема препарата до 12 месяцев после развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST. Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) Препарат Клопидогрел следует принимать однократно в сутки в дозе 75 мг с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в сочетании с тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов старше 75 лет лечение Клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов, и продолжают в течение, по крайней мере, 4-х недель. Эффективность применения комбинированной терапии Клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой при этом показании свыше 4-х недель не изучена. Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия) Клопидогрел следует принимать 1 раз в сутки в дозе 75 мг. В комбинации с Клопидогрелом надо начинать и затем продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг/сутки). Пропуск приема очередной дозы - если прошло менее 12 часов после пропуска приема очередной дозы препарата, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем следующие дозы принимать в обычное время. Если прошло более 12 часов после пропуска приема очередной дозы препарата, то пациент должен принять следующую дозу препарата в обычное время (не следует удваивать дозу). Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19 Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия Клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг- нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента СYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. В настоящее время в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов со сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Форма выпуска

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Клопидогрел

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, двояковыпуклые.

1 таб.
клопидогрела гидросульфит	97.875 мг,
что соответствует содержанию клопидогрела	75 мг

Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный - 27 мг, лактоза безводная (сахар молочный безводный) - 63.125 мг, макрогол (полиэтиленгликоль 6000) - 8 мг, магния стеарат - 1 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 40 мг, масло касторовое гидрогенизированное - 3 мг.

Состав оболочки: опадрай II розовый - 9 мг (гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) - 2.52 мг, лактозы моногидрат - 3.6 мг, титана диоксид - 2.0484 мг, триацетин - 0.72 мг, краситель красный очаровательный - 0.108 мг, краситель индигокармин - 0.0036 мг).

7 шт. - упаковки контурные ячейковые (2) - пачки картонные.
7 шт. - упаковки контурные ячейковые (4) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки контурные ячейковые (6) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки контурные ячейковые (2) - пачки картонные.
15 шт. - упаковки контурные ячейковые (4) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки контурные ячейковые (1) - пачки картонные.
30 шт. - упаковки контурные ячейковые (2) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Специфический и активный ингибитор агрегации тромбоцитов; оказывает коронародилатирующее действие. Избирательно уменьшает связывание АДФ с рецепторами тромбоцитов и активацию рецепторов GPIIb/IIIa под действием АДФ, ослабляя агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, предотвращая их активацию освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

Подавление агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема препарата (40% ингибирование) в начальной дозе 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного применения в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней).

При наличии атеросклеротического поражения сосудов препятствует развитию атеротромбоза независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные, кардиоваскулярные или периферические поражения).

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Клопидогрел быстро всасывается после многократного применения внутрь в дозе 75 мг/сут. Биодоступность высокая, однако C max исходного вещества в плазме низкая и уже через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л). Т max основного метаболита после повторного приема внутрь в дозе 75 мг достигается через 1 ч (С max - около 3 мг/л).

Метаболизм и выведение

Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты.

Около 50% препарата выводится почками и приблизительно 46% с калом в течение 120 ч после введения. T 1/2 основного метаболита после однократного и повторного приема составляет 8 ч. Концентрации выделяемых почками метаболитов - 50%.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Концентрация основного метаболита в плазме после приема препарата в дозе 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с пациентами с заболеваниями почек средней тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми добровольцами.

Показания препарата Клопидогрел

Профилактика атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

Предотвращение атеротромботических событий (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) у пациентов с острым коронарным синдромом:

без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;
с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
I20.0	Нестабильная стенокардия
I21	Острый инфаркт миокарда
I26	Легочная эмболия
I63	Инфаркт мозга
I73.1	Облитерирующий тромбангиит [болезнь Бергера]
I73.8	Другие уточненные болезни периферических сосудов
I73.9	Болезнь периферических сосудов неуточненная (в т.ч. перемежающаяся хромота, спазм артерий)
I74	Эмболия и тромбоз артерий
I82	Эмболия и тромбоз других вен

Режим дозирования

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослым и пациентам пожилого возраста клопидогрел назначают по 75 мг 1 раз/сут.

Лечение следует начинать с 1-го дня по 35-й день после инфаркта миокарда, от 7 дней до 6 мес после ишемического инсульта.

При остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q) лечение начинают с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз/сут (с АСК - 75-325 мг/сут). Поскольку применение АСК в высоких дозах связано с большим риском кровотечений, рекомендуемая доза должна быть не выше 100 мг. Максимальный благоприятный эффект наступает через 3 мес. Курс лечения - до 1 года.

При остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) назначают по 75 мг/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с АСК и тромболитиками (или без тромболитиков).

У пациентов с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 возможно уменьшение эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования у таких пациентов не установлен.

У пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом следует проводить без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после развития симптомов и продолжать не меньше 4 недель.

Опыт применения у пациентов с хронической почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью средней степени ограничен.

Побочное действие

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующему: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение и парестезии, внутричерепное кровоизлияние; редко - системное головокружение; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации, расстройства вкусовых ощущений.

Со стороны органов чувств: нечасто - кровоизлияния в конъюнктиву, сетчатку.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, в т.ч. выраженная; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), тяжелая тромбоцитопения (число тромбоцитов ≤30×10 9 /л), агранулоцитоз, гранулоцитопения, анемия, в т.ч. апластическая, панцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - гематома; очень редко - тяжелые кровотечения, кровотечения из операционной раны, васкулит, снижение АД.

Со стороны органов дыхания : очень часто - носовое кровотечение; очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, легочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: часто - желудочно-кишечные кровотечения, диарея, боль в животе, диспепсия; нечасто - язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки, гастрит, тошнота, рвота, запор, метеоризм; редко - забрюшинная гематома; очень редко - панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный колит), стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, тяжелое желудочно-кишечное кровотечение с летальным исходом.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - гемартроз, артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - подкожные кровоизлияния; нечасто - пурпура.

Аллергические реакции: нечасто - сыпь, кожный зуд; очень редко - ангионевротический отек, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, эритематозная сыпь, крапивница, анафилактические реакции, сывороточная болезнь.

Со стороны лабораторных показателей: очень редко - нарушения функциональных проб печени, повышение концентрации креатинина крови, удлинение времени кровотечения.

Прочие: часто - кровотечения в месте инъекции; очень редко - повышение температуры.

Противопоказания к применению

печеночная недостаточность тяжелой степени;
активное кровотечение (в т.ч. кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние);
беременность;
период лактации;
возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при печеночной недостаточности средней степени; хронической почечной недостаточности; патологических состояниях, повышающих риск развития кровотечения (в т.ч. травма, хирургические вмешательства); одновременном применении АСК, варфарина, НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа; наследственном снижении активности изофермента CYP2C19.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Противопоказано применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано (эффективность и безопасность применения не установлены).

Применение у пожилых пациентов

У пациентов в возрасте старше 75 лет лечение клопидогрелом следует проводить без использования нагрузочной дозы.

Особые указания

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

За пациентами необходимо тщательно наблюдать для выявления любых признаков кровотечения, в т.ч. скрытого, особенно на протяжении первых недель применения препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических операций.

Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве, другими патологическими состояниями, при заболеваниях, предрасполагающих к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных и глазных), а также у пациентов, получающих АСК, НПВП (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Одновременное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется, т.к. оно может усилить интенсивность кровотечений (за исключением особых редких клинических ситуаций).

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому его следует применять с осторожностью у больных с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения клопидогрела (в сочетании с АСК или без нее) кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае кровотечения. Больные должны также информировать врача (включая стоматолога) о применении препарата, если им предстоят оперативные вмешательства, стоматологические процедуры, а также перед началом приема любого нового препарата.

Очень редко после приема клопидогрела (включая кратковременное применение) наблюдалась тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Это состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологическими признаками, нарушением функции почек или лихорадкой. ТТП - потенциально угрожающее жизни заболевание, требующее немедленного лечения, в т.ч. с применением плазмафереза.

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому таким пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза. Опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени ограничен, поэтому таким пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Клопидогрел не следует принимать больным с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы и синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В связи с возможностью возникновения головокружения при приеме клопидогрела следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: передозировка клопидогрелом может привести к удлинению времени кровотечения и геморрагическим осложнениям.

Лечение: при обнаружении кровотечения следует начать соответствующую терапию. Не обнаружено антидотов фармацевтической активности клопидогрела. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении варфарина с клопидогрелом может увеличиться интенсивность кровотечений, поэтому применение данной комбинации не рекомендуется.

Назначение блокаторов IIb/IIIa-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

Ацетилсалициловая кислота не изменяет эффекта клопидогрела, ингибирующего АДФ-индуцируемую агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние ацетилсалициловой кислоты на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием ацетилсалициловой кислоты по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность. Хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой до одного года.

По данным клинического испытания, проведенного с участием здоровых лиц, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. При одновременном применении с гепарином не было отмечено изменений антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или фибриннеспецфических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с ацетилсалициловой кислотой.

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому назначение НПВП, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с клопидогрелом следует проводить с осторожностью.

Клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи системы CYP2C19, поэтому применение препаратов ингибирующих эту систему (например, омепразол) не рекомендуется.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно назначаемыми препаратами, с целью изучения возможных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что:

при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE), несмотря на то, что данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильный метаболит клопидогрела может ингибировать активность изофермента 2С9 семейства цитохрома Р450, что может приводить к повышению плазменных концентраций некоторых лекарственных средств (фенитоина, толбутамида и некоторых НПВП), которые метаболизируются с помощью изофермента 2С9 семейства цитохрома Р450;
в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия с ингибиторами АПФ, мочегонными средствами, β-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (в т.ч. инсулин), противоэпилептическими средствами, блокаторами GPIIb/IIIa-рецепторов и препаратами для гормонозаместительной терапии.

Условия хранения препарата Клопидогрел

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, двояковыпуклые. На разломе видно ядро белого или почти белого цвета. На поверхности таблеток допускается шероховатость пленочного покрытия.

Состав

Каждая таблетка содержит: активное вещество: клопидогрел (в виде клопидогрела гидросульфата) – 75 мг; вспомогательные вещества: макрогол 6000 (Е1521), целлюлоза микрокристаллическая 112 (Е460), гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (Е463), касторовое масло гидрогенизированное, маннит (маннитол) (Е421), оболочка: Опадрай II розовый (32К240021) [гипромеллоза 2910 (Е464), лактоза моногидрат, титана диоксид (Е171), триацетин, железа оксид красный (Е172)].

Фармакотерапевтическая группа

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен подвергнуться метаболизму с помощью ферментов CYP450 для образования активного метаболита. Активный метаболит селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором P2Y₁₂ и последующую, обусловленную АДФ, активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимости связывания рецепторов тромбоциты теряют свою функцию на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 суток), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также подавляется вследствие блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.
Поскольку активный метаболит образуется с помощью ферментов CYP450, некоторые из которых полиморфны, или подвергаются подавлению со стороны других лекарственных соединений, подавление тромбоцитов бывает достаточным не у всех пациентов.
Фармакодинамические эффекты
Регулярный последующий прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг приводит к значительному торможению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ, с первого дня. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и равновесное состояние достигается через 3-7 дней. При этом средний уровень торможения под действием суточной дозы 75 мг был от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращались к исходному уровню, в среднем через 5 дней после прекращения лечения.
Фармакокинетика
Абсорбция. После однократного и повторного перорального приема доз 75 мг в сутки, клопидогрел быстро всасывается. Средние максимальные концентрации основного соединения в плазме (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после одной пероральной дозы 75 мг) отмечались, примерно, через 45 минут после приема. На основании выделяемых с мочой метаболитов клопидогрела, всасывание составляет, по крайней мере, 50%.
Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови in vitro (98 и 94% соответственно). Данная связь остается ненасыщенной in vitro в широких пределах концентраций.
Метаболизм. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел Метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу до неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, циркулирующих в кровотоке), другой (15%) опосредован многочисленными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма опосредован CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиоловый метаболит, который был изолирован in vitro быстро и необратимо, вступает в связь с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.
С_max активного метаболита в два раза выше после однократного приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, чем после четырех дней приема поддерживающей дозы 75 мг. С_max наблюдается в период 30-60 минут после приема препарата.
Элиминация. Около 50% препарата выделяется с мочой и приблизительно 46% с калом в течение 120 часов после введения. После одной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет 6 часов. Время полувыведения главного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приема.
Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании активного метаболита и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела, как было измерено в тесте агрегации тромбоцитов ex vivo, изменяются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 нефункциональны. На аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 приходится большинство аллелей со сниженной функцией у белокожих (85%) и азиатов (99%) с недостаточным метаболизмом. К другим аллелям с отсутствующей или сниженной функцией относятся в числе прочих CYP2C19*4, *5, *6, *7 и*8. Пациенты со сниженной функцией метаболизма являются носителями двух нефункциональных аллелей. Согласно опубликованным данным, частота встречаемости генотипа с низкой метаболитической активностью CYP2C19 составляет примерно 2% у европеоидной расы, 4% у негроидной расы и 14% у монголоидной расы.
Объема проведенных исследований не достаточно для того, чтобы обнаружить различия в исходах для пациентов с недостаточным метаболизмом клопидогрела.
Особые популяции
Нарушение функции почек. Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при приеме 75 мг клопидогрела в сутки оказались более низкими у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) по сравнению с больными, у которых клиренс креатинина составляет 30-60 мл/мин и здоровыми лицами. При этом ингибирующий эффект в отношении АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек оказался сниженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых лиц, время кровотечения было удлинено в той же мере, как и у здоровых лиц, получивших 75 мг клопидогрела в день. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.
Нарушение функции печени. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью при приеме в течение 10 дней суточной дозы 75 мл клопидогрела АДФ-индуцированное подавление агрегации тромбоцитов было аналогичным таковому у здоровых лиц. Среднее значение увеличения времени кровотечения было также подобно в двух группах.
Раса. Преобладание аллелей CYP2C19, результатом которых является промежуточный и плохой метаболизм с участием CYP2C19, различается в зависимости от расы или этнической принадлежности. В литературе имеются лишь ограниченные данные об азиатских популяциях, чтобы оценить клиническое значение генотипа данной CYP на клинические исходы.

Показания к применению

Профилактика атеротромботических событий у:
1. пациентов, перенесших инфаркт миокарда (от нескольких дней до менее, чем 35 дней), ишемический инсульт (от 7 дней до менее, чем 6 месяцев) или имеющих диагностированные заболевания периферических артерий;
2. пациентов, страдающих острым коронарным синдромом:
- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе пациенты, подлежащие чрескожному коронарному вмешательству, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой у пациентов, получающих медикаментозное лечение с возможным применением тромболитической терапии.
Клопидогрел показан к применению взрослым пациентам для предупреждения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии.
У пациентов с мерцательной аритмией (МА) с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых невозможно применение терапии антагонистами витамина К (АВК), и имеющих низкий риск возникновения кровотечений, клопидогрел показан к применению в сочетании с АСК для предотвращения атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт.

Способ применения и дозы

Клопидогрел предназначен для приема внутрь один раз в сутки независимо от приема пищи.
Дозы
Взрослые и пожилые люди
Обычная суточная доза – 75 мг внутрь один раз в сутки.
Острый коронарный синдром:
- острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q): лечение клопидогрелом должно быть начато однократной нагрузочной дозой 300 мг, а затем продолжено дозой 75 мг один раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг, поскольку более высокие дозы АСК сопряжены с повышенным риском кровотечения. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Данные клинических испытаний подтверждают применение схемы в течение 12 месяцев, а максимальная польза наблюдается после 3 месяцев.
- острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST: клопидогрел назначается однократно в сутки в дозе 75 мг с использованием начальной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с. ацетилсалициловой кислотой в сочетании с другими тромболитиками или без. Для пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно осуществляться без использования нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, четырех недель. Польза от комбинации клопидогрела с АСК по истечении четырех недель в данном случае не изучалась.
Мерцательная аритмия: 75 мг клопидогрела один раз в сутки. Назначить АСК (75-100 мг/сут) и продолжить прием в сочетании с клопидогрелом.
В случае пропуска приема дозы:
- менее чем 12 часов после обычного времени приема: необходимо принять дозу незамедлительно, следующую дозу следует принять в запланированное время;
- более 12 часов после обычного времени приема: следует принять следующую дозу в запланированное время, не удваивая ее.
Дети и подростки
Безопасность и эффективность применения клопидогрела в педиатрической популяции не установлены.
Пациенты с нарушениями функции почек
Опыт лечения пациентов с нарушениями функции почек невелик.
Пациенты с нарушениями функции печени
Опыт лечения пациентов с заболеваниями печени средней тяжести, у которых возможен геморрагический диатез, невелик.

Побочное действие

Побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях или в пострегистрационный период, представлены ниже. Частота развития побочных эффектов приведена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100,

Противопоказания

- повышенная индивидуальная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов лекарственного средства;
- тяжелое нарушение функции печени;
- острое патологическое кровотечение, например, при язве желудка или двенадцатиперстной кишки или внутричерепном кровоизлиянии.

Передозировка

Симптомы: передозировка клопидогрела может вести к удлинению времени кровотечения и последующим осложнениям. При обнаружении кровотечения должно быть применено соответствующее лечение.
Лечение: антидот клопидогрела не был обнаружен. Если требуется быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Меры предосторожности

Кровотечения и гематологические побочные эффекты
В случае появления в ходе лечения клинических симптомов, указывающих на развитие кровотечения и гематологических побочных эффектов, необходимо немедленно провести анализ крови. Ввиду повышенного риска кровотечения следует соблюдать осторожность при совместном приеме клопидогрела с варфарином.
Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов, подверженных повышенному риску кровотечения, связанному с травмой, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также в случае комбинирования клопидогрела с ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными препаратами, в том числе ингибиторами ЦОГ-2, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или другими лекарственными средствами, связанными с риском кровотечения, такими как пентоксифиллин. Необходим тщательный контроль проявления признаков кровотечения, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных сердечных процедур или хирургического вмешательства. Совместное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечений.
В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения клопидогрелом следует прекратить за 7 дней до операции. Необходимо сообщить лечащему врачу и стоматологу о приеме препарата, если пациенту предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.
Клопидогрел должен применяться с осторожностью у пациентов с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). При приеме клопидогрела следует с осторожностью использовать лекарственные средства, способные вызывать заболевания желудочно-кишечного тракта (например, ацетилсалициловая кислота и НПВП).
Следует знать, что поскольку остановка кровотечения, возникающего на фоне приема клопидогрела (одного или в комбинации с АСК), требует больше времени, необходимо сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения места и/или продолжительности) кровотечения.
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТЛ)
Были отмечены очень редкие случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после приема клопидогрела. Это характеризовалось тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании либо с неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек, либо с лихорадкой. Развитие ТТП может представлять угрозу для жизни и требовать принятия неотложных мер, включая плазмаферез.
Приобретенная гемофилия
Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после приема клопидогрела. В случае подтвержденного увеличения изолированного активированного частичного тромбопластинового времени с или без кровотечения, следует рассмотреть вероятность развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приббретенной гемофилии должны находиться под наблюдением и лечением специалистов, терапию клопидогрелом следует прекратить.
Ишемический инсульт
Из-за недостаточного объема данных клопидогрел не следует назначать в течение первых 7 дней после острого ишемического инсульта.
Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19)
У пациентов со сниженной метаболической активностью CYP2C19 клопидогрел в рекомендованных дозах дает меньшее количество активного метаболита клопидогрела и обладает меньшим антиагрегантным эффектом. Пациенты с пониженной метаболической активностью с острым коронарным синдромом или подвергшиеся чрескожному коронарному вмешательству, проходящие терапию клопидогрелом в рекомендуемых дозах, могут быть подвержены более высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функциональной активностью CYP2C19.
Поскольку клопидогрел метаболизируется до активного метаболита отчасти с помощью CYP2C19, ожидается, что прием лекарственных средств, подавляющих активность данного фермента, приведет к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническая значимость данного взаимодействия не изучена. Следует отказаться от одновременного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP2C19.
CYP2C8 субстраты
Требуется соблюдать осторожность у пациентов, получающих одновременно с клопидогрелом лекарственные средства – субстраты изофермента CYP2C8.
Аллергическая перекрестная реактивность
Следует проверять наличие у пациента в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (например, тиклопидин, прасугрел), поскольку известны случаи развития аллергической перекрестной реактивности с тиенопиридинами. Пациенты с гиперчувствительностью к другим тиенопиридинам в анамнезе должны тщательно наблюдаться во время лечения на признаки гиперчувствительнрсти к клопидогрелу. Тиенопиридины могут привести к развитию аллергических реакций различной степени тяжести, таких как сыпь, отек Квинке, или к гематологическим перекрестным реакциям, таким как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, у которых были аллергические реакции в анамнезе и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития такой же или другой реакции на другой тиенопиридин.
Нарушения функции почек
Терапевтический опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушенной функцией почек ограничен. Препарат следует применять таким пациентам с осторожностью.
Нарушения функции печени
Клопидогрел следует применять с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно возникновение геморрагического диатеза.

Применение во время беременности и в период грудного вскармливания

Беременность. Ввиду отсутствия адекватных клинических данных по безопасности, не рекомендуется принимать клопидогрел во время беременности.
Исследования по влиянию клопидогрела на беременность, проведенные на животных, не показали отрицательного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, родовой акт и постнатальное развитие.
Грудное вскармливание. Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Исследования на животных доказали, что препарат проникает в грудное молоко. В качестве меры предосторожности грудное вскармливание следует прекратить во время лечения клопидогрелом.
Так как большинство лекарственных средств выделяются с грудным молоком, а также по причине возможности развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, решение об отмене препарата или прекращении грудного вскармливания следует принимать, учитывая необходимость терапии клопидогрелом кормящей матери.
Репродуктивная функция. В исследованиях на животных не было выявлено влияния клопидогрела на репродуктивную функцию.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и другими потенциально опасными механизмами

Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

Таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, двояковыпуклые; на поверхности допускается шероховатость пленочного покрытия.

1 таб.
клопидогрел (в форме бисульфата)	75 мг

Вспомогательные вещества: маннит, натрия кроскармеллоза, макрогол 4000, кросповидон, кальция стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, гипромеллоза 2910, пропиленгликоль, титана диоксид, кармуазин Е 122, тальк.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (3) - пачки картонные.

Описание активных компонентов препарата КЛОПИДОГРЕЛ . Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата. Дата обновления: 31.03.2020 г.

Фармакологическое действие

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен метаболизироваться с помощью изоферментов системы цитохрома Р450 (CYP450). Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12 рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса GPIIb/IIIa, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (приблизительно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Фармакокинетика

После приема внутрь в дозе 75 мг клопидогрел быстро абсорбируется из ЖКТ. Среднее значение С max неизмененного клопидогрела в плазме крови (приблизительно 2,2-2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигается приблизительно через 45 мин после приема.

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 % и 94 %, соответственно), и данная связь является ненасыщаемой до концентрации 100 мг/мл.

первый осуществляется с помощью эстераз и приводит к гидролизу клопидогрела с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85 % от циркулирующих метаболитов), C max данного метаболита в плазме крови после повторных приемов клопидогрела составляет около 3 мг/л и наблюдается приблизительно через 1 ч после приема;
второй путь осуществляется с помощью изоферментов цитохрома Р450.

Первоначально клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro этот активный метаболит образуется, главным образом, с помощью изофермента CYP2C19, но в его образовании также участвуют некоторые другие изоферменты, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный тиольный метаболит клопидогрела, выделенный в in vitro исследованиях, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя таким образом агрегацию тромбоцитов.

С max активного метаболита клопидогрела после однократного приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает таковую после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. С max достигается приблизительно в течение 30-60 мин.

В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14 С-меченого клопидогрела около 50 % принятой дозы выводится через почки и приблизительно 46 % - через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг Т 1/2 клопидогрела составляет приблизительно 6 ч. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела Т 1/2 его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакокинетика основного метаболита характеризуется линейной зависимостью в диапазоне доз клопидогрела 50-150 мг.

Показания к применению

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений; у взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированной окклюзионной болезни периферических артерий прием клопидогрела снижал частоту комбинированной конечной точки, включавшей повторный ишемический инсульт (с летальным исходом или без него), повторный инфаркт миокарда (с летальным исходом или без него) и иную сердечно-сосудистую смерть; у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом - острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия/инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медикаментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешательство (со стенированием или без стенирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ), острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией).

Режим дозирования

Дозу и схему применения устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний и клинической ситуации. По некоторым показаниям клопидогрел применяют в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК).

Побочные действия

часто - диарея, боли в животе, диспепсия;
нечасто - тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
частота неизвестна - колит (включая неспецифический язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

частота неизвестна - гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

нечасто - увеличение времени кровотечения, снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия;
частота неизвестна - случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечений из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний);
агранулоцитоза, гранулоцитопении, апластической анемии/панцитопении, тромботической тромбоцитопенической пурпуры, приобретенной гемофилии А.

нечасто - головная боль, парестезия, головокружение;
редко - вертиго;
частота неизвестна - нарушения вкусового восприятия, агевзия.

частота неизвестна - спутанность сознания, галлюцинации.

частота неизвестна - синдром Коуниса (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда), обусловленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел, васкулит, снижение АД.

частота неизвестна - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

частота неизвестна - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь;
перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел).

нечасто - кожная сыпь, зуд;
частота неизвестна - макулезно-папулезная эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), острый генерализованный экзантематозный пустулез, синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема, плоский лишай.

частота неизвестна - артралгия (боль в суставах), артрит, миалгия.

частота неизвестна - отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

Противопоказания к применению

Применение при беременности и кормлении грудью

Клопидогрел противопоказан к применению при беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо.

Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказан к применению при тяжелеой печеночной недостаточности. С осторожностью применяют при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения).

Применение при нарушениях функции почек

Применение у пожилых пациентов

Применение у детей

Противопоказано применение у детей и подростков в возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Особые указания

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и нежелательных явлений со стороны системы кроветворения в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клинический анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП, в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa.

Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 5-7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, его следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Лекарственные препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (в виде монотерапии или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что, в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмечались случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстройствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такую комбинированную терапию следует проводить с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и прекратить прием клопидогрела.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарным синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19.

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат этой группы. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

В период лечения необходимо контролировать функциональное состояние печени. При тяжелых поражениях печени следует иметь в виду риск развития геморрагического диатеза.

Прием клопидогрела не рекомендуется при остром инсульте с давностью менее 7 дней (так как отсутствуют данные по его применению при этом состоянии).

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, применение которых связано с риском развития кровотечения (варфарин, блокаторы IIb/IIIa-рецепторов, ацетилсалициловая кислота, гепарин, фибрин-специфические или фибрин-неспецифические тромболитические средства, НПВП, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального аддитивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью.

Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита частично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингибирующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метаболита клопидогрела. Следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C9 (омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента CYP2C8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличения их плазменных концентраций.

Читайте также: