Гипоксия это в медицине кратко и понятно

Обновлено: 04.07.2024

Гипокси́я (от др.-греч. ὑπό — под, внизу + греч. οξογόνο — кислород; кислородное голодание) — пониженное содержание кислорода в организме или отдельных органах и тканях [1] . Гипоксия возникает при недостатке кислорода во вдыхаемом организмом воздухе, крови (гипоксемия) или тканях (при нарушениях тканевого дыхания).

Если сила или длительность гипоксического воздействия превышают адаптационные возможности организма, органа или ткани — в них развиваются необратимые изменения. Наиболее чувствительны к кислородной недостаточности центральная нервная система, мышца сердца, ткани почек, печени.

Устойчивость к гипоксии может быть повышена. Для этого применяют фармакологические средства [2] и немедикаментозные методы, [3] улучшающие доставку кислорода и/или эффективность его использования ( ишемическое прекондиционирование (гипоксическая тренировка) [en] , гипербарическая оксигенация, [4] вдыхание воздушных смесей, обогащённых кислородом).

Ключевой медиатор в процессах адаптации клеток к гипоксии — белки HIF (Hypoxia-Inducible Factors, факторы, индуцируемые гипоксией).

Кислородная недостаточность или гипоксия – это снижение уровня кислорода в отдельных зонах или в организме в целом. Зачастую, нехватка кислорода ассоциируется с чем-то тревожным, негативным. Иногда, контролируемая нехватка кислорода может приносить пользу, но в подавляющем большинстве случаев она причиняет вред организму и требует врачебной помощи.

Виды и стадии заболевания

В зависимости от происхождения и механизма развития патологического процесса, гипоксия бывает:

экзогенной (вызванной внешними факторами, изменением степени насыщенности вдыхаемого воздуха кислородом);
дыхательной (респираторной);
циркуляторной (ишемической, застойной);
гемической (вызванной анемией или снижением функции гемоглобина);
тканевой (развивается по причине нарушения способности тканей поглощать кислород);
субстратной (развивается при дефиците субстратов);
перегрузочной (так называемая, гипоксия нагрузки);
смешанной (сочетает несколько перечисленных выше видов).

По течению состояние бывает:

молниеносным (развивается в течение нескольких секунд);
острым (развивается через несколько минут или в течение часа);
подострым (развивается в течение нескольких часов);
хроническим (продолжается неделями, месяцами, а иногда и годами).

По локализации выделяют общую и локальную (местную) гипоксию.

По степени тяжести протекания состояние бывает легким, умеренным, тяжелым и критическим (или летальным).

Этиология заболевания

Гипоксия может быть вызвана целым рядом внешних факторов и некоторыми нарушениями функции органов и тканей.

Установленные причины гипоксии:

пребывание в душном непроветриваемом помещении;
высотный полет без использования кислородного оборудования;
пребывание в высокогорье;
удушение, утопление;
отек слизистой оболочки бронхов;
разрушение эритроцитов и анемия;
инфаркт миокарда;
пороки сердца;
интенсивные нагрузки на мышцы, когда потребность в кислороде превышает его реальный приток к тканям;
васкулиты;
сосудистые патологии при сахарном диабете.

Патогенез гипоксии

В основном, гипоксия является несоответствием продуцирования энергии клеткой по отношению к ее энергетическим потребностям. Основным звеном патогенеза заболевания является нарушение окислительного фосфорилирования в митохондриях, которое провоцирует снижение выработки АТФ (а значит, и энергодефицит, нарушение функции энергозависимых процессов) и накопление молочной кислоты и кислот цикла трикарбоновых кислот (ацидоз).

В первом случае появляется:

ограничение подвижности сократимых структур;
снижение выработки белков, липидов и нуклеиновых кислот;
нарушение активного транспорта в клетку ионов кальция и воды.

Во втором случае развиваются:

блокада гликолиза (единственного способа получения АТФ без участия кислорода);
повышение проницаемости плазматической мембраны;
активация лизосомальных ферментов в цитоплазме с последующим самоперевариванием клетки.

При отсутствии лечения у пациента появляется слабость, заторможенность из-за снижения уровня насыщения кислородом головного мозга. Наиболее серьезным исходом гипоксии является летальный исход.

Клиническая картина заболевания

В зависимости от стадии заболевания и степени его выраженности, развиваются разные признаки гипоксии. Острая форма развивается спустя несколько минут или часов (подострая форма) с момента воздействия фактора, который вызвал развитие болезни. Для данной формы характерна более выраженная клиническая картина, которая, при отсутствии медицинской помощи, вызывает необратимые изменения в организме.

Хроническая форма гипоксии развивается медленно, в течение нескольких месяцев или даже лет. В этот период организм адаптируется к изменениям, но необратимые последствия все равно развиваются.

Выделяют такие симптомы гипоксии:

слабость и быстрая утомляемость;
повышенная сонливость (в основном днем);
головная боль;
ухудшение памяти;
периодические головокружения;
снижение концентрации внимания;
тахикардия, увеличение сердечного выброса;
снижение артериального давления;
бледность, синюшность кожных покровов (а при отравлении угарным газом - покраснение);
отечность нижних конечностей (признак сердечной недостаточности);
увеличение частоты и глубины дыхания, а по мере истощения дыхательного центра, дыхание становится редким и поверхностным.

Хроническая гипоксия является причиной изменения формы ногтей и дистальных фаланг пальцев. Ногти приобретают вид циферблата часов, а фаланги утолщаются и напоминают барабанные палочки.

Особенности течения болезни при беременности

Когда ребенок находится в утробе, его легкие находятся на стадии формирования. Однако, уже на этапе роста плода ему требуется кислород, который поступает через плаценту.

Если у будущей матери диагностирована кислородная недостаточность, это отражается на состоянии плода. Лечение гипоксии при беременности имеет ключевое значение для сохранения здоровья будущего ребенка.

Гипоксию плода могут вызвать такие состояния и привычки женщины:

Плацентарная недостаточность
Сердечно-сосудистые заболевания
Дефицит железа или анемия
Стрессы и нервные состояния
Перенашивание беременности, многоводие, многоплодная беременность
Употребление алкоголя и табакокурение во время беременности

Диагностировать нехватку кислорода у плода может сама будущая мать, заметив снижение активности его шевеления, вялость. Но определить в точности серьезность нарушения сможет только специалист, к которому женщина обращается для наблюдения при беременности.

Последствиями кислородного голодания плода на ранних стадиях беременности является неправильное формирование органов будущего малыша и замедленное развитие плода, а на более поздних стадиях происходит поражение ЦНС, отклонения в физическом развитии, тяжелая адаптация к жизни вне материнской утробы.

Если во время беременности была диагностирована гипоксия, вскоре после родоразрешения требуется нейросонография новорожденных.

Особенности заболевания у детей

Симптомы гипоксии у детей диагностируют при родах. Состояние оценивается по шкале Апгар от 0 до 10 баллов.

Выделяют 3 степени патологии:

Заболевание 1-й степени, как правило, не сказывается на состоянии ребенка, проходит самостоятельно при надлежащем уходе.

Гипоксия 2-й степени, при своевременной терапии, редко становится причиной нарушения функции организма. В первые месяцы лечения наблюдаются нарушения сна, тревожность, дрожь подбородка.

В тяжелой форме могут появиться серьезные нарушения в организме ребенка – судороги, задержка развития, нарушения работы ЦНС.

При отсутствии своевременного лечения, возможны различные физические и умственные нарушения в развитии. Частыми последствиями гипоксии при рождении являются гипертонус, ЗПРР, аутизм, ДЦП, а иногда – летальный исход.

Осложнения патологии

Тяжелая и продолжительная гипоксия провоцирует поражение центров дыхания и кровообращения, расстройство дыхательных рефлексов, появление судорог и др.

Последствия гипоксии зависят от скорости развития заболевания и степени нехватки кислорода.

Мгновенная, подострая и острая стадии часто заканчиваются смертью пациента.

Наиболее частыми осложнениями являются:

тошнота и рвота;
помутнение сознания или его потеря;
нарушение зрительных, слуховых, речевых функций;
систематические головные боли.

В запущенных случаях развивается отек мозга, который приводит к тяжелым последствиям: потере условных и безусловных рефлексов, прекращению нормальной работы органов и, как следствие, коме.

Первая помощь

При появлении признаков гипоксии необходимо вызвать неотложную помощь и, по возможности, обеспечить приток свежего воздуха к пострадавшему. Задачей бригады скорой помощи является обеспечение оксигенации во время госпитализации больного.

Диагностика

Диагностика гипоксии включает не только определение степени кислородного голодания, но и выявление сопутствующих нарушений:

пульсоксиметрия (основной и самый доступный метод определения степени насыщения крови кислородом, в норме сатурация должна составлять не менее 95%); ; ;
общий анализ крови.

При снижении дыхательной функции пациенту требуется консультация пульмонолога. Когда развиваются поражения нервной системы, требуется наблюдение у врача-невролога.

Лечение

Лечение гипоксии направлено на восстановление функции насыщения тканей кислородом и устранение причин развития патологии.

Иногда для терапии заболевания достаточно увеличения физической активности и регулярного проветривания жилища и рабочего места.

Если гипоксия связана с патологиями легких или сердечно-сосудистой системы, нужны более серьезные мероприятия.

Оксигенация проводится путем использования кислородного оборудования: баллончиков, кислородных подушек, масок. В некоторых случаях требуется подключение пациента к аппарату ИВЛ, который обеспечивает принудительную подачу кислорода в легкие. Это способствует насыщению крови кислородом и выведению из легких углекислого газа.

Медикаментозная терапия включает прием:

бронхорасширяющих препаратов;
антигипоксантов;
препаратов с кардиотропным эффектом;
дыхательных аналептиков;
антиагрегантов и антикоагулянтов.

При гипоксии, вызванной отравлением, пациенту вводят специальные антидоты, которые ослабляют или полностью нейтрализуют действие яда.

В экстренных случаях для устранения острой гипоксии и спасения жизни пациента проводятся хирургические вмешательства.

Контроль излеченности

Самым простым и доступным способом контроля излеченности гипоксии является пульсоксиметрия. Пульсоксиметр – это недорогой прибор для измерения сатурации, который можно приобрести в магазине медтехники. Он прост в управлении и не требует профильных навыков для интерпретации полученных данных. Важно помнить, что степень насыщения кислородом крови у здорового человека составляет 95% и более.

Профилактика

Профилактика гипоксии направлена, в первую очередь, на устранение возможной причины развития заболевания. Чтобы снизить риск патологии, необходимо:

Проветривать помещения.
Чаще бывать на свежем воздухе.
Увеличить физическую активность.
Отказаться от вредных привычек.
Избегать вдыхание паров вредных веществ и дыма.
Правильно питаться.
Проходить своевременное лечение респираторных и сердечно-сосудистых заболеваний.

Статья носит информационно-ознакомительный характер. Пожалуйста, помните: самолечение может вредить вашему здоровью.

Заведующая терапевтическим отделением на Оболони, врач-терапевт высшей категории, пульмонолог первой категории

Врач-пульмонолог, аллерголог высшей категории, кандидат медицинских наук

Какой врач лечит гипоксию?

Задаетесь вопросом, что такое гипоксия, ее виды и стадии? Не знаете, к какому врачу обратиться? Эффективное лечение гипоксии в г. Киев проводят опытные специалисты медицинского центра МЕДИКОМ. Наши специалисты принимают в условиях комфортабельных клиник премиум-класса, находящихся на Оболони и Печерске. Наши подразделения оснащены всем необходимым лечебно-диагностическим оборудованием, которое позволяет в точности определить состояние пациента и поставить корректный диагноз. Звоните по контактным номерам колл-центра и наши операторы охотно ответят на ваши вопросы и помогут выбрать удобное время посещения клиники. Доверьте свое здоровье лучшим специалистам!

Кислородное голодание может возникнуть как при недостаточном содержании кислорода в окружающей атмосфере, так и при некоторых патологических состояниях.

Гипоксия головного мозга наблюдается при нарушениях мозгового кровообращения, шоковых состояниях, острой сердечно-сосудистой недостаточности, полной поперечной блокаде сердца, отравлении окисью углерода и при асфиксии различного происхождения. Гипоксия головного мозга может возникать как осложнение при операциях на сердце и магистральных сосудах, а также в раннем послеоперационном периоде. При этом развиваются разнообразные неврологические синдромы и психические сдвиги, причем преобладают общемозговые симптомы, диффузное расстройство функций ЦНС.

Патогенез (что происходит?) во время Кислородного голодания:

Микроскопически может наблюдаться отек головного мозга. Ранним признаком гипоксии является нарушение микроциркуляторного русла – стазы, плазматическое пропитывание и некробиотические изменения сосудистых стенок с нарушением их проницаемости, выходом плазмы в перикапиллярное пространство. При тяжелой форме острой гипоксии рано выявляются различной степени поражения нейроцитов вплоть до необратимых. В клетках головного мозга обнаруживают вакуолизацию, хроматолиз, гиперхроматоз, кристаллические включения, пикноз, острое набухание, ишемическое и гомогенизирующее состояние нейронов, клетки-тени. Отмечаются грубые нарушения ультраструктуры ядра, его мембраны, деструкция митохондрий, осмиофилия части нервных клеток.

Выраженность изменений клеток зависит от тяжести гипоксии. В случаях тяжелой гипоксии может происходить углубление патологии клетки после устранения причины, вызвавшей гипоксию; в клетках, не имеющих признаков серьезных повреждений в течение нескольких часов, спустя 1-3 сут и позже можно обнаружить структурные изменения различной тяжести. В дальнейшем такие клетки подвергаются распаду и фагоцитозу, что приводит к образованию очагов размягчения; однако возможно и постепенное восстановление нормальной структуры клеток.

При хронической гипоксии морфологические изменения нервных клеток обычно менее выражены; глиальные клетки ЦНС при хронической гипоксии активизируются и усиленно пролиферируют.

Симптомы Кислородного голодания:

Растормаживание и индукционное усиление деятельности подкорковых образований сопровождаются беспорядочной двигательной активностью, судорожными сокращениями мышц, общими тоническими и клоническими судорогами. Этот период обычно бывает кратковременным. Дальнейшее распространение торможения сопровождается изменением безусловных рефлексов: выпадают сначала кожные рефлексы (брюшные, подошвенные, кремастерные), затем надкостничные (запястно-лучевые, надбровные) и, наконец, сухожильные, которые вначале резко усиливаются, а потом угасают, обычно сначала на верхних, а затем на нижних конечностях. Далее выпадают зрачковые и корнеальные рефлексы. Однако последовательность исчезновения рефлексов не всегда бывает одинаковой; отмечаются случаи длительного сохранения отдельных рефлексов при отсутствии остальных. Двигательные расстройства характеризуются развитием спастического паралича с повышением тонуса мышц, рефлексов, появлением патологических и защитных рефлексов, а затем тонус мышц снижается, рефлексы угасают. При быстром развитии глубокого кислородного голодания уже через несколько десятков секунд происходит потеря сознания, а спустя 1-2 мин развивается кома. Вследствие гипоксии мозга могут развиваться следующие неврологические синдромы.

• Коматозные состояния (в зависимости от распространенности угнетения функций мозга
и уровня регуляции сохранившихся функций):

• Состояния частичного нарушения сознания: а) сопор; б) оглушение; в) сомноленция.

• Синдромы диффузного органического поражения: а) тяжелая постгипоксическая
энцефалопатия (с мнестическими, зрительными, мозжечковыми, стриарными расстройствами);
б) умеренно выраженная постгипоксическая энцефалопатия.

• Астенические состояния (постгипоксическая астения с явлениями гипо- и гиперстении).
Перечисленные синдромы могут быть фазами проявления последствий гипоксии мозга.

С частичным восстановлением функций подкорковых узлов связаны особенности подкорковой комы, или состояния декортикации. Клиническая картина ее характеризуется выраженными симптомами орального автоматизма (иногда сосательными и жевательными движениями), усилением деятельности подкорковых рефлекторных уровней – стволовых, спинальных, периферических, вегетативных. Сухожильные рефлексы повышены, кожные – угнетены, вызываются стопные и кистев ые патологические рефлексы. Явления раздражения проявляются хореиформными и атетоидными гиперкинезами, миоклоническими подергиваниями в отдельных мышечных группах. На ЭЭГ определяются диффузные медленные волны.

По мере восстановления сознания у больных возникает состояние оглушения. Более глубокое оглушение определяется как сопор, легкие степени оглушения постепенно сменяются сомноленцией, что соответствует восстановлению функций коры головного мозга. При этом признаки восстановления сочетаются с симптомами выпадения и раздражения. Особенности клиники в большей степени определяются состоянием лимбико-ретикулярного комплекса.

При сопорозных состояниях имеются лишь самые элементарные реакции на внешние раздражения. На ЭЭГ обычно доминируют медленные волны. Оглушение сопровождается затруднением понимания больным сложных фраз, ограничением способности произвольных движений, затруднением запоминания. Больные обычно лежат неподвижно. На фоне оглушения иногда возникают сноподобные (онейроидные) состояния. При сомнолентных состояниях больных можно легко вывести из дремотного состояния, они адекватно отвечают на вопросы, но крайне быстро устают. На фоне состояния оглушения выявляются мнестические, гностические, праксические нарушения, симптомы поражения мозжечка и экстрапирамидной системы, а также другие органические симптомы. Такие нарушения определяются как постгипоксическая энцефалопатия, которая характериз уется преи мущественно выраженными расстройствами сознания, памяти, агнозиями, апраксиями, речевыми нарушениями (в форме афазий, дизартрии или мутизма), мозжечковыми симптомами, стриарными гиперкинезами, диффузными очаговыми органическими симптомами. В дальнейшем при восстановлении функций (иногда далеко не полном) долго сохраняются неврастеноподобные симптомы, характерные для постгипоксической астении. В основе этих состояний лежит ослабление тормозного процесса с развитием раздражительной слабости, повышенной возбудимости, бессонницы, снижением внимания и памяти (гиперстеническая форма) либо ослабление и тормозного, и возбудительного процессов, сопровождающееся вялостью, сонливостью, обшей заторможенностью (гипостеническая форма).

Лечение Кислородного голодания:

Противогипоксические средства весьма перспективны, но пока применяются главным образом в эксперименте. Большого внимания заслуживают попытки создания новых хинонов (на основе ортобензохинона). Защитными свойствами обладают препараты типа гутимина, оксибутирата натрия, а также средства из группы ноотропов.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Кислородное голодание:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Кислородного голодания, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Обзор

Автор

Редактор

Обратите внимание!

Спонсоры конкурса: Лаборатория биотехнологических исследований 3D Bioprinting Solutions и Студия научной графики, анимации и моделирования Visual Science.

История открытия

Рисунок 1. Первооткрыватель HIF, профессор Грегг Семенза.

Как и многие истории, всё началось с пивных баров и, увы, весьма печально. В середине 1960-х годах по США, Бельгии и ряду других стран среди отчаянных любителей пива прокатилась необычная хворь — кардиомиопатия, имеющая по всем характеристикам признаки токсической, обусловленной накоплением неизвестного тяжелого металла. Довольно быстро виновник был найден: им оказался хлорид кобальта (II) — популярный среди ряда крупных пивоварен эффективный пеногаситель. Интересно, что помимо кардиомиопатии у бедняг-пьяниц наблюдался высокий уровень гемоглобина, который коррелировал с высоким уровнем эритропоэтина [1]. Да-да, именно того самого эритропоэтина, на выработку которого так уповают спортсмены, тренируясь в условиях высокогорной гипоксии. Означало ли это, что гипоксию можно заменить приемом двухвалентого пива кобальта? Похоже, что так!

Неизвестно, был ли знаком с этой историей молодой врач-педиатр Грегг Семенза из госпиталя Джонса Хопксинса (рис. 1). Задача постдока Грегга состояла в поиске фактора, регулирующего активность промотора гена эритропоэтина в условиях гипоксии. Постепенно, шаг за шагом, в 1992 году был найден фактор, в 1995 году стало ясно, что фактор представляет собой гетеродимер, в котором одна из субъединиц является кислород-зависимой, в 2001 году был определен механизм, благодаря которому происходит регуляция стабильности кислород-зависимой субъединицы — гидроксилирование с помощью пролилгидроксилаз. Фактору дали красноречивое название — hypoxia-induced factor, или, сокращенно, HIF [2].

Следует отметить, что во всех клеточных экспериментах Семензы гипоксия могла быть заменена добавлением хлорида двухвалентного кобальта. И это уже не просто совпадение, это научный факт.

Некоторые современные сведения о факторах HIF

Далее дорогой читатель будет вынужден простить мне несколько справочный раздел, суммирующий часть современных сведений о факторе HIF.

Рисунок 2. Принцип и сходство работы кислород-чувствительных систем прокариот и эукариот. Согласно статье [4] у бактерий Pseudomonas spp. в условиях нормоксии функционирует Fe 2+ -содержащий фермент PPHD, который гидроксилирует фактор элонгации EF-Tu, что модулирует трансляцию по крайней мере одного очень важного фактора патогенности бактерии — пиоцианина. У эукариот в условиях нормоксии активны Fe 2+ -содержащие пролилгидроксилазы PHD, регулирующие протеолитическое разрушение фактора транскрипции HIF.

Рисунок 4. Факторы транскрипции HIF 1-3 и классический кислород-зависимый путь регуляции их активности.

Рисунок 5. Различия HIF-1 и HIF-2.

Рисунок 6. Понятие переключения изоформ HIF-1 → HIF-2. По мере роста сосуда (а) опухолевой ткани (б) в след за изменением степени гипоксии от острой до умеренной происходит переключение с HIF-1 изоформы на HIF-2 (в) c экспрессией различного спектра факторов. Рисунок из [12] с изменениями.

Рисунок 7. Этапы моей дипломной работы, иллюстрирующие то, как негипоксическая активация HIF-2 может вносить свои коррективы в экспрессию хемокинов.

Итак, дорогой читатель, я надеюсь, что вы не сильно утомились ознакомлением первой части рассказа. Скорее перейдем к его иммунологическому разделу!

Роль факторов HIFs в иммунных клетках

И для начала несколько соображений общего характера [16, 17]:

Тема неимоверно интересная и обширная, поэтому я ограничусь парой историй.

История 1: Treg-лимфоциты vs. Th17-лимфоциты

Наивные CD4+ T клетки в зависимости от микроокружения способны дифференцироваться в различные субпопуляции с весьма отличающимися друг от друга функциями: Th1, Th2, Tfh, Th17 и iTreg. Огромное внимание в вопросах аутоиммунных заболеваний и противоопухолевого иммунитета обращено к двум не так давно открытым популяциям T лимфоцитов — Th17 и iTreg [17].

Th17-клетки дифференцируются из наивных CD4+ лимфоцитов под действием TGF-β и IL-6; критичным является активация транскрипционных факторов STAT3 и RORgt. Th17-лимфоциты обладают мощным бактерицидным и фунгицидным действием за счет секреции IL-17 и IL-22. Однако вследствие своего избыточного воспалительного потенциала, Th17 печально известны как участники многих аутоиммунных заболеваний.

Индуцированные iTreg дифференцируются из наивных CD4+ лимфоцитов под действием TGF-β и IL-2; критичным является активация транскрипционного фактора Foxp3. Treg вырабатывают IL-10, TGFβ, экспрессируют на своей поверхности много интересных молекул (типа рецептора к IL-2 СD25, ингибиторного корецептора CTLA-4), за счет которых проявляют свои иммуносупрессивные свойства.

Итого, мы имеем две субпопуляции лимфоцитов, обладающих диаметрально противоположными свойствами, не способными перепрограммироваться друг в друга и происходящие из единого предшественника — наивных CD4+ лимфоцитов. Часто говорят о балансе Treg и Th17, сдвиге баланса либо в иммуносупрессивную, либо в провоспалительную сторону при разных заболеваниях, и подчеркивают первостепенную важность механизмов, определяющих дифференцировку по одному из двух путей. Кратко рассмотрим механизмы и попытаемся понять, в чем соль.

Первое, на что внимательный читатель обратит внимание, это общий для двух субпопуляций индуктор TGFβ. Известно, что сами по себе высокие концентрации TGFβ способны поддерживать активацию Foxp3 и коммитировать образование iTreg. Однако для Th17 также характерна активация Foxp3, которая в обязательном порядке должна быть подавлена. Подавляется она за счет активации фактора STAT3 (под действием IL-6, IL-21 или IL-23), что, в свою очередь, активирует RORgt, который активно подавляет активность Foxp3 и определяет экспрессию Th17-специфичных хемокинов.

Теперь о роли HIF-1. Для немиелоидных клеток показано, что активация STAT3 может приводить к негипоксической активации HIF-1. HIF-1, в свою очередь, способен ингибировать Foxp3, причем, вероятно, за счет механизма активации полиубиквитинирования с последующей протеасомной деградацией, т.е. механизма по которому HIF-1 разрушается сам. Ингибируя Foxp3, HIF-1 способствует дифференцировке CD4+ наивных лимфоцитов в Th17 направлении. Что интересно, данную STAT3-зависимую негипоксическую активацию HIF-1 с последующим ингибированием Foxp3 можно заменить циклами периодической гипоксии-нормоксии, которая приводит к стабилизации и накоплению HIF-1 (рис. 8).

Рисунок 8. Роль HIF-1 в дифференцировке CD4+ наивных лимфоцитов в Treg и Th17.

Любопытно, что то же самое не случается в условиях длительной гипоксии. И виной здесь отрицательная обратная связь — длительная гипоксия повышает экспрессию HIF-зависимой микроРНК-210, которая способна подавлять трансляцию HIF-1α.

Приведенную выше концепцию особой роли HIF-1 в активации фактора RORgt (критичного для Th17) и ингибирования Foxp3 (критичного для Treg) подтверждает недавняя замечательная статья о роли фактора Deltex1 в поддержании стабильности Foxp3 за счет ингибирования его негативного регулятора HIF-1 [18].

Не так давно была открыта новая субпопуляция лимфоцитов — Tr1, обладающих иммуносупрессивными свойствами, при этом не экспрессирующих Foxp3 (маркер регуляторных T-лимфоцитов). Tr1 играют особую роль в супрессии воспаления в нервной системы и кишечнике [19].

Интересно, что гипоксия и повышенная концентрация внеклеточного АТФ — частые атрибуты воспаления — способны угнетать дифференцировку Tr1-лимфоцитов. Весьма красивым оказался механизм: критичным фактором для дифференцировки в Tr1 лимфоциты является фактор AHR, который при взаимодействии со своим ядерным переносчиком ARNT, переносится в ядро и активирует экспрессию IL-10, IL-21 и прочих факторов, определяющих иммуносупрессивные свойства Tr1-лимфоцитов. Однако ARNT хорошо известен нам как HIF-1β, кислород независимая субъединица, с которой димеризуется HIF-1α. Между HIF-1α и AHR в указанных условиях происходит конкуренция за ARNT и HIF-1α в этой конкуренции побеждает. Впрочем, если условия позволяют, и в схватке побеждает ARNT, ему есть чем ответить — активируясь, он способствует деградации HIF-1α, предположительно за счет повышения экспрессии пролилгидроксилаз PHDs по кислород-зависимому механизму (рис. 9).

Рисунок 9. Роль HIF-1 в дифференцировке иммуносупрессивных Tr1-лимфоцитов.

Хочется отметить также, что угнетающая роль HIF-1α на дифференцировку Tr1-лимфоцитов оказалась не столь уж однозначной — исследователи отмечают то, что активность HIF-1α важна на ранних стадиях дифференцировки, главным образом, за счет своей способности переключать метаболизм на гликолитический тип.

История 2: Врожденный иммунитет и макрофаги

Как в случае с провоспалительными Th17 и супрессорными Treg, между провоспалительными M1 и противоспалительными M2 в тканях наблюдается баланс, нарушение которого может приводить к различным заболеваниям. Так, например, сдвиг в сторону M1-макрофагов в жировой ткани патогенетически связан с развитием метаболического синдрома за счет постоянного хронического воспаления в жировой ткани, ее инсулинрезистентностью, секрецией в кровь провоспалительных хемокинов и адипокинов [22].

Вместо заключения

В настоящее время разработаны/разрабатываются методы селективного ингибирования HIF-1 и HIF-2; селективного ингибирования различных изоформ пролилгидроксилаз PHDs, за счет чего возможно активировать HIF-1 и HIF-2, причем также селективно; можно ингибировать фермент FIH-1и прочие участники пути регуляции кислород-зависимого пути деградации. При желании и достаточной фантазии можно пробовать воздействовать на кислород-независимые пути.

Все это, несомненно, должно найти и, я уверен, найдет применение в практической медицине. Но это потребует крайней обдуманности, многостадийного контроля и досконального изучения. Чем далеко ходить, лучше приведу пример.

Не так давно, в начале-середине 2000-х годов, наблюдался некоторый бум: для многих типов онкологических заболеваний была показана сверхэкспрессия HIF-1α, что вполне соответствовало понятиям об опухолевой биологии: быстрорастущая опухолевая масса в условиях жесткой гипоксии переходит на гликолитический анаэробный тип метаболизма [23], при этом активно секретируя вокруг себя многочисленные факторы роста сосудов, факторы инвазии и т.д. Что делать? Подавим экспрессию HIF-1α и дело в шляпе! Не тут-то было — реальность оказалась сложнее и запутанней.

Так, например, при применении siRNA против HIF-1α на культуре пигментного эпителия сетчатки и эндотелия сосудов, наблюдалось вполне закономерное снижение секреции таких ангиогенных факторов как VEGF, TGF-β (это очень хорошо), но росла секреция IL-8, мощного хемокина с ярко выраженными ангиогенными свойствами (это очень плохо) [24]. Позднее, группой профессора Лобода был раскрыт механизм — дело в том, что HIF-1 подавляет экспрессию IL-8, а HIF-2 — активирует. Подавляя HIF-1 в клетках, исследователи добивались реципрокной активации HIF-2 и экспрессии IL-8 [25]. Такая неоднозначная выходила терапия.

Также нужно быть аккуратными с иммунной системой. Системное подавление HIF-1 при аутоиммунных заболеваниях, возможно, и приведет к снижению популяции Th17 и росту числа Treg, что теоретически способно облегчить течение заболевания, но также способно привести к искусственному комбинированному иммунодефициту за счет дисфункции M1-макрофагов, нейтрофилов, Th1, Th2, Th17 и СD8+ T лимфоцитов.

Читайте также: