Эффект варбурга это кратко

Обновлено: 05.07.2024

Резюме

В физиологии растений

В физиологии растений эффект Варбурга соответствует снижению скорости фотосинтеза при высоких концентрациях кислорода . Кислород является конкурентным ингибитором связывания из диоксида углерода с помощью Рубиско , который инициирует процесс фотосинтеза. Кроме того, кислород стимулирует фотодыхание, что снижает эффективность фотосинтеза. Эти два механизма, работающие вместе, ответственны за эффект Варбурга.

В онкологии

В онкологии эффект Варбурга соответствует наблюдению, что большинство раковых клеток вырабатывают энергию за счет высокой скорости гликолиза с последующей ферментацией молочной кислоты в цитозоле , а не за счет сравнительно низкой скорости гликолиза с последующим окислением пирувата в митохондриях, как это происходит в митохондриях. большинство нормальных клеток. Этот последний процесс является аэробным (использует кислород). Быстрорастущие злокачественные опухолевые клетки обычно имеют скорость гликолиза до 200 раз выше, чем нормальные клетки, происходящие из той же ткани; это происходит даже при избытке кислорода.

Эффект Варбурга был тщательно изучен, но его точная природа остается неясной, что препятствует появлению проектов, направленных на изучение его терапевтического потенциала.

Возможные объяснения

В Март 2008 г. , Lewis C. Cantley и его коллеги сообщили, что опухоль M2-PK, форма фермента пируваткиназы , приводит к эффекту Варбурга. Эта опухоль M2-PK продуцируется во всех быстро делящихся клетках и отвечает за раковые клетки, потребляющие глюкозу с повышенной скоростью; заставляя клетки переключаться на альтернативную форму пируваткиназы путем ингибирования продукции опухоли M2-PK, их рост подавлялся. Исследователи признали, что точный химический состав метаболизма глюкозы имеет тенденцию различаться при разных формах рака, но, несмотря на это, эта опухоль была идентифицирована во всех раковых тканях, которые они тестировали. Эта форма фермента обычно не обнаруживается в здоровых тканях, хотя очевидно, что она необходима, когда клеткам необходимо быстрое размножение, например, во время заживления ран или кроветворения .

Ингибиторы гликолиза

Было разработано множество соединений, позволяющих ингибировать гликолиз, и в настоящее время такие ингибиторы являются предметом интенсивных исследований в качестве противораковых средств; среди них мы находим SB-204990, 2-дезокси-D-глюкозу (2-DG), 3-бромпируват (3-BrPA), 3-бром-2-оксопропионат-1-пропиловый эфир (3-BrOP), 5- тиоглюкоза и дихлоруксусная кислота (DCA). Клинические испытания 2-DG и DCA продолжаются.

Альфа-циано-4-гидроксикоричная кислота (АССА; СНС), низкомолекулярный ингибитор переносчиков монокарбоксилатов (МСТ на английском языке, предотвращающий образование молочной кислоты в опухолях), успешно использовалась в качестве метаболической мишени в доклинических исследованиях опухолей головного мозга. . Ингибиторы МСТ с более высоким сродством были разработаны AstraZeneca и в настоящее время проходят клинические испытания.

Уровни глюкозы в крови

Было показано, что высокий уровень глюкозы ускоряет пролиферацию раковых клеток, в то время как недостаток глюкозы приводит к апоптозу. Эти результаты побудили к дальнейшим исследованиям влияния ограничения углеводов на рост опухоли. Клинические результаты показывают, что более низкий уровень глюкозы в крови у пациентов с поздней стадией рака коррелирует с лучшим прогнозом.

Альтернативные модели

Метаболическое перепрограммирование также наблюдается при нейродегенеративных заболеваниях Альцгеймера и Паркинсона. Об этом метаболическом изменении свидетельствует усиление окислительного фосфорилирования - так называемый обратный эффект Варбурга. Это контрастирует со здоровыми нейронами, в которых синаптическая активность обеспечивает нейрональный эффект Варбурга, который, как считается, лежит в основе роста нейронов и структурной пластичности, и способствует зависимой нейронной защите от этой синаптической активности, снижая скорость фосфорилирующего окисления и производство реактивного кислорода. производные.

Метаболизм и эпигенетика рака

Использование питательных веществ резко меняется, когда клетки получают сигналы о размножении. Характерные метаболические изменения позволяют клеткам удовлетворять высокие биосинтетические потребности, связанные с делением и ростом клеток. Изменения гликолитических ферментов с ограниченной скоростью перенаправляют метаболизм в пользу роста и пролиферации. Метаболическое перепрограммирование при раке в значительной степени связано с онкогенной активацией путей передачи сигналов и факторов транскрипции. Хотя эпигенетические механизмы менее изучены, они также помогают регулировать экспрессию метаболических генов при раке. Напротив, накапливающиеся результаты исследований позволяют предположить, что метаболические изменения могут влиять на эпигеном. Понимание связи между метаболизмом и эпигенетикой раковых клеток может открыть новые возможности в исследованиях рака.

Онкологические болезни сегодня являются одной из самых опасных групп заболеваний. Опережают их только сердечно-сосудистые. Но что помогает опухолям иногда расти неимоверно быстро?

Рак — опасное заболевание, развитие и течение которого порой невозможно предсказать. Из-за эффекта Варбурга раковые клетки могут начать расти очень-очень быстро. Почему так происходит?

Раковые опухоли опасны прежде всего тем, что развиваются в большинстве случаев незаметно. Когда появляются первые симптомы, лечить заболевание становится уже очень сложно или вовсе невозможно. Иногда болезнь может прогрессировать за считанные месяцы, давая метастазы в различные органы.

В обычном состоянии у клеток идет довольно медленное расщепление сахаров, из которых они получают энергию. Для этого клетка использует кислород, с помощью которого окисляется пировиноградная кислота и получается молекула АТФ, переносящая энергию. Но в клетках злокачественных опухолей все идет по-другому: из-за мутаций их обмен веществ меняется и клетки начинают окислять глюкозу с образованием молочной кислоты. Такой процесс происходит при активных физических нагрузках, когда организму не хватает кислорода для проведения обычного метаболического цикла.

На самом деле, невероятным множеством различий, а самое главное, повышенной скоростью размножения. В механизме деления обычных соматических клеток есть несколько контрольных моментов (checkpoints), когда клетки и их компоненты проходят "медосмотр" для дальнейшего развития. Клетки, которые не проходят отбор, либо работают над своими недостатками, либо ликвидируются, жертвуя собой для развития остальных. В раковых клетках же по большей степени не работает этот механизм апоптоза (процесс программируемой гибели клетки в случае нарушения каких-либо функций), что в итоге приводит к тому, что наряду с нормальными существуют неправильные клетки с лишней или, наоборот, недостающей генетической информацией, не способные остановить свой рост. Это никак не мешает раковым клеткам, а напротив развивает опухоль. То есть, цель раковых клеток – бесконечное размножение, чему бесконтрольное деление лишь способствует.

Как раковые клетки достигают своей цели?

Метаболизм раковых клеток, как правило, отличается от такового в "хороших" клетках организма. Изначально, считалось, что причиной возникновения раковых заболеваний является замена аэробного (с кислородом) дыхания на анаэробное (без кислорода). Такую гипотезу выдвинул немецкий биохимик Варбург еще 100 лет назад. В качестве основы данной теории служило наблюдение из экспериментов in vitro (клетки в пробирке): раковые клетки расщепляют глюкозу без участия кислорода и выделяют молочную кислоту (ту самую, которая вопреки широко распространенному мнению оказалась непричастна к боли при мышечной усталости). Такой процесс анаэробного гликолиза (расщепления молекулы сахара) протекает и в нормальных клетках в условиях физической нагрузки (когда нужно быстро получать энергию) – однако, он проигрывает по эффективности аэробному процессу, который еще включает окислительное фосфорилирование. Именно поэтому, "хорошие" клетки в основном используют аэробный путь.

Но почему раковые клетки используют менее эффективный анаэробный путь? Оказалось, что особенность раковых (и других быстрорастущих) клеток в том, что для них он не обязательно менее эффективен! В раковых клетках есть множество изменений в сигнальных путях, которые улучшают эффективность процесса анаэробного дыхания.

Со временем, оказалось, что такие изменения – не причина рака, а лишь следствие. Причиной раковых заболеваний являются являются мутации в генах-супрессорах (подавителях) опухолей. Белки этих генов ответственны за предотвращение размножения раковых клеток с помощью их проверки на контрольных моментах, упомянутых ранее.

Несмотря на это, открытия Варбурга все еще представляют высокую важность для понимания природы рака. Так, например, у пациентов с высоким уровнем сахара в крови наблюдается повышенная вероятность развития злокачественных опухолей. Возможно, поэтому существуют различные народные методики лечения рака основанные на голодовке (но это не точно), которые, к слову, не имеют эффективности, ведь страдать в первую очередь будут “хорошие” соматические клетки. В настоящее время разрабатываются методики лечения раковых опухолей, которые основываются на их принудительной "голодовке" для того, чтобы остановить их размножение.

Неужели раковым клеткам совсем не нужен кислород?

Тем не менее, это не значит, что раковые клетки полностью отказываются от аэробного дыхания и его биохимических процессов, то есть использования кислорода в клеточном обмене. Они используют этот вид клеточного метаболизма для получения других составляющих клетки. Аэробное дыхание клеток характеризуется высокой эффективностью выделения энергии, в которой важную роль играет цепочка реакций, именуемыми циклом Кребса. В данном цикле присутствуют молекулы, которые являются отправными точками (см. схему) для синтеза строительных компонентов, таких как аминокислоты для белков, нуклеотиды для ДНК и РНК, жирных кислот для липидов. Словом, раковые клетки используют традиционные биохимические процессы немного нетрадиционным способом для того, чтобы создать больше нужных молекул и, в конечном итоге, достижения своей цели бесконечного размножения. И хоть доля энергии, полученная с помощью кислородного дыхания меньше чем в обычных клетках, раковые клетки отнюдь не отказываются от этого "лакомства".

Схема синтеза "строительных блоков": аминокислот, жиров, нуклеотидов, и прочих органических веществ, необходимых для роста и деления клетки. Эти вещества нужны для конечной цели раковых клеток.

О других преимуществах

За столетие исследований было выявлено не мало причин, помимо выше упомянутых, использования раковыми клетками такого типа дыхания. Во-первых, выделяя молочную кислоту в межклеточную среду, раковые клетки напрямую влияют на изменение окружающей среды. В связи с повышенной кислотностью, ситуация снаружи меняется в пользу того, что раковые клетки получают возможность более агрессивно проникать в ткани. Данная теория объясняет высокую способность опухоли к распространению на другие ткани организма. Во-вторых, аэробное дыхание занимает больше времени, в то время как анаэробное позволяет получать молекулы энергии АТФ в разы быстрее. Отсюда и еще одна гипотеза о том, что такое положение дел необходимо раковым клеткам для более быстрого производства энергии и размножения. Кроме того, использование эволюционной теории игр показало, что с помощью данной модели раковые клетки более успешно борются с остальными клетками организма за питательные вещества. Как следствие, потребляя большее количество глюкозы в крови, раковые клетки лишают лимфоцитов (противоопухолевые иммунные клетки) "еды". Так они в прямом смысле нокаутируют своих противников, которые теряют все шансы на победу в борьбе без энергии для иммунного ответа.

Интересно, что у людей страдающих ожирением раковые клетки используют жирные кислоты для достижения своих целей и даже сами производят глюкозу. Данная модель именуется обратным эффектом Варбурга, ведь в этом случае производится молекула глюкозы из молочной кислоты. Эта модель также позволяет раковым клеткам достичь своей конечной цели. Жирные кислоты энергетически даже более выгодны, а конкуренция за них гораздо меньше, чем за глюкозу, что несомненно является большим плюсом для раковых клеток. Помимо всего прочего, жирную кислоту легче превратить в нужные органические вещества через тот же самый цикл Кребса. В общем, так раковые клетки выбирают более предпочтительные молекулы для потребления, исходя из перспективы наиболее быстрого и эффективного размножения.

За 100 лет с момента своего открытия эффект Варбурга стал темой более 40000 исследований и продолжает интересовать ученых. Сам же Варбург был удостоен Нобелевской премии за открытие природы и механизма действия респираторного фермента в 1931 году. Все эти исследования приблизили нас к пониманию природы раковых клеток, а значит могут стать важным фактором для понимания лечения онкологических пациентов.

Хочешь получать рассылку от нас?

WRO-2019-дағы Қазақстан командасы: Робототехникада нақты нұсқаулық жоқ

V дегеніміз вакцина

Иммунитеттің қызметі неде? Вакциналар қалай жұмыс істейді? Әртүрлі вакциналар арасындағы айырмашылық қандай? Вакциналар сіздің ДНК-ңізді өзгертеді ме?

[Математика ғажабы] Пифагор теоремасы

Если не указано иначе, все текстовые материалы блога ОФ Beyond Curriculum лицензированы под CC BY-NC-SA 4.0

Ученые объяснили таинственный эффект Варбурга, который наблюдается у большинства раковых клеток и заключается в том, что они производят энергию не так, как обычные здоровые клетки. Это явление пытались понять на протяжении ста лет, однако ни одна из гипотез до сих пор не была признана состоятельной. Возможное решение вековой загадки опубликовано в ведущем научном журнале Science.

Клетки для получения энергии в виде молекул АТФ потребляют глюкозу и в ходе гликолиза перерабатывают ее в пируват, который, в свою очередь, окисляется в митохондриях — энергопроизводящих клеточных органеллах. Однако раковые клетки используют более интенсивную и быструю разновидность гликолиза, ферментируя глюкозу в молочную кислоту. Предполагалось, что это происходит из-за дефектных митохондрий, однако позднее выяснилось, что эти органеллы у раковых клеток функционируют нормально.

Группа исследователей из онкологического центра Слоуна-Кеттеринга в США обнаружила связь между эффектом Варбурга и ферментом киназой PI3 (фосфоинозитид-3-киназа). Эта молекула играет ключевую роль в так называемом сигнальном пути PI3K/AKT/mTOR, регулирующим рост и размножение клеток, их метаболизм и избегание программируемой клеточной смерти. Когда клетки переходят на метаболизм Варбурга, активность киназы увеличивается, что, в свою очередь, дает клеткам возможность быстро делиться.

Команда специалистов изучила иммунные клетки, которые тоже полагаются на необычную форму метаболизма. Когда в организм проникает инфекция, T-клетки задействуют эффект Варбурга, чтобы быстро делиться. Это переключение контролирует фермент лактатдегидрогеназа A (LDHA), который вырабатывается в ответ на передачу сигналов через путь PI3K. Интересно, что блокирование LDHA отрицательно влияет на активность PI3, что объясняется наличием петли положительной обратной связи между киназой и выработкой АТФ. Петля позволяет иммунным клеткам поддерживать программу борьбы с инфекцией, пока та не будет ликвидирована.

По мнению ученых, схожий механизм задействуется и в раковых клетках, которые таким образом обеспечивают себе непрерывный рост и деление. Результаты исследования указывают на возможность борьбы с опухолями через блокирование LDHA.

Читайте также: