Алискирен механизм действия кратко

Обновлено: 02.07.2024

Распространенность абдоминального ожирения и ассоциированного с ним метаболического синдрома настолько высока, что к настоящему времени это состояние признано пандемией ХХI века. Согласно данным ВОЗ, ожирение имеется у около 30% населения планеты. Кроме того, метаболический синдром (МС) имеет тесную взаимосвязь с предикторами сердечно-сосудистых заболеваний и предшествует развитию как атеросклероза, так и сахарного диабета (СД) типа 2 – заболеваний, которые в настоящее время являются основными причинами повышенной смертности населения.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ингибитор, синдром, метаболизм, алискирен, диабет, атеросклероз, ожирение, стенокардия, Расилез

Артериальная гипертония (АГ) является одним из проявлений совокупности метаболических отклонений, которые включают абдоминальное ожирение, характерную дислипидемию – низкое содержание липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), высокое содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), нарушенную толерантность к глюкозе, а также инсулинорезистентность (ИР) и гиперинсулинемию (ГИ), лежащих в основе МС. Известно, что при МС, даже без наличия АГ, отмечается субклиническое поражение органов-мишеней, особенно почек – микроальбуминурия (МАУ), снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ), сердца, сосудов. Присоединение АГ значительно усугубляет эти органные нарушения.

Сочетание АГ и ожирения особенно неблагоприятно сказывается на функционировании почек. Так, в международном проспективном исследовании, включавшем 20 828 поликлинических пациентов с АГ, было показано, что при сочетании этих двух заболеваний частота выявления МАУ возрастает примерно в 2 раза, чем в среднем по поликлинической популяции [1].

Уровень экскреции альбумина с мочой коррелирует не только с показателями индекса массы тела (ИМТ), но и с показателями окружности талии (ОТ) у пациентов с АГ. Даже при избыточной массе тела (ИМТ 25–29,9 кг/м 2 ) частота МАУ превышает указанный показатель для средней популяции АГ и составляет 58,6%. Для пациентов с ожирением (ИМТ выше 30 кг/м 2 ) показатель частоты выявляемости МАУ возрастает до 62,1% [1].

Учитывая большое значение активации РААС в патогенезе АГ у больных с ожирением, становится понятным, почему лекарственные препараты, влияющие на РААС, – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), являются препаратами выбора для лечения АГ у этой группы пациентов. В последние годы появился препарат нового класса – прямой ингибитор ренина (ПИР) – алискирен, с отличным от ИАПФ и БРА влиянием на РААС. ИАПФ блокируют АПФ, БРА блокируют рецепторы к АТ II, а ПИР действуют на ренин, уменьшая плазменную активность ренина. Все эти группы препаратов снижают АД и предотвращают поражение почек, сердца и сосудов.

При назначении ИАПФ и БРА компенсаторно по механизму обратной связи повышается выброс ренина из почек, повышается плазменная активность ренина и порочный каскад запускается вновь. С этим связано ускользание эффекта на ИАПФ. Алискирен является единственным на сегодня селективным ПИР. Алискирен, связываясь с активным центром молекулы ренина, препятствует превращению ангиотензиногена в АТ I. Молекула алискирена является устойчивой, имеет непептидную структуру и высокое сродство к ренину человека. Алискирен действует в начальной точке активации РААС, уменьшая активность ренина плазмы и предотвращая образование АТ I из ангиотензиногена, порочный каскад не запускается и механизм обратной связи не активируется. Повышение плазменной активности ренина является доказанным независимым фактором риска сердечно-сосудистой смертности и осложнений.

В течение последних 15 лет в нескольких исследованиях доказано, что повышенная плазменная активность ренина связана с повышенным риском смертности и заболеваемости у пациентов с АГ, коронарным атеросклерозом и хронической сердечной недостаточностью (ХСН).

Благодаря такому уникальному механизму действия, алискирен уже был выделен в Российских рекомендациях по диагностике и лечению АГ за 2008 год [2]. В 2009 году в новых рекомендациях по диагностике и лечению АГ Европейского общества по артериальной гипертензии нет указания на его применение в той или иной конкретной клинической ситуации [3]. Но в этих же рекомендациях алискирену посвящена целая глава – как новому классу антигипертензивных препаратов. В ней суммируются новые данные, полученные за последние 2 года. Отмечено, что, во-первых, алискирен показал эффективность в снижении систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) у пациентов с АГ в монотерапии, во-вторых, данный препарат эффективен в комбинации с тиазидными диуретиками, антагонистами кальция, ИАПФ и БРА [4–6], в-третьих, недавно появились данные о способности алискирена защищать органы-мишени на этапе субклинических поражений при использовании в комбинации с БРА.

В одном исследовании у пациентов с АГ и СД с протеинурией данная комбинация препаратов привела к большему снижению экскреции белка с мочой, чем при назначении только БРА [7]. В другом же исследовании среди пациентов с АГ и гипертрофией миокарда левого желудочка (ЛЖ) данная комбинация не привела к достоверно большему уменьшению гипертрофии миокарда ЛЖ, чем при назначении только БРА [8]. В третьем исследовании среди пациентов с сердечной недостаточностью данная комбинация достоверно превосходила назначение только блокатора РААС с целью уменьшения концентрации в плазме мозгового натрийуретического пептида [9], признанного прогностического показателя сердечной недостаточности [10]. Доступные данные оправдывают применение алискирена у пациентов с АГ, особенно в сочетании с другими препаратами. Это также подтверждается хорошей переносимостью алискирена.

Как правило, при уменьшении массы тела происходит снижение уровня АД, и чем больше снижение массы тела, тем более выражена степень снижения АД. Отмечено, что при возрастании ИМТ эффективность антигипертензивной терапии снижается и требует либо увеличения доз препаратов проводимого лечения, либо добавления к схеме лечения дополнительных препаратов. Как показали результаты исследования Bramlage и соавт., с ростом степени ожирения неуклонно увеличивается среднее количество назначаемых препаратов для достижения контроля АД у пациентов с АГ [11]. Так, по данным исследования HYDRA (The Hypertension and Diabetes Risk Screening and Awareness), при нормальном ИМТ монотерапия применяется у 51,1%, а два, три и более препаратов получают 48,9% пациентов, то при ожирении (ИМТ > 40 кг/м 2 ) два, три и более препаратов получает уже 64,9% пациентов [12].

Неудовлетворительный контроль АД при ожирении может быть связан с комплексом патофизиологических эффектов, влияющих на почечную функцию и морфологию. Ожирение способствует увеличению реабсорбции натрия в почечных канальцах и уменьшает натрийурез за счет активации РААС и симпатической нервной системы (СНС). Длительно текущее ожирение вызывает значительные структурные нарушения почек и ухудшает функцию нефронов, создавая тем самым предпосылки к дальнейшему прогрессированию АГ. В целом, с увеличением степени ожирения значительно возрастает процент использования таких групп антигипертензивных препаратов как ИАПФ и диуретики, что еще раз подтверждает основные механизмы, поддерживающие высокое АД у пациентов с ожирением: гиперактивация РААС и задержка жидкости.

По данным Prescott и соавт., при анализе эффективности антигипертензивной терапии у пациентов с ожирением (гидрохлортиазид (ГХТЗ), амлодипин/ГХТЗ 10/25 мг, ирбесартан/ГХТЗ 300/25 мг и алискирен/ГХТЗ 300/25 мг) было показано, что с увеличением ИМТ антигипертензивная эффективность терапии, основанной на БРА, антагонистах кальция и диуретике, снижается. В группе пациентов с ожирением 3 степени (ИМТ ≥ 40 мг/м 2 ) гипотензивный эффект был менее выражен, чем в общей группе пациентов с ожирением 1-2 степени (ИМТ 30–39,9 кг/м 2 ) [13].

Напротив, сочетание алискирена с ГХТЗ не только не потеряло эффективность у наиболее тяжелых пациентов, но и в большей степени увеличило антигипертензивный эффект именно у группы с наибольшим ИМТ (> 40 кг/м 2 ) по сравнению с группой пациентов с меньшей степенью ожирения [13].

Согласно проведенному анализу (J. Jordan и соавт.) плазменной активности ренина в 4 группах пациентов с ожирением, по сравнению с базальным уровнем плазменная активность ренина значительно увеличивается в группах: монотерапии ГХТЗ (+66,1%), амлодипин/ГХТЗ (+195,6%) и ирбесартан/ГХТЗ (+536,6%). Напротив, в группе терапии алискирен/ГХТЗ плазменная активность ренина достоверно снизилась по сравнению с базальным уровнем (-45%), тем самым нивелируя один из важных независимых факторов СС смертности и СС осложнений [14].

Эти данные легко объяснить, если принять во внимание механизм действия ПИР – алискирена, который обладает рядом отличий от уже существующих классов. Алискирен действует, связываясь с активным центром молекулы ренина, тем самым предотвращая взаимодействие ренина с ангиотензиногеном и образование АТ I – предшественника АТ II, который способен стимулировать незрелые адипоциты к росту и дифференцировке.

Таким образом, препятствуя превращениям ангиотензиногена, алискирен действует патогенетически и нейтрализует дальнейшую активацию молодых адипоцитов жировой ткани посредством АТ II. Если рассматривать влияние ИАПФ и БРА на РААС, то обращает на себя внимание тот факт, что эти препараты по механизму обратной связи повышают концентрацию и активность ренина и проренина в плазме.

Эффективность алискирена была доказана в ряде сравнительных исследований с ИАПФ. По данным Uresin и соавт., при сравнении двух режимов монотерапии алискиреном 300 мг/сут. и рамиприлом 10 мг/сут. у пациентов с АГ и СД, алискирен обеспечивал достоверно большее снижение АД. Средний ИМТ в исследовании был выше 30 кг/м 2 . Таким образом, в исследовании, где подавляющее большинство пациентов страдали ожирением, алискирен в монотерапии оказался способным снизить АД на 19,7 мм рт. ст. по сравнению с 14,9 мм рт. ст. на проводимой терапии рамиприлом (p 3,0 ммоль/л, гипергликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе. Наличие у пациента центрального ожирения и двух из дополнительных критериев является основанием для диагностирования у него метаболического синдрома.

Критериями исключения были тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, включающие артериальную гипертонию III степени, острый инфаркт миокарда, стенокардию III–IV ФК, нестабильную стенокардию, сердечную недостаточность, острое нарушение мозгового крово-обращения, клинически значимые изменения ЭКГ, требующие немедленной терапии; вторичные АГ: реноваскулярную, эндокринную; хроническую почечную недостаточность; тяжелые нарушения функции печени (превышение уровня трансаминаз в 2 раза и более нормы); беременность и период лактации.

Всем пациентам, включенным в исследование, был назначен алискирен в дозе 150–300 мг/сут. До начала исследования 70% пациентов уже принимали антигипертензивную терапию, однако целевого уровня АД не достигли. Больным, которые уже принимали ИАПФ, БРА или антигипертензивные препараты других классов в виде монотерапии в средних терапевтических дозах, но, тем не менее, не достигшим целевого уровня АД, предшествующая терапия была заменена на алискирен в стартовой дозе 150 мг. Если дозы указанных групп препаратов были максимальными, то стартовая доза алискирена составила
300 мг/сут, при необходимости для достижения целевых значений АД к терапии алискиреном добавляли гипотиазид в дозе 12,5 мг.

Состояние сосудистой стенки оценивали плече-лодыжечным методом объемной сфигмографии с помощью прибора VaSera-1000 (Fucuda Denshi, Япония) по следующим показателям:

R/L-PWV – скорости пульсовой волны (СПВ) по артериям преимущественно эластического типа справа и слева;
CAVI1/L-CAVI1 – сердечно-лодыжечному сосудистому индексу справа и слева. Это новый показатель, отражающий истинную жесткость сосудистой стенки. Он позволяет исключить влияние уровня АД на артериальную ригидность. CAVI вычисляется путем регистрации пульсовых волн в двух точках и измерением систолического и диастолического АД (Ps, Pd): CAVI = 1/k 2 (ln x Ps/Pd) PWV' 2 ;
R-АI – индексу прироста (аугментации), характеризующему величину отраженной волны. Он вычислялся по формуле: R-АI = Р1/Р2, где Р1 – давление на пике ударной волны и Р2 – давление на пике отраженной волны.
При обработке результатов использовался пакет прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc., США). При нормальном распределении для анализа применяли параметрический критерий t Стьюдента. Результаты представлены в виде М ± SD. Для каждого признака (из числа включенных в анализ) проводили попарное сравнение заданных групп пациентов (реализаций), с выявлением достоверных различий между ними.

В результате лечения алискиреном достоверно снизились практически все исходно повышенные показатели суточного профиля АД. Целевого уровня АД (как САД, так и ДАД) достигли 80% пациентов. В среднем днем САД снизилось с 137,38 ± 2,3 до 126,57 ± 1,9 мм рт. ст. (р ≤ 0,01), ДАД с 84,90 ± 1,99 до 78,14 ± 1,25 мм рт. ст. (р ≤ 0,05) (рис. 1).

На фоне терапии алискиреном произошло значительное снижение индекса времени (ИВ) САД с 53,07 ± 5,91 до 21,28 ± 4,71% (р ≤ 0,001) и ИВ ДАД с 47,70 ± 6,54 до 20,04 ± 4,59% (р ≤ 0,001), что свидетельствует о высокой антигипертензивной эффективности препарата.

У пациентов, принимающих алискирен, через 6 месяцев вес тела снизился в среднем с 95,18 ± 4,84 до 93,03 ± 4,61 кг, однако эти изменения были недостоверными. ИМТ и ОТ существенно не менялись.

В результате терапии алискиреном уровень глюкозы натощак не менялся, однако отмечено достоверное снижение постпрандиального уровня глюкозы с 7,22 ± 0,36 до 6,20 ± 0,22 ммоль/л (р ≤ 0,05) (рис. 2). Показатели липидного обмена достоверно не менялись. В целом по группе значимого снижения микроальбуминурии не произошло, однако, при более тщательном анализе, в группе пациентов с исходно высоким уровнем микроальбуминурии, отмечено достоверное снижение уровня микроальбумина мочи с 70,2 ± 21,7 до 41,3 ± 13,6 мг/л (р ≤ 0,05) (рис. 3).

Еще одной задачей нашего исследования была оценка влияния терапии алискиреном на состояние магистральных сосудов. По данным объемной сфигмографии отмечено уменьшение ригидности артерий. СПВ, которая исходно была выше нормальных значений, достоверно снизилась с 14,21 ± 0,45 до 12,98 ± 0,23 м/с (р ≤ 0,05) (рис. 4), т.е. достигла нормы.

На фоне назначения алискирена не было существенной динамики показателей креатинина, АСТ и АЛТ. Побочных эффектов на фоне его приема не наблюдалось, абсолютное большинство больных отметили хорошую переносимость препарата и отсутствие нежелательных явлений при его назначении.

Таким образом, прямое ингибирование ренина с помощью алискирена у больных с МС и АГ продемонстрировало высокую антигипертензивную эффективность с хорошим профилем переносимости и безопасности. Терапия алискиреном сопровождается достоверным улучшением основных показателей суточного профиля АД, снижением постпрандиального уровня глюкозы, уменьшением исходно повышенного уровня микроальбумина в моче, а также снижением ригидности магистральных артерий уже в первые 6 месяцев лечения.

Антигипертензивное средство, селективный ингибитор ренина непептидной структуры. Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид - ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, частично, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, что, в конечном итоге, приводит к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

АТII уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. При лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II также повышается активность ренина плазмы, что напрямую связано с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией. При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), а также уровней ATI и АТII.

После первого приема не наблюдается гипотензивной реакции (эффекта первой дозы) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

Фармакокинетика

После приема внутрь время достижения C max алискирена в плазме крови составляет 1-3 ч, абсолютная биодоступность - 2.6%. Одновременный прием пищи снижает C max и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику алискирена. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи.

Увеличение C max и AUC алискирена имеет линейную зависимость от его дозы в интервале от 75 до 600 мг.

C ss алискирена в плазме крови достигается между 5 и 7 днем при ежедневном приеме 1 раз/сут и остается постоянной при двукратном увеличении начальной дозы.

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний V d в равновесном состоянии составляет около 135 л, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Средний T 1/2 алискирена составляет 40 ч (варьирует от 34 до 41 ч).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). Около 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. После приема внутрь около 0.6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 л/ч.

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Показания активного вещества АЛИСКИРЕН

Режим дозирования

Рекомендуемая начальная доза составляет 150 мг 1 раз/сут. При недостаточном контроле АД через 2 недели доза может быть увеличена до 300 мг 1 раз/сут.

Побочное действие

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея.

Дерматологические реакции: иногда - кожная сыпь.

Со стороны лабораторных показателей: редко - незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (в среднем на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно), не требовавшее отмены лечения, незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо).

Аллергические реакции: в отдельных случаях - ангионевротический отек.

Противопоказания к применению

Детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность, период лактации (грудного вскармливания), повышенная чувствительность к алискирену.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение при нарушениях функции печени

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Особые указания

С осторожностью следует применять алискирен у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, сахарным диабетом, сниженным ОЦК, гипонатриемией, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки.

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (сывороточный креатинин >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

У пациентов с сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении алискирена и других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов, страдающих сахарным диабетом, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием алискирена следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (например, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, конечностей, губ, языка).

На фоне терапии алискиреном возможно повышение концентрации калия, креатинина, азота мочевины крови, характерное для препаратов, влияющих на РААС.

В начале лечения алискиреном у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Лекарственное взаимодействие

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.

При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его C max или AUC: валсартан (снижение на 28%), метформин (снижение на 28%), амлодипин (повышение на 29%), циметидин (повышение на 19%).

Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими P-гликопротеин (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными ингибиторами P-гликопротеина, такими, как атенолол, дигоксин, амлодипин и циметидин.

При одновременном применении с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (в дозе 80 мг/сут) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и C max алискирена (доза 300 мг/сут) на 50%.

При одновременном приеме активного ингибитора P-гликопротеина кетоконазола (200 мг) и алискирена(300 мг) наблюдается повышение C max последнего на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность алискирена в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 раза. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении с таким высоко активным ингибитором P-гликопротеина, как циклоспорин (200 и 600 мг), у здоровых лиц отмечалось увеличение C max и AUC алискирена (75 мг) в 2.5 и 5 раз соответственно (не рекомендуется применять алискирен одновременно с циклоспорином).

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и C max фуросемида на 28% и 49% соответственно. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

С осторожностью следует применять алискирен одновременно с солями калия, калийсберегающими диуретиками, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.

Секреция ренина почками и активация РААС происходит при снижении ОЦК и почечного кровотока. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате чего образуется ангиотензин I, который с помощью АПФ преобразуется в активный ангиотензин II.

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором, стимулируя высвобождение катехоламинов, усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию Na+, что, приводит к повышению АД. Длительное повышение ангиотензина II стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

Ангиотензин II уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. Препараты, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению ренина в плазме крови.

Алискирен ингибирует РААС на стадии лимитирующей скорость реакции, в отличие от ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина, блокирующих систему на более поздних этапах. Т.о. алискирен снижает активность ренина в плазме в отличие от АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина.

Алискирен нейтрализует подавление отрицательной обратной связи, в результате чего снижается активность ренина (на 50-80% у больных с артериальной гипертензией), а также концентрация ангиотензина I и ангиотензина II.

При приеме в дозе 150 мг и 300 мг 1 раз в сутки отмечается дозозависимое снижение систолического и диастолического АД в течение 24 ч. Устойчивый гипотензивный клинический эффект (снижение АД на 85-90% от максимального) достигается через 2 нед после начала терапии в дозе 150 мг 1 раз в сутки.

При приеме 300 мг/сут соотношение остаточного действия препарата к максимальному или целевому для диастолического АД составляет 98%.

При комбинации алискирена с амлодипином (10 мг) достоверно снижается частота периферических отеков по сравнению с монотерапией амлодипином (2.1% и 11.4% соответственно).

Монотерапия при сахарном диабете позволяет достичь эффективного и безопасного снижения АД; при комбинации с рамиприлом приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с монотерапией каждым препаратом в отдельности.

У пациентов с артериальной гипертензией, ожирением и недостаточным контролем АД на фоне терапии гидрохлоротиазидом, дополнительное применение алискирена обеспечивает снижение АД, сопоставимое с комбинацией гидрохлоротиазида с ирбесартаном или амлодипином.

TCss при приеме 1 раз в сутки - 5-7 дней и остается постоянной при увеличении начальной дозы в 2 раза. Связь с белками - 47-51%. Объем распределения (после в/в введения) - 135 л. Mетаболизируется с участием изофермента CYP3A4 (1.4%). Плазменный клиренс (после в/в введения) - 9 л/ч.

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пьюга), тяжелая ХПН (креатинин более 150 мкмоль/л - для женщин, более 177 мкмоль/л - для мужчин и/или показатель клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин), нефротический синдром, реноваскулярная гипертензия, гемодиализ, одновременный прием циклоспорина, беременность, период лактации, детский возраст (до 18 лет).

Односторонний или двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, сахарный диабет, снижение ОЦК, гипонатриемия, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почки.

Внутрь, независимо от приема пищи, начальная и поддерживающая доза - 150 мг 1 раз в сутки; при необходимости дозу увеличивают до 300 мг 1 раз в сутки.

Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), иногда (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10000 и менее 1/1000).

Лабораторные показатели: снижение Hb и гематокрита на 0.05 ммоль/л и 0.16% соответственно; гиперкалиемия (0.9% в сравнении с 0.6% при приеме плацебо).

Валсартан и метформин снижают Cmax и AUC алискирена на 28%; амлодипин, циметидин повышают Cmax и AUC алискирена на 29% и 19% соответственно.

Поскольку в регуляции абсорбции и распределения алискирена важную роль играет Р-гликопротеин. При совместном применении алискирена с ингибиторами Р-гликопротеина изменяется его фармакокинетика (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено клинически значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно выраженными ингибиторами P-гликопротеина (атенолол, дигоксин, амлодипин, циметидин). При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (80 мг/сут) отмечается повышение AUC и Cmax алискирена на 50%. При применении алискирена (300 мг/сут) с активным ингибитором P-гликопротеина кетоконазолом (200 мг/сут) отмечается повышение AUC и Cmax алискирена на 80%, повышение абсорбции кетоконазола в ЖКТ и снижение его выведения с желчью. Изменения плазменных концентраций алискирена при одновременном применении с кетоконазолом и аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 раза, однако, коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении алискирена (75 мг) с активным ингибитором P-гликопротеина циклоспорином (200 и 600 мг) Cmax и AUC алискирена увеличиваются в 2.5 и 5 раз соответственно, в связи с чем, их одновременный прием не рекомендуется.

Снижает AUC и Cmax фуросемида на 28% и 49% соответственно, что требует коррекции дозы фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

Одновременный прием солей К+, калийсберегающих диуретиков и др. ЛС, повышающих концентрацию К+ в крови, калийсодержащих заменителей пищевой соли может приводит к гиперкалиемии, в связи с чем требуется осторожность при их одновременном применении с алискиреном.

На фоне приема алискирена возможно повышение концентрации К+, креатинина, мочевины крови, характерное для ЛС, влияющих на РААС. Необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

При появлении признаков ангионевротического отека (затруднение дыхания, глотания, отек лица, конечностей, губ, языка) прием препарата следует немедленно прекратить.

В начале лечения алискиреном у пациентов со снижением ОЦК и/или гипонатриемией (в т.ч. на фоне высоких доз диуретиков) возможна симптоматическая артериальная гипотензия.

У больных сахарным диабетом при применении алискирена в комбинации с ингибитором АПФ повышается частота развития гиперкалиемии (5.5%).

М.В. Леонова
ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва

Представлен обзор новых научных данных о механизме действия прямого ингибитора ренина – алискирена, отличиях его влияния на основные компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) в сравнении с другими блокаторами РААС. Представлены новые данные мета-анализов эффективности и безопасности алискирена. В мета-анализах показаны сопоставимые эффективность и переносимость алискирена с антагонистами рецепторов ангиотензина и другими ангигипертензивными препаратами. В долгосрочных исследованиях по изучению органопротективных эффектов алискирена показано достижение регресса гипертрофии левого желудочка у больных артериальной гипертензией и протеинурии у пациентов с артериальной гипертензией и диабетической нефропатией; не выявлено увеличения риска общей и сердечно-сосудистой смертности. Изучение возможностей применения алискирена при других сердечно-сосудистых заболеваниях не выявило преимуществ этого препарата перед существующими.

Введение

Ренин-ангиотензин-альдостеро-новая система (РААС) представляет собой ключевой патофизиологический фактор поражения сердечно-сосудистой системы в кардиоваскулярном континиууме [1, 2]. Фармакотерапевтические подходы лечения сердечно-сосудистых заболеваний основаны на использовании препаратов разных классов, блокирующих активность РААС. К их числу относятся β-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (АТII; АРА), антагонисты альдостерона, прямые ингибиторы ренина.

В настоящее время наиболее широкое клиническое применение имеют два класса препаратов, блокирующих РААС, – ИАПФ и АРА. Целью их воздействия является устранение главных эффектов АТII – вазоконтрикторных и пролиферативных, приводящих к неблагоприятным гемодинамическим и структурно-функциональным изменениям (ремоделированию) в органах-мишенях. Вместе с тем с учетом механизмов действия ИАПФ и АРА не всегда удается блокировать высокую активность РААС, что может быть причиной их недостаточной эффективности.

Известно, что ИАПФ и АРА по механизму обратной связи повышают активность ренина, что является причиной ускользания эффективности блокаторов РААС. Ренин представляет собой фермент первого этапа преобразования ангиотензиногена в АТII (рис. 1), а также участвует в механизме обратной связи. Поэтому ингибирование ренина позволяет обеспечить более полную блокаду РААС [3]. Поиск ингибиторов ренина ведется с 1970-х гг.; в 2002 г. FDA одобрила первый пероральный прямой ингибитор ренина алискирен.

Алискирен имеет избирательную тропность к ренину плазмы: он связывает каталитический центр активности ренина, не снижает его концентрации в плазме, но уменьшает его активность. В результате образование АТII снижается на 80%, падает уровень и других форм АТ, которые также имеют определенную биологическую активность (табл. 1) [4, 5].

Так, в последние годы большое внимание уделяется изучению роли этих веществ в регуляции сосудистых и пролиферативных эффектов, связанных с РААС. Были открыты альтернативные нерениновые пути образования АТI и АТII через тканевую форму ангиотензина 1–12 и альтернативная АПФ2 (АТ1-7) MAS-система, выступающая в качестве противовеса уровню АТII (рис. 2) [5]. АПФ2 выполняет функцию, противоположную таковой АПФ: участвует в альтернативном пути деградации АТII в АТ1-7 и в меньшей степени – АТI в АТ1-9. Показано, что АПФ2 играет доминирующую роль в регуляции уровня АТII в тканях (сердце, почках, легких, желудочно-кишечном тракте); он не повергается действию ИАПФ. Активности АПФ и АПФ2 определяют баланс между прессорно-пролиферативными и депрессорно-антипролиферативными компонентами системы, что контролирует кардиоваскулярный гомеостаз. АТ1-7 взаимодействует с собственными рецепторами – АТ3 и MAS, а также с АТ2-рецепторами, опосредуя вазодилатацию и антипролиферацию. Подчеркивается, что баланс АТ1-7/АТII важен для поддержания кардиоваскулярного гомеостаза [6]. Алискирен, блокирующий активность ренина, снижает уровни АТI и АТII в плазме, но не влияет на альтернативный (нерениновый) путь образования пептидов в тканях, в результате может нарушаться баланс АТ1-7/АТII за счет снижения уровня АТ1-7 [7].

Кроме того, ренин может взаимодействовать с открытыми ранее прорениновыми рецепторами и осуществлять независимое влияние в отношении down-регуляции ключевых пептидов системы РААС. Алискирен оказывает влияние на экспрессию гена прорениновых рецепторов в почках (но не в миокарде и сосудистой стенке), что объясняет дополнительный независимый механизм развития благоприятных эффектов препарата при заболеваниях почек [5, 7].

Антигипертензивная эффективность

По данным объединенного анализа 7 многоцентровых плацебо-контролируемых клинических исследований (КИ), у 7045 пациентов с артериальной гипертензией (АГ) 1–2-й степени алискирен в дозе 150 мг/сут приводил к снижению систолического артериального давления (САД) на 8,7–13,0 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 7,8–10,3 мм рт.ст., а в дозе 300 мг/сут – на 14,1–15,8 и 10,3–12,3 мм рт.ст. соответственно [8].

За последние годы было проведено большое число сравнительных КИ по изучению антигипертензивной эффективности алискирена, результаты которых представлены в ряде систематических обзоров и мета-анализов. В первую очередь сравнивались эффекты алискирена и АРА как в монотерапии, так и в комбинациях. В мета-анализ Z. Zheng и соавт. было включено 7 КИ (n=5488) продолжительностью 4–8 недель, в которых алискирен назначался в дозах 150–300 мг/сут, препараты АРА (лозартан, валсартан, ирбесартан) – в половинных и максимальных дозах [9]. Оценивали степень снижения САД и ДАД, частоту достижения целевого АД, а также переносимость терапии по частоте развития побочных эффектов (табл. 2). Достоверных различий в выраженности антигипертензивного эффекта между алискиреном и препаратами АРА не было выявлено; не отмечено и различий по уровню контроля АД у больных АГ. В то же время комбинация алискирена с АРА вызывала достоверно более выраженное снижение АД и почти в полтора раза повышала частоту достижения целевого уровня АД. Изучение переносимости не показало значимых различий между препаратами как по всем случаям побочных эффектов, отдельным реакциям, так и по частоте отмены из-за побочных эффектов. Вместе с тем наблюдалось статистически значимое повышение частоты случаев слабости и гиперкалиемии на фоне комбинации алискирена и АРА.

Опубликованы результаты мета-анализа D. Gao и соавт., объединившего 10 сравнительных КИ (n=3732) алискирена с препаратами АРА (лозартан, валсартан, ирбесартан) продолжительностью 4–12 недель; препараты применялись в эквивалентных терапевтических дозах в режиме монотерапии [10]. Не было получено достоверных различий в степени снижения АД между алискиреном и препаратами АРА как при офисном измерении АД (табл. 3), так и при амбулаторном мониторировании АД. Сопоставимыми при монотерапии алискиреном и АРА оказались и показатели частоты достижения целевого уровня АД, причем не было выявлено преимуществ алискирина ни перед каким-либо препаратом класса АРА (ОР около 1,0). Переносимость препаратов также не различалась.

Эффективность алискирена сравнивалась и с другими антигипертензивными препаратами. Так, в мета-анализе Y. Chen и соавт. (14 КИ, n=6741) алискирен сравнивался с АРА (лозартан, валсартан, ирбесартан), ИАПФ (рамиприл, лизиноприл), антагонистом кальция (амлодипин), БАБ (атенолол) и диуретиком (гидрохлоротиазид), а также с плацебо [11]. По антигипертензивной эффективности алискирен оказался сопоставимым с АРА, как и в предшествующих мета-анализах, и гидрохлоротиазидом, превосходил ИАПФ и БАБ, но уступал антагонисту кальция амлодипину (табл. 4).

Таким образом, алискирен демонстрирует высокую клиническую эффективности в лечении больных АГ 1–2-й степеней, имея хорошую переносимость и сходную частоту побочных эффектов с другими антигипертензивными препаратами.

Органопротективные и отдаленные клинические эффекты

Изучение более широких возможностей применения алискирена в лечении сердечно-сосудистых заболеваний запланировано в крупномасштабной исследовательской программе ASPIRE HIGHER, состоящей из 14 КИ с включением 35 тыс. пациентов (табл. 6) [14].

В ряде КИ были показаны органопротективные эффекты препарата: регресс ГЛЖ у пациентов с АГ (ALLAY) [15], антипротеинурический эффект у пациентов с АГ и диабетической нефропатией (AVOID) [16].

Так, в исследовании ALLAY у пациентов с АГ и ГЛЖ (толщина задней стенки ЛЖ более 1,3 см по данным ЭХО-КГ) применение алискирена ассоциировалось со сходной степенью регресса индекса ММЛЖ по сравнению с лозартаном и комбинацией алискирена с лозартаном: на 5,7±10,6, 5,4±10,8 и 7,9±9,6 г/м2 соответственно [15]. У части пациентов (n=136) проводилось изучение динамики нейрогормонов РААС, и было выявлено достоверное и значительное снижение уровня альдостерона и активности ренина плазмы на фоне применения алискирена или комбинации алискирена с лозартаном, тогда как на фоне применения монотерапии лозартаном эффект на альдостерон отсутствовал, а на активность ренина был противоположным.

В исследовании AVOID больных АГ и СД с протеинурией после 3-месячного лечения лозартаном в дозе 100 мг/сут и достижения целевого уровня АД ( 176,8 ммоль/л) при использовании комбинации алискирена с ИАПФ/АРА по сравнению с монотерапией алискиреном не увеличивался, но по сравнению с монотерапией ИАПФ/АРА возрастал на 17%, хотя статистической значимости различий достигнуто не было (табл. 8). Риск гиперкалиемии (>5,5 ммоль/л) был достоверно выше при использовании комбинации алискирена с ИАПФ/АРА по сравнению с монотерапией любым блокатором РААС, причем преимущественно за счет случаев умеренной гиперкалиемии (5,55,9 ммоль/л).

В другом мета-анализе проводилась общая оценка безопасности и риска развития побочных эффектов при использовании комбинации алискирена с ИАПФ/АРА или комбинации ИАПФ с АРА по сравнению с монотерапией блокаторами РААС по результатам 50 КИ [25]. Так, риск общей смертности и ССС при использовании комбинации препаратов, блокирующих РААС, не увеличивался; вместе с тем риск развития дисфункции почек, гиперкалиемии и гипотонии достоверно возрастал более чем на 50% вне зависимости от включения в комбинации алискирена (табл. 9).

Таким образом, применение комбинации препаратов, блокирующих РААС, сопровождается серьезными нежелательными эффектами на функцию почек и резким усилением риска гипотензии, что требует безусловной осторожности для обеспечения безопасности.

Заключение

Алисикрен является еще одним препаратом, блокирующим РААС, и представляет собой эффективное антигипертензивное средство, сопоставимое по эффективности и безопасности с препаратами других классов. Доказательная база в отношении действия алискирена за последние годы существенно дополнилась результатами массы большого числа крупных КИ. В них показано, что при монотерапии алисикрен обеспечивает выраженный антигипертензивный эффект и хорошо переносится пациентами с АГ разных возрастных групп; может комбинироваться с другими антигипертензивными препаратами (диуретиками, антагонистами кальция), кроме ИАПФ/АРА. В крупных исследованиях показаны органопротективные эффекты алискирена – регресс ГЛЖ у пациентов с АГ и протеинурии у больных АГ и диабетической нефропатией. Изучение отдаленной эффективности алискирена для пациентов с АГ не выявило ухудшения прогноза (сердечно-сосудистой и общей смертности). Вместе с тем исследование возможностей применения алискирена при других сердечно-сосудистых заболеваниях (ХСН, ОКС, ОИМ, ИБС) не выявило особых клинических преимуществ препарата.

Читайте также: