Эндотелиновая система физиология кратко рецепторы роль no в организме человека
Обновлено: 18.05.2024
Для цитирования: Либов И.А., Киселев М.В., Смирнова В.Ю. и др. Прогностическая роль эндотелина–1 и возможности его коррекции у больных с нестабильной стенокардией. РМЖ. 2008;4:211.
В последние годы отмечается рост частоты заболеваний сердечно–сосудистой системы, среди которых особое место занимает ИБС. Так, например, в США (стране с одной из наиболее эффективных медицинских систем и наличием множества профилактических программ, направленных в том числе и на борьбу с ишемической болезнью сердца) ежегодно отмечается около 1,5 млн случаев развития инфаркта миокарда или клиники нестабильной стенокардии [5]. Одной из основных форм ИБС, нередко предшествующих развитию инфаркта миокарда (ИМ), является нестабильная стенокардия (НС). В случае когда диагноз ИБС и НС не вызывает сомнений, основной для врача проблемой становится правильное определение дальнейшей тактики лечения, что часто трудновыполнимо.
Проведен анализ данных о роли и функции эндотелинов – биологически активных бициклических полипептидов широкого спектра действия в норме и патологии. Охарактеризованы предшественники данного белка, его изоформы (эндотелины-1, -2 и -3), а также типы рецепторов к эндотелинам. Описано влияние эндотелинов на функциональное состояние эндотелия сосудов при нормальном развитии и при патологических процессах. Охарактеризована органная специфичность изоформ эндотелинов. Показано, что эндотелин-1 является маркером и предиктором тяжести течения и исхода сердечно-сосудистых заболеваний, а эндотелин-3 имеет огромное значение в поддержании водно-солевого гомеостаза. Обсуждены прямые (воздействие на гладкие мышцы сосудов) и опосредованные эффекты эндотелинов (высвобождение из эндотелия вазоактивных факторов – оксида азота, простациклина и натрийуретического пептида предсердий).
1. Алексеенко Е.Ю. Дисфункция эндотелия у больных остеоартрозом // Кубанский научный медицинский вестник. – 2010. – № 8 (122). – С. 16-19.
2. Гомазков О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы эндоваскулярных патологий // Кардиология. – 2000. – № 1. – С. 32-39.
3. Мордовин В.Ф. Динамика показателей эндотелий-зависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией // Кардиология. – 2001. – № 6. – С. 31-33.
4. Павленко Т.А. Содержание эндотелина в слезной жидкости больных глаукомой и пролиферативной диабетической ретинопластией / Т.А. Павленко, Н.Б. Чеснокова // Вестник офтальмологии. – 2013. – Т. 129, № 4. – С. 20-23.
5. Шурыгин М.Г. Значение повышения продукции эндотелина при инфаркте миокарда // Фундаментальные исследования. – 2015. – № 1. – С. 1281-1287.
6. Шурыгин М.Г. Экспрессия эндотелина при экспериментальном инфаркте миокарда в условиях измененной концентрации фибробластического и вазоэндотелиального факторов роста // Бюл. ВСНЦ СО РАМН. – 2013. – № 1 (89). – С. 125-129.
7. An X.J. Silencing endothelin-3 expression attenuates the malignant behaviors of human melanoma cells by regulating SPARC levels // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. – 2013. – Vol. 33, № 4. – P. 581-586.
8. Arai H. Cloning and expression of a cDNA encoding an endothelin receptor // Nature. – 1990. – Vol. 348. – P. 730.
9. Boffa G.M. Correlations between clinical presentation, brain natriuretic peptide, big endothelin-1, tumor necrosis factor-alpha and cardiac troponins in heart failure patients // Ital. Heart J. – 2005. – Vol. 6. – P. 125-132.
10. Bridges P.J. Production and binding of Е-2 in the rat ovary: endothelin receptor A -mediated contraction // Reprod Fertil Dev. – 2010. – Vol. 22, № 5. – P. 780-787.
11. Castanares C. Signaling by ALK5 mediates TGF- -induced ET-1 expression in endothelial cells // J Cell Sci. – 2007. – Vol. 120. – P. 1256-1266.
12. Chang I. Endothelin-2 deficiency causes growth retardation, hypothermia, and emphysema in mice // J Clin Invest. – 2013. – Vol. 123, № 6. – P. 2643-2653.
13. Colin I.M. Expression of the endothelin-1 gene in the rat thyroid gland and changes in its peptide and mRNA levels in goiter formation and iodide-induced involution // J Endocrinol. – 1994. – Vol. 143, № 1. – P. 65-74.
15. Furchgott R.F. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchott, J. V. Zawadfki // Nature. – 1980. – Vol. 288. – P. 373-376.
16. Garjani A. Effects of endothelin-1 and the ETA-receptor antagonist, BQ123, on ischemic arrhythmias in anesthetized rats // J Cardiovasc Pharmacol. – 1995. – Vol. 25, № 4. – P. 634-642.
17. Hickey K.A. Characterization of a coronary vasoconstrictor produced by cultured endothelial cells // Am J Physiol. – 1985. – Vol. 248. – P. 550.
18. Hiyama T.Y. Endothelin-3 expression in the subfornical organ enhances the sensitivity of Na(x), the brain sodium-level sensor, to suppress salt intake // Cell Metab. – 2013. – Vol. 17, № 4. – P. 507-519.
19. Humbert M. Treatment of pulmonary arterial hypertension / M. Humbert, O. Sitbon, G. Simonneau // The New England journal of medicine. – 2004. – Vol. 351. – P. 1425-1436.
20. Ikeda U. Endothelin-1 inhibits nitric oxide synthesis in vascular smooth muscle cells // Hypertension. – 1997. – Vol. 29, № 1. – P. 65-69.
21. Inoue A. The human endothelin family: three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separate genes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 1989. – Vol. 86. – Р. 2863.
22. Kanaide H. The effects of endothelin on vascular tonus // Braz. J. Med. Biol. Res. – 1995. – Vol. 28, № 1. – P. 7-17.
24. Ko C. Endothelin-2 in ovarian follicle rupture // Endocrinology. – 2006. – Vol. 147. – P. 1770-1779.
25. Kurihara Y. Impaired development of the thyroid and thymus in Е-1 knockout mice // Journal of cardiovascular pharmacology. – 1995. – Vol. 26, № 3. – P. 13-16.
26. Liefeldt L. Effects of transgenic endothelin-2 overexpression on diabetic cardiomyopathy in rats // Eur J Clin Invest. – 2010. – Vol. 40, № 3. – P. 203-2010.
27. Ling L., Maguire J.J., Davenport A.P. Endothelin-2, the forgotten isoform: emerging role in the cardiovascular system, ovarian development, immunology and cancer // Br J Pharmacol. –2013. – Vol. 168, № 2. – P. 283-95.
28. Matsumoto H. Abundance of endothelin-3 in rat intestine, pituitary gland and brain // Biochem Biophys Res Commun. – 1989. – Vol. 164, № 1. – P. 74-80.
29. Murase D. Cooperation of endothelin-1 signaling with melanosomes plays a role in developing and/or maintaining human skin hyperpigmentation // Biol Open. – 2015. – Vol. 4, № 10. – P. 1213-1221.
30. Rivera M. Plasma concentration of big endothelin-1 and its relation with plasma NT-proBNP and ventricular function in heart failure patients // Rev. Esp. Cardiology. – 2005. – Vol. l58. – P. 241-243.
31. Rothermund L. Cardiac endothelin system impairs left ventricular function in rennin-dependent hypertension via sarcoplasmic reticulum Ca 2+ uptake // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 1582-1588.
32. Sanchez-Mejias A. New roles of EDNRB and EDN3 in the pathogenesis of Hirschsprung disease // Genet Med. – 2010. – Vol. 12, № 1. – P. 39-43.
33. Shichiri M. Endothelin-1 is a potent survival factor for c-Myc-dependent apoptosis // Mol. Endocrin. – 1998. – Vol. 12, № 2. – P. 172-180.
34. Sokolovsky M. Endothelins and sarafotoxins: receptor heterogeneity // Intern. J. Biochem. – 1994. – Vol. 26, № 3. – P. 335-340.
36. Spinella F. The interplay between hypoxia, endothelial and melanoma cells regulates vascularization and cell motility through endothelin-1 and vascular endothelial growth factor // Carcinogenesis. – 2014. – Vol. 35. – P. 840-848.
37. Stewart D.J. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease // Annals of internal medicine. – 1991. – V. 114. – P. 464-469.
38. Tanowitz H.B. Role of endothelin 1 in the pathogenesis of chronic chagasic heart disease // Infect Immun. – 2005. – Vol. 73. – P. 2496-2503.
39. Tonnessen T. Increased in vivo expression and production of endothelin-1 by porcine cardiomyocytes subjected to ischemia // Circulation research. – 1995. – Vol. 76. – P. 767-772.
40. Vatter H. Cerebrovascular characterization of clazosentan, the first nonpeptide endothelin receptor antagonist clinically effective for the treatment of cerebral vasospasm // J. Neurosurg. – 2005. – Vol. 102. – P. 1101-1107.
41. Wiesmann F. Frequent loss of endothelin-3 expression due to epigenetic inactivation in human breast cancer // Breast Cancer Res. – 2009. – Vol. 11, № 3. – P. 34.
42. Willey K.E. Nitric oxide-medulation of the Е-1 signaling pathway in cardiovascular system / K.E. Willey, A.P. Davenport // Brit. J. Pharmacology. – 2001. – Vol. 132. – P. 213-220.
43. Yachoui R. Role of Endothelin-1 in a Syndrome of Myelofibrosis and Osteosclerosis // J Clin Endocrinol Metab. – 2015. – Vol. 100, № 11. – P. 3971-3974.
44. Yanagasawa M. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells // Nature. – 1988. – Vol. 332, № 6163. – P. 411-415.
45. Yanagisawa M. Molecular biology and biochemistry of the endothelins / M. Yanagisawa, T. Masaki // Trends Pharmacol Sci. – 1989. – Vol. 10, № 9. – P. 374-378.
46. Yuen T.J. Identification of endothelin 2 as an inflammatory factor that promotes central nervous system remyelination // Brain. – 2013. – Vol. 136, № 4. – P. 1035-1047.
Спустя год при интенсивных исследованиях были открыты три изоформы эндотелина: эндотелина-1, эндотелин-2 и -3 [45]. Выяснилось, что все изоформы состоят из 21 аминокислотных остатков, и синтез всех трех изоформ кодируется тремя разными генами, которые присутствуют только у позвоночных, что позволяет ученым отследить эволюцию эндотелинов [14]. При этом, эндотелин-2 имеет очень близкую гомологию с эндотелином-1 и отличается по структуре всего двумя аминокислотными остатками.
Известно, что полипептид вырабатывается эндотелиальными клетками в виде предшественника – препроэндотелина, преобразующегося в большой эндотелин (Big-эндотелин) путем отщепления олигопептидных фрагментов [35]. Big-эндотелин состоит из 39 аминокислотных остатков. При участии эндотелинпревращающего фермента (ЭПФ), находящегося внутри и на поверхности эндотелия, образуется эндотелин-1 [21]. При этом вазомоторная активность эндотелина-1 увеличивается в 140 раз, а период полураспада сокращается. Период полураспада эндотелина-1 от 40 секунд до 4-7 минут [9] и большая часть эндотелина (80 %) инактивируется при прохождении через сосуды легких.
Эндотелин-1 является самым распространенным из семейства эндотелинов, а также самым мощным вазоконстриктором, который в 10 раз сильнее ангиотензина II и в 100 раз превышает эффект норадреналина [37]. При определении аминокислотной последовательности установлено, что данный белок имеет колоссальное сходство с токсическим компонентом яда пауков и некоторых видов змей [23; 45]. В частности, пептид (сарафотоксин), полученный из яда змеи Atractaspis engaddensis имеет структурное и функциональное сходство с эндотелинами. При попадании сарафотоксина в кровь жертвы возникает коронароспазм, вплоть до остановки сердца. Однако, незначительные различия в химической структуре яда и эндотелина являются существенными для объяснения специфики связывания лигандов с рецепторами эндотелинов [34].
Большая часть эндотелин-1 образуется в эндотелиальных клетках и, в отличие от других эндотелинов, может синтезироваться в подлежащих гладкомышечных клетках сосудов, нейронах, астроцитах, эндометрии, гепатоцитах, мезангиоцитах, клетках Сертоли, эндотелиоцитах молочных желез, тканевых базофилах [3]. Эндотелин-2 обнаружен в почках, кишечнике, миокарде, плаценте, матке. А эндотелин-3 находится в головном мозге, кишечнике, почках и легких [28]. Эндотелин-1 не накапливается в эндотелиальных клетках, однако быстро образуется под влиянием адреналина, ангиотензина-II, вазопрессина, тромбина, цитокинов и механического воздействия [42]. За несколько минут происходит активация транскрипции иРНК и синтез предшественников эндотелина, а также превращение их в эндотелин-1 с последующей секрецией. В то же время катехоламины, ангиотензин II, липопротеины высокой плотности, ростовые факторы, тромбин, тромбоксан А2, Са2+ – ионофор и форболовый эфир активируют внутриклеточные механизмы синтеза эндотелина-1, минуя взаимосвязь с рецепторами клеточной мембраны, благодаря влиянию на протеинкиназу С и высвобождению Са2+ из саркоплазматической сети [31]. Гипоксия при некоторых опухолях также ведет к выработки эндотелина, что в свою очередь приводит к прогрессированию заболевания [36].
Концентрация эндотелина-1 в плазме крови человека в норме 0,1–1 фмоль/мл или не выявляется. Именно уровень концентрации определяет какой эффект (расслабление или сокращение) будет реализован. При невысоких концентрациях эндотелин аутокринно-паракринным способом действует на эндотелиальные клетки, высвобождая факторы релаксации, а повышение концентрации паракринным способом активирует рецепторы на гладкомышечных клетках и наблюдается сосудистый cпазм [40]. Одним из наиболее значимых регуляторов выработки эндотелина в эндотелиоцитах является трансформирующий фактор роста (TGF) β, который приводит к увеличению выработки препроэндотелина [11].
В настоящее время известно, что вазоконстрикторный эффект, увеличение частоты и силы сердечных сокращений (хроно- и инотропные эффекты) эндотелина-1, а также потенцирование им роста и дифференцировки тканей реализуются путем активации двух типов рецепторов – ЭТ-А и ЭТ-В [8; 5]. ЭТ-А обладает высокой аффинностью к эндоттелину-1 и эндотелину-2. У ЭТ-В нет предпочтительности, зато он имеет два подтипа – ЭТ-В1 и ЭТ-В2 [2]. Около десяти лет назад выделен еще один тип рецепторов эндотелина – ЭТ-С. Его структура и роль до конца не изучены. Но предполагается, что действие эндотелина-3 происходит именно через рецепторы ЭТ-С [38].
Подтипы рецепторов по-разному локализованы в сосудистой системе: ЭТ-А обнаруживаются в гладкомышечных клетках сосудов, кардиомиоцитах, в ткани мозга и в желудочно-кишечном тракте; ЭТ-В находятся в гладкомышечных клетках, в венечных сосудах, кардиомиоцитах, клетках юкстагломерулярного аппарата и в подвздошной кишке [30]. Немаловажную роль играет и половая принадлежность. Доказано, что самцы имеют большую активацию ЭТ- А к эндотелину-1, а у самок отмечалась активация ЭТ-В. Также имеет значение диаметр сосудистого просвета. В сосудах с небольшим диаметром экспрессируются ЭТ-А, а в венечных артериях и сосудах легких преобладают ЭТ-В. Различная локализация рецепторов позволяет объяснить большое количество эффектов, связанных с функцией эндотелинов в норме и патологии.
На сегодняшний день существуют прямые и не прямые эффекты эндотелинов. К прямым эффектам относится воздействие на гладкие мышцы сосудов. При их взаимосвязи происходит вазоконстрикция, активация митогенеза, пролиферация клеток и фиброз интимы с повышением жесткости сосудов [22]. К опосредованным – высвобождение из эндотелия вазоактивных факторов (оксида азота, простациклина и натрийуретического пептида предсердий), приводящих к релаксации сосудов [20]. Кроме этого эндотелины влияют на секрецию гормонов гипофиза и надпочечников, подавляют эффекты вазопрессина в почках, а также увеличивают реакции сердца на симпатические стимулы, повышают сосудистую проницаемость, активируют нейтрофилы и тучные клетки. Эндотелины причастны к иммуномодулирующим эффектам, активируя Т-лимфоциты в вилочковой железе и усиливая иммунный ответ. Следует отметить о роли эндотелина-1 в качестве ингибитора апоптоза. В клетках эндотелия из аорты крысы с апоптозом, под воздействием эндотелина-1 выживаемость эндотелиоцитов повышалась [33].
Экспериментально доказана значимость эндотелина-1 в процессе развития тимуса и щитовидной железы [25]. Считается, что уровень эндотелина-1 в крови повышается при гиперплазии щитовидной железы и остается повышенным в течение фазы йодид-индуцированной инволюции [13]. Также эндотелин влияет на процесс остеогенеза. Доказано, что применение эндотелина-1 приводит к усилению остеогенеза [43].
В экспериментальных работах при моделировании глаукомы у крыс выяснилось, что измерение уровня эндотелина-1 позволяет определить тяжесть нарушения микроциркуляции глаза. А у людей с первичной открытоугольной глаукомой и ретинопатией уровень эндотелина-1 в слезной жидкости увеличивался в 2-3 раза [4].
Значимое место отведено эндотелину в заболеваниях кожи с гиперпигментацией [29]. В образцах кожи людей отмечалась повышенная экспрессия эндотелина-1 и ЭТ-В. Синтезированный эндотелин-1 активирует рецепторы типа В и стимулирует меланогенез.
Сегодня эндотелин-1 рассматривают, прежде всего, как маркер и предиктор тяжести и исхода сердечно-сосудистых заболеваний: инфаркта миокарда и ишемической болезни сердца в целом [30]. Следствием нарушений метаболизма и сократительной функции миокарда становятся изменения сердечного ритма, приводящие к развитию фибрилляций [16]. Считается, что эндотелин-1 причастен к легочной гипертензии, атеросклеротическому повреждению сосудов, послеродовым сосудистым осложнениям, поражению почек при гломерулонефрите, ишемическим повреждениям мозга, сахарному диабету [2; 19]. Существует исследование, доказывающее, что эндотелин-1 способствует разрушению суставного хряща [1]. При исследовании пациентов с остеоартрозом концентрация в сыворотке крови коррелировала с развитием и прогрессированием заболевания.
При изучении эндотелина-2 выяснилось, что увеличение его содержания наблюдается при овуляции. В эксперименте на крысах при исследовании цикла овуляции ученые зафиксировали повышение экспрессии эндотелина-2, что по времени коррелировало с разрывом фолликула [24]. В то время, как недостаточное количество эндотелина-2 ведет к нарушению процесса овуляции и желтое тело не образуется [10]. Наряду с этим эндотелин-2 имеет решающее значение для роста и выживания постнатальных мышей, играет важную роль в гомеостазе энергии, терморегуляции, развитии и нормальном функционировании легких [12], а также диабетической кардиомиопатии, усугубляя течение заболевания [26].
Разрабатывая новые методы лечения рассеянного склероза выяснилось, что эндотелин-2 и ЭТ-В способствуют ремиелинезации клеток центральной нервной системы, что представляет собой многообещающий терапевтический подход для улучшения регенерации миелина [46]. Кроме того, эндотелин-2 участвует в патофизиологических процессах сердечной недостаточности, иммунологии и онкологии [27].
Эндотелин-3 имеет огромное значение в поддержании водно-солевого гомеостаза [18]. В малых концентрациях он способен ослаблять воспалительные ответы посредствам активации ЭТ-В2 и NO. Так, в эксперименте на крысах с отеком задних лап, вызванным различными провоспалительными веществами, показано, что при низких концентрациях эндотелин-3 ингибировал фактор активации тромбоцитов, через ЭТ-В2 типа, что в свою очередь опосредованно снижало воспалительный ответ. А при онкологических заболеваниях эндотелин-3 является новым кандидатом опухолевого гена-супрессора, подавляющего рост раковых клеток. Активация экспрессии эндотелина-2 и эндотелина-3 значительно снижает миграцию и инвазию клеток рака толстой кишки, подавляет агрессию злокачественной меланомы [7], инактивирует клетки опухолей молочных желез [41], а применение препаратов с эндотелином-3 имеет клиническое значение для профилактики рецидива опухоли. Вовлечен эндотелин-3 в развитие болезни Гиршпрунга, характеризующейся аномалией развития толстой кишки, приводящей к нарушению иннервации кишечного фрагмента [32]. Эндотелин-3 влияет на формирования энтеральной нервной системы, участвует в регуляции пролиферации и выживания эпителиальных клеток, особенно это касается бокаловидных клеток. А при артериальной гипертензии эндотелина-3 способствует легочной вазоконстрикции путем активации рецепторов ЭТ-В при низкой концентрации, и ЭТ-А – при высокой. Однако, его потенциальный патофизиологических вклад остается неопределенным. Подобное многообразие функций эндотелина, а также недостаточная изученность данного пептида позволяет считать исследование актуальным.
В работе предствлены современные данные отечественной и зарубежной литературы относительно биологической роли эндотелия сосудов в условиях нормы, участия эндотелия в регуляции сосудистого тонуса, коагуляционного потенциала крови, регуляции адгезии лейкоцитов, регуляции проницаемости сосудов и их реэндотелизацию за счет факторов роста
Ключевые слова
Обзор
Агабеков А.И., Рзаева Т.Ш.
Научные руководители: д.м.н., проф. Чеснокова Н.П., д.м.н., проф. Барсуков В.Ю
Кафедра патологической физиологии им. А.А. Богомольца
Введение
Эндотелиальные клетки имеют.гетерогенную структуру, обладающую многообразными функциями, а нарушение структуры и функций эндотелия является инициирующим фактором развития различных форм патологии. Эндотелиальная выстилка сосудов весьма разнообразна, в ряде органов и тканей имеет плотные межклеточные контакты, носит непрерывный характер, что свойственно для гематоэнцефалического барьера. В других органах и тканях, в частности, в почках, ряде эндокринных желез, эндотелий носит фенестрированный, синусоидальный характер, и тем самым обеспечивает селективную проницаемость для различных веществ (З. А. Лупинская, А. Г.Зарифьян, Т. Ц. Гурович, С. Г. Шлейфер 2008)
Сосудистый эндотелий, по мнению ряда авторов, является эндокринным органом, и выполняет многочисленные функции, в частности, регуляцию коагуляционного потенциала крови, а также сосудистого тонуса. Эндотелиальные клетки опосредуют воспалительные и иммунные процессы; регулируют адгезию лейкоцитов; модулируют окисление липидов; регулируют проницаемость сосудов, их реэндотелизацию за счет факторов роста.
Целью данной работы явился анализ данных литературы отечественных и зарубежных авторов относительно роли эндотелия в регуляции функциональной активности сосудистой стенки в условиях нормы.
Эндотелиальные факторы, регулирующие сосудистый тонус.
Среди эндотелиальных факторов, влияющих на сосудистый тонус, выделяют вазодилатирующие факторы, к которым относятся NO, EDHF (эндотелиальный гиперполяризующий фактор), простациклин, адреномедуллин, моноокись углерода, пуриновые основания, эндогенные каннабиоиды, Na-уретический пептид С, кинины и ряд других. К вазоконстрикторным факторам, продуцируемым эндотелиальными клетками, относятся тромбоксан А2, эндотелины, 20-HETE (20-гидрооксиэйкозотетраеновая кислота), ангиотензин II. Балланс между факторами релаксации и констрикции определяет тонус сосудов и соответственно величину местного кровотока. (Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А. и др. , 2011)
Вазодилатирующие факторы, продуцируемые эндотелием
Касаясь биологических эффектов ряда вазодилатирующих соединений, синтезируемых в эндотелиальных клетках, следует прежде всего остановиться на эффектах NO.
NО образуется в клетках эндотелия из L-аргинина под действием фермента NO-синтетазы. Имеются два уровня секреции NO — базальный и стимулированный. Тонус сосудов в покое осуществляется постоянной базальной секрецией. Некоторые химические вещества: ацетилхолин, АТФ, брадикинин, а также гипоксия или механическая деформация увеличивают синтез NO. Стимулируя гуанилатциклазу, NO увеличивает образование цГМФ в гладкомышечных клетках, тромбоцитах, что обусловливает расслабление сосудов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток и тормозит активность тромбоцитов и макрофагов. (В. Ф. Киричук, А. П. Ребров, С. И. Россошанская, 2005)
Простациклин синтезируется преимущественно в эндотелии. Основным механизмом, регулирующим его образование, является активность ферментов циклооксигиназ. Простациклин оказывает вазодилатирующее действие за счет стимуляции специфических рецепторов, локализованных на гладкомышечных клеток сосудов, что ведет к повышению активности в клетках аденилатциклазы и увеличение образования цАМФ. (Дзгоева Ф. У., Кутырина И. М. 2000)
При блокировании действия NO и простациклина вазодилатацию вызывает эндотелиальный фактор гиперполяризации (EDNF). Данный фактор выделяется только под действием некоторых стимулов: ацетилхолина, брадикинина, тромбина, гистамина, субстанции Р, АДФ, АТФ. EDNF является мощным вазодилататором, воздействующим на Cа ++ -зависимые К + -каналы гладкомышечных клеток сосудов, стимулируя выход из них ионов калия, который вызывает их гиперполяризацию и расслабление.
Пуриновые основания, эндогенными источниками которых являются тромбоциты, эндотелиоциты, нейроны и другие клетки, действуют на различные рецепторы клеток сосудистой стенки: при воздействии на рецепторы эндотелия, происходит стимуляция образования основных вазодилатирующих факторов: простациклина, оксида азота, эндотелиального гиперполяризующего фактора; при воздействии на рецепторы гладкомышечных клеток сосудов пуриновые нуклеотиды вызывают эндотелий-независимую вазодилатацию.
К эндогенным каннабиоидам относят анаидамид и 2-арахидонилглицерин, источниками которых являются клетки эндотеия, тромбоциты, лейкоциты, макрофаги, а также периваскулярные нервные окончания. Анаидамид и 2-арахидонилглицерин образуются в больших количествах при активации тромбоцитов и моноцитов и участвуют в механизмах снижения артериального давления при различных патологических состояниях. (Чурюканов М. В., Чурюканов В. В., 2004)
Известны еще два фактора, выделяемые эндотелием и вызывающие дилатацию сосудов: натрийуретический пептид С-типа (НПС) и адреномедуллин. Натрийуретический пептид С вызывает релаксацию сосудов и угнетает пролиферацию гладкомышечных клеток. Большей частью НПС синтезируется в эндотелии, воздействует на рецепторы гладкомышечных клеток, вызывая увеличение образования цГМФ, приводящего к расширению сосуда. Адреномедуллин действует как прямой вазодилататор за счет увеличения продукции цАМФ. В результате активации аденилатциклазы образуется из препроадреномедуллина в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов. Доказано. что сосудорасширяющее действие адреномедуллина связано как с эндотелий-зависимыми, так и с эндотелий-независимыми механизмами. Предполагается наличие специфических рецепторов к адреномедуллину. (Kitamura K. et al. Adrenomedullin, 1993)
Моноокись углерода образуется из гема под действием двух изоформ гемоксигеназ (НО-1 и НО2). Образуется СО в различных регионах, но преимущественно - в эндотелии сосудов мозга (Faraci F.M., Heistad D.D., 1998), где участвуют в регуляции кровотока, непосредственно вызывая расслабление мозговых сосудов. (Черток В. М., Коцюба А. Е., 2012)
Калликреин-кининовая система. Вазодилатирующий эффект кининов связан с активацией В2 рецепторов на эндотелии и образованием основных эндотелиальных вазодилатирующих факторов - NO, простациклина, EDHF.
Вазоконстрикторные факторы, продуцируемые эндотелием
Эндотелиальные факторы вызывают сужение сосудов, что связано с отсутствием высвобождения факторов релаксации и с продукцией констриктивных агентов. К вазоконстрикторам, синтезирующимся в эндотелиальных клетках относят эндотелины, тромбоксан А2, 20-HETE (20-гидрооксиэйкозотетраеновая кислота), ангиотензин II.
Эндотелины - наиболее мощные вазоактивные вещества. Самый изученный представитель данной группы - эндотелин-1. В физиологических концентрациях он действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких - активируют рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию и пролиферацию медии. (Дремина Н. Н., Шурыгин М. Г., Шурыгина И. А., 2016)
Тромбоксан А2 преимущественно синтезируется в тромбоцитах, но некоторое его количество образуется в эндотелии. Специфические рецепторы к нему расположены на гладкомышечных клетках сосудистой стенки. Сокращение гладкомышечных клеток при стимуляции тромбоксаном связано со снижением активности аденилатциклазы и повышением содержания внутриклеточного кальция. (Дзгоева Ф. У., Кутырина И. М., 2000)
Ангиотензин ||, образуется в результате активации ренин-ангиотензиновой системы и является одним из наиболее сильных вазоконстрикторов. Активация данной системы может происходить как на системном уровне при выделении ренина клетками юкстагломерулярного комплекса почек, так и локально, на уровне эндотелия, в котором образуется ренин и ангиотензин-превращающий фермент. (Бабак О. Я., Кравченко Н. А. 2005)
Вазоконстрикторную функцию выполняет 20-гидроксиэйкозотетраеновая кислота (20-НЕТЕ) - продукт обмена арахидоновой кислоты по монооксигеназному пути. 20-НЕТЕ, действуя на гладкомышечные клетки сосудов, вызывает деполяризацию клеточных мембран. Его образование увеличивается под действием ангиотензина 2 и эндотелина-1, а также при гипероксии и является одним из ведущих факторов высокого артериального давления. Увеличение его образовния сопровождается включением тормозных регуляторных механизмов активацией синтеза простациклина, т.е. сохраняется принцип антагонистической регуляции.
Роль эндотелия в регуляции коагуляционного потенциала крови
Одной из важных функций эндотелия является обеспечение тромборезистентности сосудистой стенки, а с другой стороны ее тромбогенности. К числу тромбогенных факторов, стимулирующих процессы адгезии и агрегации тромбоцитов относится vWF (фактор Виллебранда), PAF (фактор активации тромбоцитов), АДФ, тромбоксан А2 Адгезия тромбоцитов к эндотелию - это начальный этап процессов гемостаза и тромбоза, что приводит к формированию тромбоцитарного тромба, активации плазменных прокоагулянтов с последующим образованием тромбина. К ингибиторам синтеза тромбина относятся: тромбомодулин, протеогликаны, предотвращающие избыточное фибринообразование. Тромборегуляторы оказывают влияние не только на гемостаз, но и проницаемость сосудов, вазомоторные реакции, ангиогенез, клеточную пролиферацию. (Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. 2003)
Как указывалось выше, при гипоксии и действии медиаторов, увеличивающих синтез NO, в эндотелиальных клетках, медии и адвентиции синтезируется простациклин. Простациклин активирует аденилатциклазу, следствием чего является увеличение содержания цАМФ, который, помимо выполнения вазодилатирующей функции, препятствует активации тромбоцитов и вызывает релаксацию сосудов. Нарушение синтеза простациклина или снижение его поступления в кровь создает тромбогенную опасность. NO подавляет адгезию и агрегацию тромбоцитов. Этот процесс ассоцирован с увеличением содержания в тромбоцитах цГМФ.
Тромбогенный риск повышается по мере снижения содержания в плазме крови активных антитромбинов, в первую очередь АТ III, при одновременном наличии предрасполагающих факторов — гиперлипидемии, ожирения, диабета, сердечной недостаточности. (Suck G., Traut W. 2000)
Эндотелий играет важную роль в развитии фибринолиза за счет секреции тканевого и урокиназного активаторов плазминогена и его ингибиторов, которые могут или быстро нейтрализовать плазмин, или препятствуют активации плазминогена. Под влиянием гемодинамических факторов, пристеночного напряжения сдвига, трансмурального давления и ряда других факторов возникает динамическое изменение синтеза и секреции тромбогенных и атромбогенных субстанций эндотелия. В физиологических условиях выделение атромбогенных субстанций преобладает над тромбогенными. (Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. 2003)
Физиологический антикоагулянтный комплекс - это система протеина С (Pr C), в которую входит тромбомодулин, протеин С, протеин S, тромбин (активатор Pr C) и ингибитор Pr C. Функцией данной системы является ингибирование факторов свертывания крови Va и VIIIa, инактивация ингибитора тканевого активатора плазминогена. (Айламазян Э. К., Мозговая Е. В. 2008)
В регуляции гемостатической функции эндотелия большое значение имеют гормоны вазопрессин, эстрогены, цитокины: интерлейкин-1, TNF- α, гемодинамические факторы. К факторам эндотелиального происхождения, ингибирующим адгезию и агрегацию тромбоцитов, относят простациклины, простагландины Е2, NO.
Значение эндотелия в регуляции адгезии лейкоцитов
Исключительно важную роль играет эндотелий в развитии адгезии лейкоцитов. К адгезивным молекулам эндотелия относятся Р-селектин, GMP-140, ELAM-1, ICAM. Повышение адгезивности эндотелия имеет большое значение в патогенезе воспалительных процессов, атеросклерозе, септическом шоке. Однако до настоящего момента остается не изученным значение нарушения адгезивных свойств сосудистой стенки в патогенезе неоплазий различной локализации и развитии метастазирования малигнизированных клеток.
Значение эндотелиальных клеток в процессе ангиогенеза
Эндотелию принадлежит значительная роль в процессе ангиогенеза в условиях патологии. В стабильном состоянии эндотелиоциты пролиферируют лишь раз в 10 лет. Под действием ангиогенных факторов происходит пролиферация эндотелиоцитов, которая заканчивается их дифференцировкой и реэндотелизацией сосудов. Эндотелий активно участвует в процессе кооперации между эндотелиоцитами и окружающими клетками, выделяя факторы роста (VEGF, FGF-2), вызывая таксис и пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов.
Эндотелиальная дисфункция является одним из универсальных патогенетических факторов развития таких форм патологии как атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, тромбогеморрагический синдром и канцерогенез. Причинами эндотелиальной дисфункции могут быть ишемия, гипоксия тканей, свободно-радикальное повреждение, цитокины и ряд других факторов.
Заключение
В патогенезе заболеваний различного генеза большое значение имеют нарушения функциональной активности сосудистой стенки, являющейся, по существу, эндокринным органом, регулирующим состояние сосудистого тонуса, коагуляционного и тромбоцитарного-сосудистого звеньев системы гемостаза, фибринолиз, адгезивно-агрегационные способности эндотелия, процессы ангиогенеза, экспрессирующие белки МНС I и II классов, участвующих в ряде случаев в представлении антигенов-аллергенов, а также продуцирующим различные цитокины локального и системного действия. В патогенезе заболеваний различной этиологии важная роль относится эндотелиальной дисфункции, в связи с этим абсолютно необходимо знание многочисленных функций сосудистой стенки в условиях нормы и маркеров эндотелиальной дисфункции, свидетельствующих о развитии патологии.
Литература
1. Петрищев Н.Н., Власов Т.Д. Физиология и патофизиология эндотелия/Дисфункция эндотелия. Под ред. Н.Н. Петрищева. СПбГМУ 2003: стр. 4—38.
2. Киричук В. Ф., Ребров А. П., Россошанская С. И. Тромбоз. Гемостаз. Реология./Функции эндотелия сосудистой стенки 2005 №2: стр. 23
3. Каде А.Х., Занин С.А., Губарева Е.А., Туровая А.Ю., Богданова Ю.А., Апсалямова С.О., Мерзлякова С.Н. Физиологические функции сосудистого эндотелия // Фундаментальные исследования. – 2011. – № 11-3. – С. 611-617;
4. Барсуков В.Ю., Чеснокова Н.П., Агабеков А.И., Бизенкова М.Н. Показатели эндотелиальной дисфункции и состояния коагуляционного потенциала крови как объективные критерии инициации и малигнизации клеток при раке толстой кишки // Современные проблемы науки и образования. – 2015. – № 6.;
5. Агеев, Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний / Ф.Т. Агеев // ЖСН. 2004.-Т. 4, № 1.-С. 21-22.
6. Чурюканов М. В., Чурюканов В. В. Функциональная организация и терапевтический потенциал эндогенной каннабиноидной системы //Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2004. – Т. 67. – №. 2. – С. 70-78.
7. Воскобой И. В., Семенов А. В., Мазуров А. В. и др. Активность тромбоцитов и функциональное состояние эндотелия у больных с нестабильной стенокардией с благоприятным и неблагоприятным исходом (проспективное исследование) / // Кардиология. — 2002. — № 9. — С. 4-11
8. Бокерия, Л.А. Современное общество и сердечно-сосудистая хирургия / Л.А. Боке-рия // Тез. докл. V Всерос. съезда сердечно-сосудистых хирургов. М., 1999. - С.З-6.
9. Дзгоева Ф. У., Кутырина И. М. Тромбоксан А2 и простациклин у больных хроническим гломерулонефритом и ишемической болезнью сердца в условиях нефротоксического действия рентгеноконтрастных средств //Протективное действие антагонистов кальция. Тер. арх. – 2000. – Т. 6. – С. 42-45.
10. Айламазян Э. К., Мозговая Е. В. Гестоз: теория и практика //М.: МЕДпресс-информ. – 2008. – Т. 272.
11. Черток В. М., Коцюба А. Е. Эндотелиальный (интимальный) механизм регуляции мозговой гемодинамики: трансформация взглядов //Тихоокеанский медицинский журнал. – 2012. – №. 2 (48).
12. Бабак О. Я., Кравченко Н. А. Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов //Укр. терапевт. журн. – 2005. – №. 2. – С. 89-96.
13. Дремина Н. Н., Шурыгин М. Г., Шурыгина И. А. Эндотелины в норме и патологии //Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2016. – №. 10-2. – С. 210-214.
14. Kitamura K. et al. Adrenomedullin: a novel hypotensive peptide isolated from human pheochromocytoma //Biochemical and biophysical research communications. – 1993. – Т. 192. – №. 2. – С. 553-560
15. Suck G., Traut W. TROMB, a new retrotransposon of the gypsy–Ty3 group from the fly Megaselia scalaris //Gene. – 2000. – Т. 255. – №. 1. – С. 51-57.
16. Baylis C., Vallance P. Measurement of nitrite and nitrate levels in plasma and urine—what does this measure tell us about the activity of the endogenous nitric oxide system? Curr Opin Nephrol Hypertens 1998 Jan;7(l):59-62.
17. Moncada S., Vane J,R. Pharmacology and endogenous roles of prostaglandin endoperoxides, thromboxane A2 and prostacyclin. Pharmacol Rev 1979;30:293-331
18. Faraci F. M., Heistad D. D. Regulation of the cerebral circulation: role of endothelium and potassium channels //Physiological reviews. – 1998. – Т. 78. – №. 1. – С. 53-97.
Гормоны сосудов. Гормоны эндотелия. Эндотелин. Регуляторная функция гормонов сосудистого эндотелия. Эндотелиалъный гиперполяризующий фактор.
Клетки сосудистого эндотелия синтезируют и выделяют через апикальную и базальную мембраны три группы гормонов: сосудосуживающие (эндотелины, тромбоксаны), сосудорасширяющие (оксид азота, гиперполяризующий фактор, простагландины) и факторы адгезии и агрегации клеточных элементов.
Эффекты эндотелинов обусловлены их взаимодействием со специфическими мембранными рецепторами двух типов — ЭТ-А и ЭТ-В. Следствием специфического связывания эндотелина с рецептором является активация систем вторичных посредников (фосфолипаза С, ИФЗ, диацилглицерол, цГМФ и цАМФ, фосфолипазы D и А2). Различают прямые и опосредованные сосудистые эффекты эндотелинов. Прямые эффекты заключаются в действии на гладкие мышцы сосудов. Связывание эндотелина с рецепторами гладких мышц сосудов вызывает их сокращение и вазоконстрикцию (через образование ИФЗ и повышение внутриклеточного Са2+), а также стимуляцию митогенеза и пролиферации клеток (через активацию тирозинкиназы и фосфорилирование тирозина). Взаимодействие эндотелинов с рецепторами клеток эндотелия вызывает реализацию опосредованных эффектов, в виде высвобождения из эндотелия вазоактивных факторов, приводящих к расширению сосудов (N0, гиперполяризующий фактор, простагландины). Кроме сосудистых эффектов эндотелины изменяют секрецию гормонов гипофиза и надпочечников, стимулируют секрецию атрио-пептида миокардом, угнетают эффекты вазопрессина в почках, способствуя диурезу и натрийурезу, увеличивают реакции сердца на симпатические стимулы.
Среди сосудорасширяющих гормонов эндотелия основное место по выраженности и распространенности эффекта занимает оксид азота (N0), постоянно образующийся из L-аргинина под влиянием фермента NO-син-тетазы. Одним из стимулов, активирующих фермент и образование оксида азота, является механическое растяжение стенки сосудов. Активация фермента и синтез оксида азота происходят при действии на мембранные рецепторы эндотелиоцитов ацетилхолина, адреномедуллина, гистамина, брадикинина, АТФ, а также в результате повышения в клетке эндотелия концентрации ионизированного Са2+. NO-синтетаза помимо образования оксида азота стимулирует синтез некоторых цитокинов: интерлейкина — 1(3, альфа-интерферона, тогда как другие цитокины: ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, напротив, подавляют активацию фермента.
Вазодилатирующий эффект N0 опосредуется активацией образования в гладкомышечных клетках цГМФ. Оксид азота также подавляет вазоконстрикторное действие ангиотензина-II. Синтезированный клетками эндотелия оксид азота выделяется не только через базальную мембрану в сторону гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, но и через апикальную мембрану, где тормозит адгезию тромбоцитов и лейкоцитов крови к эндо-телиальной выстилке стенки сосуда. Антиагрегантное действие оксида азота отчасти опосредовано простациклином, образующимся в эндотелии.
В нервной системе N0 является модулятором синаптической передачи, так как выявлено его поступление в синаптическую щель и показано инги-бирующее влияние на выделение медиаторных аминокислот.
Эндотелиалъный гиперполяризующий фактор также вызывает дилатацию артериальных и венозных сосудов, но отличается от N0 механизмом действия — способностью активировать ионные каналы (К+,Сl) и снижать возбудимость эндотелиальных клеток.
К числу факторов регуляции адгезии и агрегации клеток относятся многочисленные интегрины и селектины, образуемые клетками эндотелия.
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.
Читайте также: