Синдром леша нихана доклад

Обновлено: 02.07.2024

Нервная система при нарушении обмена пуринов: болезни Леша-Найхана

а) Синдром Леша-Найхана:

1. Патофизиология. Болезнь Леша-Найхана представляет собой сцепленное с Х-хромосомой нарушение, связанное с дефицитом утилизирующего пурины фермента гипоксантингуанин фосфорибозилтрансферазы (HGPRT). В результате такого дефекта гипоксантин и гуанидин не могут быть реутилизированы для синтеза соответствующих нуклеотидов гуанозинмонофосфата и инозинмонофосфата. Гипоксантин катаболизируется до ксантина и мочевой кислоты или экскретируется.

Истощение запасов гипоксантина, действующего как регулятор обратной связи синтеза мочевой кислоты, приводит к повышению продукции мочевой кислоты, вызывая гиперурикемию со всеми вытекающими последствиями. Механизм формирования неврологических нарушений до сих пор неясен и не связан с мочевой кислотой. Симптомы могут развиваться (по крайней мере частично) в результате комплекса аномалий развития нервной системы и аномалий нейротрансмиттеров (Hyland et al., 2004; Deutsch et al., 2005).

Продемонстрировано нарушение развития дофаминэргических синаптических окончаний (Messina et al., 2005). Концентрация дофамина и активность ферментов, участвующих в его синтезе, снижена, что, вероятно, имеет значение в сочетании с другими нарушениями баланса нейротрансмиттеров в базальных ганглиях.

Отмечается выраженная генетическая гетерогенность дефектов HGPRT. В настоящее время известно более 300 мутаций гена HGPRT (Jinnah et al., 2004), выраженность которых варьирует (Puig et al., 2001) от бессимптомных случаев до наиболее тяжелого классического варианта синдрома; тяжесть заболевания зависит от остаточной активности ферментов и, вероятно, от ряда неизвестных факторов. Многие разновидности заболевания были расценены как вариабельные в связи с небольшими делециями или точечными мутациями в гене, расположенном на хромосоме Xq26-q27, некоторые из разновидностей сопровождаются характерными сочетанными симптомами.

При патологоанатомическом исследовании макроскопические изменения не выявляются.

2. Клинические проявления. Клинические проявления очень яркие. Симптомы появляются в течение первого года жизни в виде задержки психомоторного развития и генерализованной мышечной гипотонии. Аномальные движения обычно появляются между 6 месяцами и 1 годом. Дистония имеет постоянный характер; в дальнейшем у 44-90% пациентов (Jinnah et al., 2006) присоединяются хореоатетозы и бализм, которые перестают прогрессировать после первых нескольких лет. Постепенно формируется спастичность. Саккадические движения глаз иногда провоцируются движениями головы или морганием, что отражает поражение базальных ганглиев (Jinnah et al., 2001).

Припадки встречаются редко, но приступы дистонического опистотонуса могут ошибочно расцениваться как припадки. Самодеструктивное поведение является наиболее ярким симптомом и одной из важнейших проблем. Наиболее типичным поведением является кусание пальцев рук, губ и языка; данные симптомы появляются в возрасте 2-4 лет, а иногда позже. Самодеструктивное поведение часто приводит к тяжелым повреждениям ротовой полости или рук, которые трудно предотвратить. Мотание головой, вытягивание рук во время проезда инвалидного кресла через дверной проем и надавливание на глаза являются следующими по частоте проявлениями (Robey et al., 2003).

У пациентов отмечается задержка умственного развития различной степени, обычно она выражена слабо или умеренно, у большинства детей отмечается дефицит внимания и затруднения понимания сложной или длинной речи и сложных рассуждений. Дети серьезно страдают от компульсивного самодеструктивного поведения и, по-видимому, для них более благоприятно фиксированное состояние.

В позднем детском или подростковом возрасте развивается гематурия, камни в почках и в итоге почечная недостаточность. Так же могут появляться подагрический артрит и уратные тофусы.

3. Диагностика. Диагностика основана на высоком уровне мочевой кислоты в сыворотке. Тем не менее, содержание мочевой кислоты в моче более достоверный индикатор, так как в некоторых случаях уровень мочевой кислоты в сыворотке может быть нормальным. Для подтверждения диагноза проводится ферментный анализ эритроцитов и фибробластов. Антенатальная диагностика возможна на основании ферментного анализа крови, фибробластов кожи и амниотических клеток (Nyhan et al., 2003); идентификация мутаций возможна, но затруднительна из-за множества мутаций. Также можно выявлять женщин-носительниц мутаций в семьях, где установлен молекулярный дефект. Проводилась преимплантационная диагностика (Ray et al., 1999).

Дифференциальная диагностика достаточно проста, даже несмотря на то, что гиперурикемия встречается часто и может случайно сочетаться с задержкой умственного развития и неврологическим дефицитом. Различные нарушения с подагрой, вызванные гиперпродукцией мочевой кислоты в результате повышенной активности фермента фосфорибозилпирофосфатсинтетазы, могут сочетаться (в редких случаях) с аномалиями неврологического развития (Nyhan, 2005) или нейросенсорной тугоухостью (Becker et al, 1988).

б) Частичный дефицит HGPRT и разновидности синдрома Леша-Найхана. Дефицит HGPRT менее полный, чем при классическом синдроме Леша-Найхана ( 8,5% от нормы, неврологические симптомы не выявляются, но могут отмечаться клинические проявления вследствие накопления мочевой кислоты. При промежуточном дефиците фермента неврологические проявления могут быть сходными с проявлениями синдрома Леша-Найхана, но не сопровождаются задержкой умственного развития и самодеструктивным поведением (Puig et al., 2001). Описаны и другие варианты заболевания с легкой умственной отсталостью, хореоатетозами, задержкой развития и глухотой. Тем не менее, в большинстве случаев интеллект не отличается от нормы; при сравнении пациентов с дефицитом HGPRT и здоровых людей получены промежуточные показатели между контрольной группой и пациентами с классической формой синдрома (Schretlen et al., 2001).
В редких случаях синдром Леша-Найхана регистрируется у девочек (Ogasawara et al., 1989).

Диагноз подтверждается путем выявления сукцинил-пуринов в спинномозговой жидкости. Известно множество мутаций. Данное заболевание следует подозревать у младенцев, у которых отмечается раннее развитие припадков и нарушения аутистического спектра. Возможна пренатальная молекулярная диагностика (Marie et al., 2000). Лечение отсутствует.

д) Нарушение расщепления пиримидина. Дефект пиримидин дегидрогеназы (van Gennip et al., 1994a) и дигидропиримидин дегидрогеназы (Putman et al., 1997) сочетаются с судорогами, задержкой умственного развития и хореоатетозами, иногда и с дисморфизмом. В большинстве случаев дефицит дигидропиримидин дегидрогеназы проявляется только урацилурией у гомозогот. Описанные нейропсихиатрические отклонения, слабо коррелирующие с биохимическими отклонениями, могут быть случайны (van Kuilenburg et al., 1999). Метаболический дефект сочетается с высокой частотой выраженного токсического действия фторурацила и, таким образом, имеет значение для пациентов, страдающих раком (van Kuilenburg et al., 2003).

Второй дефект данного метаболического пути—дефицит дигидропириминидазы (Assmann et al., 1997), который может сопровождаться неврологическими изменениями. Третий дефект, дефицит бета-уреидопропионазы, может приводить к тяжелой дистонии, задержке умственного развития и тяжелым нарушениям миелинизации (Assmann et al., 2006а, b).

Данная группа заболеваний может представлять собой новую категорию нарушений развития нервной системы и должна рассматриваться при неясных неврологических заболеваниях.

Синдром Леша-Нихана — это наследственное заболевание, которое возникает при нарушении обмена пуринов, избыточном накоплении мочевой кислоты в организме. Развивается вследствие генетической мутации, вызывающей дефицит фермента ГФРТ. Проявляется приступами подагры, тяжелым неврологическим дефицитом, самоповреждающим поведением. Диагностика болезни проводится путем биохимических анализов, генетического исследования, методов нейровизуализации. Лечение синдрома симптоматическое: подбор диеты, противоподагрические средства, психотропные препараты и комплексная нейрореабилитация.

МКБ-10

Общие сведения

Причины

Заболевание возникает вследствие мутаций гена HPRT1, который отвечает за образование фермента гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ). Описано более 400 вариантов дефектов генетического кода, вызывающих болезнь Леша-Нихана. Мутация расположена на Х-хромосоме в локусе Xq26.2-q26.3. Наследование синдрома происходит по Х-сцепленному типу, поэтому практически все пациенты – представители мужского пола, а женщины в основном являются бессимптомными носителями гена.

Патогенез

Главную роль в патогенезе болезни играет повышенное образование мочевой кислоты. Она синтезируется из гуанина и гипоксантина, которые накапливаются внутри клеток вследствие дефицита ГФРТ, а затем подвергаются биохимическим превращением под действием фермента ксантиноксидазы. Ведущим в развитии синдрома является усиленное образование новых пуринов, что в сочетании с нарушениями реутилизации существующих пуриновых соединений утяжеляет состояние больного.

Механизм появления неврологических нарушений при болезни Леша-Нихана пока не раскрыт. Экспериментальные исследования позволяют предположить поражение ЦНС из-за нарушений обмена нейромедиаторов — дофамина, серотонина, аденозина. Особенно важное значение в патогенезе синдрома играет поражение базальных мозговых ганглиев, где расположено большое число дофаминергических нейронов.

Симптомы

В практике условно выделяют 3 формы синдрома соответственно степени остаточной активности энзима ГФРТ. При показателе меньше 1,5% развивается полный спектр расстройств, включающий тяжелые нарушения пуринового обмена и неврологические симптомы. Значение 1,5-8% соответствует менее интенсивным неврологическим проявлениям, а при уровне ГФРТ больше 8% преобладают расстройства обмена мочевой кислоты при нормальном функционировании ЦНС.

Первые признаки синдрома Леша-Нихана появляются у 3-6 месячных младенцев. Наблюдается снижение мышечного тонуса, вялые движения руками и ногами, задержка психомоторных навыков (улыбка, фиксация взгляда, удерживание головы). Во втором полугодии жизни младенца начинаются непроизвольные движения конечностями, головой, туловищем. После 1 года формируется выраженный гиперкинез с сопутствующей мышечной гипотонией.

Двигательные расстройства неуклонно прогрессируют. При попытке ребенка научиться сидеть или стоять зачастую отмечается дугообразное прогибание туловища и шеи, которому сопутствует тремор. Внешне такие симптомы напоминают судорожный припадок. При тяжелом дефиците ГФРТ больные утрачивают способности к целенаправленным движениям, самостоятельному передвижению. Клиническая картина сходна с симптоматикой ДЦП.

Синдром обязательно сопровождается аутоагрессивным поведением, когда пациент наносит травмы самому себе. Обычно это проявляется в виде постоянного прикусывания губ, кусания собственных пальцев, попыток травмировать глаза. Изредка агрессия проецируется на других людей: больные пытаются ударить окружающих, употребляют нецензурные выражения в речи.

Неотъемлемой составляющей клинической картины является гиперурикемия и гиперурикозурия. У детей раннего возраста родители могут замечать желтый осадок на памперсах, который представляет собой кристаллы мочевой кислоты. Для синдрома Леша-Нихана характерны развитие уратной нефропатии, случаются эпизоды микро- или макрогематурии. В тяжелых случаях возникает нефролитиаз, острая почечная недостаточность.

Осложнения

У всех больных с синдромом Леша-Нихана есть интеллектуальные нарушения по типу легкой или среднетяжелой умственной отсталости. Самой главной проблемой является дефицит внимания, вследствие чего такие дети крайне сложно обучаются. Вследствие тяжелых нарушений двигательных функций происходит ранняя инвалидизация пациентов, они большую часть времени пребывают на специальных колясках с фиксацией.

В редких случаях патология осложняется гастроэзофагеальным рефлюксом и частой рвотой, что затрудняет кормление. Также при болезни Леши-Нихана возможно появление мегалобластной или микроцитарной анемии. У некоторых больных бывают врожденные пороки развития: деформация ушных раковин, атрезия ануса, отсутствие яичек. Иногда возникают приступы апноэ, которые могут быть ассоциированы с синдромом внезапной смерти.

Диагностика

Первичное обследование проводится у детского невролога или педиатра, после чего назначается консультация генетика. Заподозрить болезнь удается по признакам гиперурикемии, которая сочетается с эпизодами аутоагрессии, задержкой психомоторного развития, гиперкинезами. Для подтверждения диагноза синдрома Леша-Нихана применяются следующие методы диагностики:

Биохимические анализы. При исследовании крови выявляется повешенное содержание мочевой кислоты, а анализ мочи определяет ее усиленную экскрецию через почки. Коэффициент отношения уратов в креатинину более 2 безошибочно указывает на гиперпродукцию мочевой кислоты.
Генетическое исследование. Для 100% точной диагностики синдрома выполняется прямое автоматическое секвенирование кодирующей области гена, которое демонстрирует типичную мутацию HPRT1.
Нейровизуализация. На КТ или МРТ головного мозга обнаруживаются специфичные для синдрома умеренные атрофические изменения больших полушарий, уменьшение объема базальных ядер. Чтобы оценить параметры обмена дофамина, рекомендована позитронно-эмиссионная томография.
УЗИ почек. Ультразвуковое сканирование показано всем больным, чтобы быстро оценить структуру, выявить камни, гидронефроз. Для уточнения диагноза используется экскреторная урография.

Лечение синдрома Леша-Нихана

Поддерживающая терапия начинается со специальной диеты для ограничения поступления пуринов в организм. Из рациона исключаются мясные и рыбные бульоны, копчености, консервы, также пациентам запрещено давать шоколад, кофе, соленые сыры. Основу питания составляют овощи, молочные продукты, правильный питьевой режим (отвары сухофруктов, щелочные минеральные воды). Медикаментозная терапия синдрома Леша-Нихана включает:

Противоподагрические препараты. Для снижения образования мочевой кислоты из гипоксантина назначается аллопуринол, который принимается длительными курсами, дозируется индивидуально соответственно выраженности гиперурикемии.
Антиконвульсанты. Противосудорожные лекарства применяются для уменьшения характерных для синдрома гиперкинезов и тремора, снижения тонуса мышц, улучшения качества жизни.
Нейролептики. При выраженных проявления аутоагрессии медикаменты помогают предотвратить тяжелые повреждения тела, стабилизируют психоэмоциональное состояние. С этой целью также показаны антидепрессанты.

Большое значение при синдроме Леша-Нихана имеет правильный уход. Дома нужно создать безопасную обстановку, покрыть мягкими материалами острые углы в зоне доступности ребенка, убрать травмоопасные предметы. При двигательных нарушениях используется специальное инвалидное кресло с широкими ремнями-фиксаторами, чтобы оградить больного от самоповреждения. Для защиты губ и языка от прикусывания на зубы надеваются специальные пластины.

Поскольку у многих пациентов с болезнью Нихана сохраняется речевое развитие и способность к запоминанию, возможно обучение таких детей. Учитывая выраженный дефицит внимания, требуются занятия по специальной программе с коррекционными педагогами. Реабилитация дополняется программами ЛФК, массажем для коррекции гипертонуса, физиотерапевтическими методиками.

Прогноз и профилактика

Синдром Леша-Нихана относится к неизлечимым заболеваниям, поэтому прогноз относительно неблагоприятный. Продолжительность жизни коррелирует с уровнем ГФРТ: пациенты с содержанием фермента менее 1,5% и развернутой клинической картиной зачастую погибают в возрасте 20-30 лет. При более высоком содержании энзима больные живут дольше. Профилактика синдрома заключается в медико-генетическом консультировании семей с отягощенной наследственностью.

1. Синдром Леша-Нихана, особенности диагностики и лечения наследственной формы подагры/ Т.Н. Павлика// Клиническая медицина и фармакология. — 2016. — №2.

2. Особенности клинико-лабораторной диагностики синдрома Леша—Найхана и современные возможности терапии/ М.И. Яблонская, П.В. Новиков, Е.Г. Агапов, И.В. Золкина и др.// Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2015. — №4.

3. Болезнь Лёша-Нихена: клинические проявления и варианты течения, анализ собственного опыта/ М.С. Елисеев, В.Г. Баскова// Современная ревматология. — 2010. — №3.

Гетероциклические азотистые основания – пурины и пиримидины - являются исходными структурными элементами молекул нуклеозидов и нуклеотидов. Нуклеотиды принимают участие во множестве биохимических процессов. Наиболее известна роль пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов в качестве мономеров-предшественников при биосинтезе РНК и ДНК. Рибонуклеотиды выполняют в организме целый ряд важных функций: являются универсальными источниками энергии (например, АТФ), регуляторными сигналами, входят в состав коферментов (ФАД, НАД, НАДФ), служат переносчиками метильных групп (S-аденозилметионин), являются макроэргическими посредниками в углеводном обмене и в синтезе липидов. Обмен пуринов и пиримидинов в организме состоит из трех основных путей – синтеза, катаболизма и взаимопревращений нуклеозидов и нуклеотидов. Генетически обусловленные дефекты ферментов, принимающих участие в этих процессах, могут приводить к развитию заболеваний.

Наследственные нарушения обмена пуринов и пиримидинов - группа генетически обусловленных нарушений метаболизма, до сих пор мало изучавшаяся в Российской Федерации, несмотря на то, что некоторые заболевания поддаются лечению. Во многом причиной тому служили трудности биохимической лабораторной диагностики этих заболеваний. С внедрением в клиническую практику метода высокоэффективной жидкостной хроматографии-хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС) стала возможной диагностика большинства наследственных нарушений обмена.

Клиническая симптоматика наследственной патологии пуринового и пиримидинового обмена широко варьирует по степени тяжести даже среди родственников из одной семьи. Наиболее часто при данном нарушении метаболизма страдают центральная нервная система, почки и система крови (Simmonds H.A. et al., 1997). Основным биохимическим признаком этих заболеваний является изменение содержания пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований, нуклеозидов и их производных в биологических жидкостях (Hartmann S. etal., 2006) и в лизатах клеток.

Для учеников 1-11 классов и дошкольников
Бесплатные сертификаты учителям и участникам

Описание презентации по отдельным слайдам:

Синдром Леша-Нихена
Подготовила : Педагог-Психолог
Тепаева М.Ю

это наследственное заболевание, которое возникает при нарушении обмена пуринов, избыточном накоплении мочевой кислоты в организме. Развивается вследствие генетической мутации, вызывающей дефицит фермента ГФРТ. Проявляется приступами подагры, тяжелым неврологическим дефицитом, самоповреждающим поведением
Ввдение

Причины
Единственный ген, о котором известно, что он связан с синдромом Леша-Нихана, расположен в Х-хромосоме и называется HPRT1. Нарушения (мутации) в гене HPRT1 приводят к отсутствию или дефициту фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (ГГФТ или англ. HPRT) и ненормальному накоплению мочевой кислоты в крови.

В младенческом возрасте агрессия к самому себе почти не наблюдается, однако, с возрастом этот симптом характерен для всех пациентов. По наличию самоагрессии в сочетании с интеллектуальной отсталостью и гиперурикемией и ставят диагноз данного заболевания.
Внешние симптомы, позволяющие диагностировать эту генетическую патологию, классифицируются в следующие группы:
расстройства нервной системы – гипертонус мышц, судорожная готовность, гиперкинезы, частая рвота без видимых причин, замедленное развитие как физическое, так и умственное (дети начинают садиться, ходить, говорить с отставанием от нормы), дизартрия, могут наблюдаться эписиндром, парезы верхних или нижних конечностей;
расстройства обмена веществ – постоянная жажда, частые и обильные мочеиспускания, артрит (в основном поражены суставы пальцев на ногах), подагрические узлы в мочках ушей, кристаллурия, задержка роста и полового созревания;
аномалии поведения – повышенная нервозность, резкая перемена настроения с превалированием агрессивного отношения к себе, вещам, окружающим людям, с момента прорезывания зубов появляются следы травм на теле, внутренней стороне щек, пальцах.

Наиболее характерным патоморфологическим проявлением является генерализованное уменьшение в организме лимфоидной ткани с аплазией или гипоплазией тимуса, отсутствием бляшек Пейера, уменьшением числа лимфоцитов и плазматических клеток во всех лимфоидных органах. В периферической крови часто устанавливают лимфопению ниже 2000 мм3, в основном за счет малых зрелых лимфоцитов и эозинофилов. Костный мозг беден лимфоцитами, лимфобластами и плазматическими клетками. Важной особенностью тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) является отсутствие или значительное снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови и невозможность дать иммунный ответ во время инфекции или при стимуляции антигенами.

Одним из способов, призванных оградить пациента от укусов, является полное удаление зубов. Однако те, кто пошёл на эту крайнюю меру, продолжают безжалостно царапать руками разные части тела. Вероятно, для подобного заболевания характерно поведенческое нарушение. Так как синдром

Лёша-Нихена является наследственной болезнью, то женщинам, имеющим случаи проявления синдрома в семье, имеет смысл обследоваться у врача во время планирования беременности и узнать, будет ли она носителем дефектного гена. К сожалению, на данный момент нет лекарства, позволяющего полностью излечить больного с синдромом Лёша-Нихена. Врачи могут только сдерживать развитие синдрома и облегчать проявление симптомов

Благодарю за внимание .

Краткое описание документа:

Данная Презентация на тему "Синдром Леша -Нихена" предназначена для учащихся профильных классов, с целью ознакомления редких генетических психофизических и психоневрологических заболеваний , которые могут иметь как самостоятельные проявления или скрывать под видом нескольким расстройств не имеющих к ним отношения

Читайте также: