Иммунотерапия в онкологии доклад
Обновлено: 28.06.2024
Иммунотерапия, вопреки расхожему мнению, - один из самых старых методов лечения злокачественных опухолей, ему уже более 100 лет. Первое лекарственное лечение, которое описано в медицинской литературе, было сделано в конце 19 века, когда впервые для лечения злокачественной опухоли предложили использовать один из методов – токсин Coley, который мы бы сегодня отнесли к иммунотерапии.
За 100 лет истории изучения иммунной системы, наше представление о самой работе этого органа существенно изменялись. Изначально ученые предполагали, что иммунная система - это такая система, которая должна нас защищать от внутренних и внешних врагов, используя все силы и возможности, которые есть у нее в арсенале. Это три отдельных звена - неспецифическое звено, гуморальный иммунитет и клеточный иммунитет, которые вместе обеспечивают защиту организма, как три богатыря в русских сказках. Такое представление бытовало довольно долго, однако, чем больше изучали иммунную систему, тем больше понимали, что это значительно более сложно устроенная система, там очень много механизмов.
Компоненты иммунной системы:
Почему иммунная система не срабатывает при злокачественной опухоли?
Во-первых - опухоль может маскироваться от иммунной системы. На ней могут быть слабые антигены, это те молекулы, которые иммунная система может распознать, тот маркер, на основании которого система решает хорошая это клетка или плохая, убить ее или поддержать.
Опухолевая клетка учится защищаться от антигенов, иммунная система может их плохо распознавать. К сожалению, часто в опухолевой клетке используются те сам антигены, которые есть во всех других тканях, иммунная система в норме приучена не реагировать на них. Соответственно не будет противоопухолевого иммунного ответа.
Методы иммунотерапии
Опухоли головы, шеи, лимфопролиферативные заболевания, рак молочной железы, колоректальный рак - современная иммунотерапия без моноклональных антител в этих опухолях практически немыслима.
Новые методы терапии тоже входят в широкую клиническую практику. Активно изучаются различные методы вакцинотерапии, методы замещения функций иммунной системы, это генетически модифицированные эффекторные клетки. Таким образом на сегодняшний день иммунотерапия стала неотъемлемым компонентом комплексного лечения злокачественных опухолей.
Практически любой метод лечения при злокачественном процессе, так или иначе, затрагивает иммунную систему. И дает возможность иммунной системе сработать и вызвать длительный, продолжительный иммунный ответ. Сегодня вопрос излечения, даже на распространенной стадии процесса - это уже не фантастика а реальность, которой возможно удастся достичь очень скоро. Безусловно, наибольшую эффективность мы можем получить, когда комбинируем различные методы терапии.
Мы знаем, что модуляторы иммунологического синапса и цитокины хорошо сочетаются и с химиотерапией, и с хирургическим лечением. Мы активно используем лучевую терапию как один из компонентов иммунотерапевтического подхода к лечению. Мы используем различные ингибиторы тирозинкиназ, которые также работают для иммунной системы. Мы используем адоптивную клиническую терапию, то есть заместительную иммунотерапию.
Иммунотерапия на сегодняшний день это один из основных методов системной терапии злокачественных опухолей. Комплексный подход и индивидуализация лечения в дальнейшем обеспечит еще большую эффективность этого вида терапии.
Новик Алексей Викторович, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела онкоиммунологии НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова
Иммунотерапия в онкологии
08.11.2021 Александр Мелешко, заведующий лабораторией генетических биотехнологий РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, кандидат биол. наук. Инновации и технологии 08.11.2021 !-->
Развитие основных методов — хирургического удаления опухоли, химиотерапии и лучевой терапии — определяет успех в лечении ряда онкологических заболеваний, но значительная часть онкологии остается проблемой, требующей новых подходов. Одним из перспективных направлений, за последние два десятилетия все больше проникающих в онкологическую клинику, является иммунотерапия рака. Внедрению в практику новых методов лечения предшествовало бурное развитие относительно новой фундаментальной науки — онкоиммунологии (cancer immunology).
История направления
Александр Мелешко, заведующий лабораторией генетических биотехнологий РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии, кандидат биол. наук. Новое направление начиналось со стихийных клинических экспериментов. Еще в 19-м веке два немецких врача Вильгельм Буш и Фридрих Фелейзен независимо друг от друга заметили регресс опухолей у онкологических больных после случайного заражения рожей и определили Streptococcus pyogenes как возбудителя рожи.
В 1891 году американский хирург Уильям Коли начал длительное исследование, выполняя инъекции термоинактивированных бактерий (токсинов Коли) пациентам с неоперабельным раком и наблюдая развитие болезни. Было пролечено более 1000 пациентов, главным образом с саркомами, и обнаружен хороший ответ вплоть до регрессии опухоли у части из них.
Действительно, свидетельства активной иммунной защиты от сформированной опухоли исключительно редки. С другой стороны, разрушительную силу иммунной системы хорошо демонстрирует трансплантология: быстрое отторжение аллогенного трансплантата обусловлено исключительно иммунными механизмами.
В настоящее время иммунотерапия проходит период становления: известно множество провалов и неудач, есть несколько успешных и даже сенсационных примеров, но большая часть технологий все еще находится на уровнях доклинических и клинических испытаний.
Мы рассмотрим основные типы иммунотерапии, которые используются в клинике в настоящее время.
Пассивная иммунотерапия моноклональными антителами
Производство антител было расширено на их производные, иммунотоксины, включающие токсичное вещество или радиоактивный изотоп, присоединенные к антителу, для их адресного накопления в опухоли, например, брентуксимаб ведотин — антитело к CD30, соединенное с токсином MMAE. В целом подход таргетов приближается к пределу своей эффективности, ограниченной рядом недостатков.
Антитела — ингибиторы иммунологического чекпоинта
Блокаторы других рецепторов находятся на этапах испытаний и регистрации. Они показали неожиданно хороший результат в лечении ряда злокачественных опухолей, например, ниволумаб выводит в ремиссию 87 % пациентов с лимфомой Ходжкина.
Противоопухолевые вакцины
Несколько сотен вакцин находятся на разных стадиях клинических испытаний. Общей особенностью вакцин является их высокий профилактический (в данном случае — противорецидивный) потенциал и относительно низкий терапевтический, хотя стали известны способы их усиления, в том числе путем комбинации с другими видами иммунотерапии.
Клеточная иммунотерапия
Один из первых подходов иммунотерапии, который приобрел новые перспективы в связи с развитием технологий. Сюда можно отнести и ex vivo вакцины на основе дендритных клеток, но чаще всего подразумевается терапия с использованием натуральных киллерных клеток (NK) и лимфоцитов, обладающих прямой противоопухолевой активностью.
Один из подходов клеточной терапии — инфузия ex vivo экспансированных NK-клеток — в течение нескольких лет развивается в РНПЦ детской онкологии, гематологии и иммунологии.
Наибольшей сложностью метода являются особые условия культивирования NK-клеток — пациента вместе со специальной линией фидерных клеток, обеспечивающих многократный прирост и сильную активацию NK-клеток, достаточную для эффективной терапевтической дозы. Данный подход хорошо применим и используется для лечения миелоидного лейкоза, позволяет достигать клинического ответа без высокой токсичности.
Клеточные и молекулярно-биологические механизмы иммунотерапии рака.
CAR-T-терапия
Самым перспективным вариантом клеточной терапии является получение лимфоцитов, генетически модифицированных для приобретения ими химерного антигенного рецептора, распознающего мишень на поверхности опухолевых клеток, — так называемая CAR-T-терапия. Это самая сенсационная иммунотерапия рака: первые испытания показали вплоть до 90 % ответа у пациента с рецидивом рефрактерного лимфобластного лейкоза, причем половина пациентов полностью излечивается от этого неизлечимого иначе заболевания.
Таким образом, основной успех CAR-T-терапии достигнут в онкогематологии, но не в лечении солидных опухолей. Здесь метод встречает ряд ограничений, связанных с повреждением лимфоцитов пациента проводимой химиотерапией, ограниченным хоумингом лимфоцитов в опухоль и иммуносупрессивным микроокружением опухоли, что требует модификации метода.
В настоящее время большой коллектив ученых из РНПЦ ДОГИ, РНПЦ ОМР им. Н. Н. Александрова совместно с институтами биоорганической химии и физиологии НАН Беларуси работает над CAR-T-терапией нового поколения для лечения солидных опухолей.
Онколитические вирусы и бактерии
Адъювантная иммунотерапия
Расширяется спектр методов, направленных на преодоление опухоль-опосредованной иммуносупрессии, помимо антител ингибиторов ИКТ. Сюда относят использование цитокинов и иммуномодуляторов. В том числе агонисты Toll-like receptor (TLR), вещества, сильно стимулирующие локальный и системный воспалительный и иммунный ответ.
Развитие этого направления идет и в РНПЦ ДОГИ, в рамках фундаментальных исследований, в перспективе для лечения неоперабельных сарком, путем введения внутрь опухоли ДНК вакцины, индукторов интерферона и интерлейкина-12.
При обобщении результатов многочисленных клинических испытаний вырисовывается картина комплексной иммунотерапии онкологических заболеваний включающей разные методы, рационально совмещенные с таргетной и лучевой терапией.
Сейчас трудно встретить человека, который так или иначе не встречался с онкологическим заболеванием. Только в 2016 году в США было диагностировано почти 1,7 миллионов новых случаев рака. При том умерло от этого заболевания 595 690 человек.
Нет ничего удивительного, что как ученые, так и пациенты пытаются найти эффективный способ лечения или стабилизации рака.
Что такое иммунотерапия?
Иммунотерапия позволяет стимулировать иммунную систему, используя как природные, так и искусственные вещества для ее укрепления. Теоретически, подобный метод заставляет иммунитет атаковать раковые клетки.
Конечная цель состоит в том, чтобы избавиться от заболевания естественным путем, как другие методы лечения сделать не могут. Однако если иммунная система не в состоянии полностью уничтожить рак, терапия может помочь остановить или замедлить рост клеток, предотвратить метастазирование и распространение рака, что значительно облегчит жизнь пациента.
Исследование 2017 года показало, что пролонгированная и устойчивая комбинация пробиотической и арахисовой пероральной иммунотерапии привела к окончательному подавлению аллергической реакции на арахис у добровольцев. Участники исследования, входящие в группу с иммунотерапией, более вероятно смогут употреблять арахис по сравнению с участниками из плацебо-группы (67% и 4% соответственно). Спустя 8 недель 58% добровольцев из первой группы были нечувствительными к арахису, во второй группе этот показатель составил лишь 7%.
Последующие исследования показывали способность иммунотерапии стимулировать иммунную систему, что лишь доказывает ее возможность бороться с заболеваниями.
Как иммунотерапия работает?
1. Ингибиторы контрольных точек
Чаще всего используются препараты, известные как ингибиторы контрольных точек. Они не дают PD-1 обманывать иммунную систему и позволяют Т-клеткам атаковать раковые новообразования. На сегодняшний день существует несколько видов ингибиторов контрольных точек.
2. Клеточная терапия
В ходе этого вида иммунотерапии иммунные клетки пациента удаляются из организма и генетически изменяются для борьбы с раком. Сначала они размножаются в лабораторных условиях, а затем вновь вводятся в тело человека. Эта форма лечения подбирается для каждого пациента индивидуально и все еще находится в экспериментальной фазе.
3. Биспецифические антитела
4. Противораковая вакцина
Противораковые вакцины являются наименее успешной формой иммунотерапии. Данный метод не представляет собой вакцину для профилактики заболевания в нашем традиционном понимании.
Ее вводят уже заболевшему пациенту в надежде, что инъекция побудит иммунную систему противостоять раку. Этот метод требует доработки, однако идея состоит в том, что в сочетании с ингибиторами контрольных точек вакцина сможет эффективно бороться с раковыми клетками.
Ограничения и риски
Несмотря на многообещающие результаты иммунотерапии, этот метод лечения требует ряда усовершенствований, прежде всего, потому что он не всегда работает, и неизвестно почему.
У некоторых пациентов иммунотерапия дает результаты, но их меньшинство. В настоящее время она кажется наиболее эффективной в лечении меланомы и некоторых типов лимфомы и лейкемии. Одно исследование обнаружило эффективность иммунотерапии у более 40% пациентов с прогрессирующей меланомой (при одновременном использовании Ипилимумаба и Ниволумаба). Однако в большинстве случаев иммунотерапия не оказывает никакого влияния на сокращение опухолей.
Еще одна причина — это стоимость. Ингибиторы контрольных точек, например, могут обойтись порядка $150 000 в год или даже больше. Иногда есть возможно получить поддержку от государства, но так бывает не всегда. Далеко не каждый может позволить себе проведение иммунотерапии: лекарства стоят очень дорого, а дополнительные расходы могут быть еще больше.
И, наконец, несмотря на тот факт, что иммунотерапия влияет на развитие заболевания естественным путем, она необязательно будет лучше, чем более традиционные методы лечения рака, например лучевая или химиотерапия. На самом деле, перед началом иммунотерапии, как правило, необходимо пройти курс химии.
Так как иммунотерапия только получает свое развитие, многое пока находится на стадии клинических исследований, в результате которых, к сожалению, пациенты умирают от побочных эффектов. Хотя подобные риски неизбежны в ходе медицинских разработок, становится очевидно, что данному виду терапии предстоит пройти еще долгий путь, прежде чем стать доступным и безопасным для пациентов.
К наиболее тяжелым побочным эффектам ингибиторов контрольных точек относятся, например аутоиммунные расстройства. Поскольку иммунная система перегружена, она может начать воздействие не только на раковые клетки, но и на здоровые ткани и органы. Иммунотерапия может вызвать воспаление и гиперактивность иммунитета. Также могут возникнуть такие проблемы, как тошнота, жар, озноб, воспаление легких, гепатит и панкреатит.
Для многих пациентов возможная эффективность иммунотерапии стоит всех ее рисков. В конце концов, некоторым она действительно помогает. Со временем, когда наука и ученые продвинуться в исследовании этой проблемы, а врачи научатся исключать все больше проблем, иммунотерапия станет более эффективной, по крайне мере, при некоторых видах рака.
К сожалению, как и в случае с другими видами противораковой терапии, нельзя сказать наверняка, насколько эффективна будет иммунотерапия для каждого конкретного пациента. Но это еще одна возможность в борьбе с таким серьезным заболеванием как рак.
Это метод лечения онкологических заболеваний, при котором лекарство действует не на опухоль, как химиотерапия или таргетная терапия, а на иммунитет, помогая ему обнаружить раковые клетки. Эти карточки мы подготовили вместе с частным стационаром международной клиники Медика24. Там применяют иммунотерапию при меланоме, раке почки, легкого и множестве других онкологических заболеваний.
Объясните, как это работает?
Откуда вообще взялся этот метод лечения?
Первые попытки вылечить пациентов, больных раком, с помощью иммунотерапии были предприняты более ста лет назад. Одним из родоначальников метода считается хирург Уильям Коли. Он заметил, что у некоторых пациентов с рожистым воспалением (бактериальной кожной инфекцией) онкологическое заболевание полностью регрессировало. Коли предположил, что инфекция стимулирует иммунитет на уничтожение опухолевых клеток, и решил подтвердить свои догадки экспериментально. В 1891 году он ввел стрептококковые бактерии пациенту с саркомой кости и смог добиться сокращения злокачественной опухоли.
Тогда его исследования подверглись активной критике, так как не имели внятного теоретического обоснования. Постепенно накапливались знания о физиологии иммунитета, вместе с этим предпринимались новые попытки активировать собственные защитные силы организма для борьбы со злокачественными опухолями — иммунотерапия получила развитие.
Если иммунотерапия существует так давно, почему о ней активно заговорили только сейчас?
Любой ли рак можно вылечить с помощью иммунотерапии?
Это зависит от препарата и особенностей опухоли. Так, препарат пембролизумаб стал первым, который можно назначать вне зависимости от места возникновения рака, если опухоль имеет специфический биомаркер — микросателлитную нестабильность, или PDL-экспрессию. Иммунотерапию применяют для лечения меланомы, рака легких, почки, желудка, мочевого пузыря, простаты, поджелудочной железы, глиобластомы, лимфомы Ходжкина и еще нескольких видов опухолей. Но пока лучшие результаты терапия показала в лечении меланомы и рака легких. Определить, какое лечение подойдет в конкретном случае, может только лечащий врач.
А побочные эффекты есть?
Есть. Так же как и у других эффективных методов лечения онкологических заболеваний — но они отличаются от нежелательных явлений при химиотерапии: причина их возникновения не токсическое действие самих препаратов, а сильный иммунный ответ. Нередко пациенты на иммунотерапии могут сталкиваться с усталостью, кашлем и тошнотой, теряют аппетит, а на коже может появиться сыпь. Реже эти лекарства могут вызывать более серьезные проблемы в легких, кишечнике, печени, почках и других органах. Обычно так бывает, если иммунитет начинает атаковать не только опухолевые клетки, но и здоровые. Пациенты, которые проходят лучевую терапию, также нередко испытывают усталость, у них могут быть проблемы с кожей, а люди, которые получают химиотерапию, сталкиваются с потерей волос, анемией, тошнотой и рядом других проблем.
Объясните, как проходит лечение. Обязательно ложиться в больницу?
В России этот метод лечения популярен?
Сегодня в России получить иммунотерапевтические препараты иногда позволяет так называемая региональная льгота, которая регулируется законом о социальной помощи, но такие закупки финансируются бюджетом только в некоторых регионах. Кроме того, можно попытаться попасть в программу клинических исследований, такая возможность есть и в международной клинике Медика24, или же выбрать платное лечение в медицинском учреждении, где уже применяют иммунотерапию.
Читайте также: