Гематоэнцефалический барьер физиология доклад
Обновлено: 06.07.2024
Но диагностика инсульта мозга у новорождённых — лишь первый этап. Главный вопрос — как лечить и как предупредить это заболевание. Детский и взрослый инсульты — разные! Мы знаем, какие факторы провоцируют развитие инсульта у взрослых — к примеру, гипертензия. Но для малышей эти факторы не так актуальны, и даже такие очевидные на первый взгляд причины, как родовые травмы, не вошли в лидирующую десятку провокаторов инсульта у детей.
Почему инсульты мозга у новорождённых и взрослых так различаются? После появления на свет мозг ребёнка ещё продолжает развиваться, причём особенно интенсивно в первые дни после рождения. В настоящий момент не существует тактики лечения инсульта мозга у новорождённых. Мало зная об этом заболевании у младенцев, врачи вынуждены применять к ним терапию, показанную для взрослых. Она оказывается неэффективной, а иногда даже мешает выздоровлению. Успех в лечении таких детей — зачастую случайность, а не результат заранее спланированной тактики врача.
Возникло предположение, что многие препараты, которые существуют в арсенале врача для лечения инсульта, просто не доходят до мозга новорождённого из-за капризного гематоэнцефалического барьера, который закрывается и не даёт поработать препаратам.
В экспериментальной медицине платформа для изучения любых болезней — моделирование патологии на животных. Среди существующих на сегодняшний день моделей инсульта ни одна не пригодна для новорождённых.
Есть два типа инсульта — ишемический, когда сосуды мозга сужаются, что ограничивает его питание и кровоснабжение, и геморрагический, когда сосуды рвутся без явных на то причин. У новорождённых преобладает второй тип инсульта. Однако модели, традиционно применяемые для изучения геморрагического инсульта, работают по принципу механического введения крови в мозг экспериментальных животных, что сильно ограничивает исследовательские возможности.
На биологическом факультете Саратовского государственного университета им. Н. Г. Чернышевского разработали модель инсульта, с помощью которой можно увидеть, как сосуды мозга разрываются самостоятельно, без дополнительных вмешательств. Для этого используется звуковой стресс (120 дБ, 7 Гц). Звуковые волны за счёт способности глубоко проникать в мозг нарушают центры регуляции его кровотока.
Появление голубого окрашивания тканей мозга у взрослой (справа) и у новорождённой (слева) крыс на фоне развития инсульта и введения красителя Evans blue
А теперь посмотрим, как работает гематоэнцефалический барьер при развитии геморрагического инсульта и как эти процессы отличаются друг от друга в первые дни после рождения лабораторного животного и в последующем его развитии.
Оказалось, внутривенное введение красителя крысам на фоне развития инсульта сопровождается появлением голубой окраски тканей мозга только у взрослых, но не у новорождённых особей.
Мы исследовали, какие вещества проходят через гематоэнцефалический барьер в условиях, когда организму необходимо бороться с инсультом. Для этого использовали флуоресцентные метки — лёгкие (декстран 3 кДа) и тяжёлые (декстран 70 кДа), которые своим свечением подсказывают нам их местонахождение и помогают определить путь движения.
Лёгкие флуоресцентные метки (декстран 3 кДа) распределены по-разному: у взрослой крысы (слева) — распределение по всему мозгу, а у новорождённой (справа) — концентрирование в сосуде на фоне развития инсульта мозга
Как оказалось, у взрослых крыс мозг при инсульте как решето: пропускает даже высокомолекулярные соединения (декстран 70 кДа). А у новорождённых декстрановые флуоресцентные метки застревают в сосудах: барьер закрывается так плотно, что даже низкомолекулярные соединения (декстран 3 кДа) остаются в пределах сосудов и не попадают в мозг.
Экспрессия структурных белков гематоэнцефалического барьера — окклудина и клаудина-5 у новорождённых и взрослых крыс (более тёмные полоски отражают более высокую экспрессию)
Исследования проводились на биологическом факультете Саратовского государственного университета им. Н. Г. Чернышевского в рамках проекта Российского научного фонда (№14-15-00128) и гранта Президента РФ (МД-2216.2014.4).
1. Cuddapah V.A., Zhang S.L., Sehgal A. Regulation of the Blood-Brain Barrier by Circadian Rhythms and Sleep. Trends Neurosci. 2019.- Jul;42(7):500-510. doi: 10.1016/j.tins.2019.05.001.
2. Mazzei T., Novelli A., Mini E., Periti P. Concentrazioni plasmatiche e tissutali degli antibiotici: qual è il loro valore predittivo? [Plasma and tissue antibiotic concentrations: what is their prognostic value?]. Ann Ital Med Int. 1992.- Jul-Sep;7(3 Suppl):67S-73S.
4. Grabrucker A.M., Ruozi B., Belletti D., Pederzoli F., Forni F., Vandelli M.A., Tosi G. Nanoparticle transport across the blood brain barrier. Tissue Barriers. 2016.- Feb 25;4(1):e1153568. doi: 10.1080/21688370.2016.1153568.
5. Abbott N.J., Patabendige A.A., Dolman D.E., Yusof S.R., Begley D.J. Structure and function of the blood-brain barrier.//Neurobiol Dis. 2010 Jan;37(1):13-25. doi: 10.1016/j.nbd.2009.07.030.
7. Maĭzelis M.Ia., Zabludovskiĭ A.L. Vliianie vnutriutrobnoĭ gipoksii na sintez belka v raznykh otdelakh mozga i funktsiiu gisto-gematicheskikh bar'erov v pozdnem ontogeneze u krys [Influence of intrauterine hypoxia on protein synthesis in different regions of the brain and on functioning of the histo-hematic barrier during late ontogenesis in rats]. Biull Eksp Biol Med. 1977.- Oct;84(10):416-9.
8. Uvarova T.M. Changes in the incorporation of labeled amino acids into separate protein fractions of the cerebral tissue in rats after intrauterine hypoxia.//Biull Eksp Biol Med.- 1990.- Oct;110(10):351-2.
9. Pardridge W.M. Neuropeptides and the blood-brain barrier.//Annu Rev Physiol. 1983;45:73-82. doi: 10.1146/annurev.ph.45.030183.000445.
10. Pardridge W.M.Transport of nutrients and hormones through the blood-brain barrier.//Diabetologia. 1981.- Mar;20 Suppl:246-54.
11. Sweeney M.D, Zhao Z., Montagne A., Nelson A.R., Zlokovic B.V. Blood-Brain Barrier: From Physiology to Disease and Back. Physiol Rev. 2019.- Jan 1;99(1):21-78. doi: 10.1152/physrev.00050.2017.
12. Erdő F., Denes L., de Lange E. Age-associated physiological and pathological changes at the blood-brain barrier: A review. J Cereb Blood Flow Metab. 2017.- Jan;37(1):4-24. doi: 10.1177/0271678X16679420.
Актуальность. Возрастное снижение неврологических и когнитивных функций становится все более серьезной проблемой для развитых стран в связи с увеличением числа пожилых людей. Морфологические и биохимические изменения в стареющем мозге уже долгое время являются предметом многих расширенных исследовательских проектов по всему миру. Однако решение вопроса о роли нарушения гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) в патологических процессах при возрастных нейродегенеративных расстройствах остается нерешенным. Основные элементы гематоэнцефалического барьера и его поддерживающие механизмы, как и их изменения в процессе физиологического процесса развития и старения, а также возрастных нейродегенеративных расстройств (болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, фармакорезистентная эпилепсия) изучены недостаточно. Требуют пересмотра в свете новых данных морфологические изменения клеточных элементов, таких, как эндотелиальные клетки, астроциты, перициты, микроглия, нейронные элементы) ГЭБ и нервно-сосудистые элементы, а также изменения барьера на молекулярном уровне, включая белки плотных контактов, адгезивные соединительные белки, мембранные транспортеры, базальные мембраны и внеклеточный матрикс.
Цель исследования. Изучить особенности гематоэнцефалического барьера мозга.
Материал и методы. В работе использованы наиболее показательные работы по динамике совершенствования представлений о гематоэнцефалическом барьере мозга и его особенностях в возрастном аспекте, а также микробной контаминации и малигнизации.
Результаты собственных исследований и их обсуждение.
Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) – это эволюционно законсервированное структурное и функциональное разделение между циркулирующей кровью и центральной нервной системой (ЦНС). Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) предотвращает попадание нейротоксичных компонентов плазмы, клеток крови и патогенов в мозг. В то же время ГЭБ регулирует транспорт молекул в центральную нервную систему (ЦНС) и из нее, что поддерживает строго контролируемый химический состав нейрональной среды, необходимый для правильного функционирования нейронов. Контролируя проницаемость нервной системы и из нее, ГЭБ играет решающую роль в точном регулировании нервных процессов. Однако очень мало известно о том, как регулируется гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Последние публикации и соответствующая литература позволили нам суммировать возрастные изменения ГЭБ по основным показателям: проникновение веществ, участвующих в регуляции трофического обеспечения нейронов; циркадный ритм функции ГЭБ; влияние и последствия дисфункции ГЭБ, вызванной нейродегенерацией и аутоиммунными заболеваниями ЦНС. Молекулярные и клеточные механизмы, лежащие в основе функционирования ГЭБ, влияют на физиологию транспорта через ГЭБ, эндотелий и перициты, а также регулируют периваскулярный и параваскулярный транспорт. Неврологические расстройства с первичным генетическим дефектом в клетках, ассоциированных с ГЭБ, являются яркой демонстрацией связи между распадом ГЭБ и нейродегенерацией. Многие авторы указывают на влияние генов, лежащих в основе наследования и / или повышенной восприимчивости к болезни Альцгеймера (AD), болезни Паркинсона (PD), болезни Хантингтона и бокового амиотрофического склероза (ALS), на ГЭБ в отношении других патологий и неврологических нарушений. Имеются данные о дисфункции ГЭБ, связанной с неврологическим дефицитом и другими патологиями, как рассеянный склероз, другие нейродегенеративные расстройства и острые расстройства ЦНС, таких как инсульт, черепно-мозговая травма, повреждение спинного мозга и эпилепсия. Следует подчеркнуть, что несмотря на технологические достижения в исследовании функций ГЭБ в живом человеческом мозге, а также на молекулярном и клеточном уровнях, остаются ключевые вопросы, на которые пока нет ответа.
Имеются данные, что сон способствует выведению метаболитов через ГЭБ. Огромную роль ГЭБ играет в метаболизме железа в нервной ткани. Железо необходимо практически для всех типов клеток и организмов. О высоком значении железа для функции мозга свидетельствует наличие рецепторов трансферрина на эндотелиальных клетках капилляров головного мозга. Транспортировка железа в мозг из системы кровообращения регулируется для извлечения железа эндотелиальными клетками капилляров головного мозга в условиях поддержания постоянства его концентрации, особенно в условиях дефицита железа, необходимого особенно во время развития мозга. Установлено, что ретроградный аксональный транспорт в черепно-двигательном нерве зависит от возраста и варьируется от почти незначительного в мозге новорожденного до высокого в мозге взрослого человека. На сегодняшний день отсутствуют данные о том, что пептиды, такие как инсулин, энкефалины проходят через ГЭБ с помощью определенных транспортных систем. Поскольку площадь поверхности ГЭБ в 5000 раз больше, чем площадь поверхности барьера гемато-спинномозговая жидкость, маловероятно, что транспорт через барьер гемато-спинномозговая жидкость обеспечивает быстрое распределение циркулирующих пептидов в интерстициальном пространстве головного мозга. Циркулирующие нейропептиды могут потенциально быстро влиять на активность мозга, не пересекая ГЭБ и не проникая в интерстициальные или синаптические пространства мозга. Понимание механизмов транспорта циркулирующих питательных веществ и гормонов через стенку капилляров головного мозга через ГЭБ важно, поскольку наличие этих веществ в мозге влияет на ряд церебральных метаболических путей. Например, использование мозгом глюкозы, кетоновых тел и аминокислот с разветвленной цепью или производство моноаминов, ацетилхолина, карнозина и нуклеозидов может при определенных условиях зависеть от транспорта через ГЭБ циркулирующих питательных веществ-предшественников. Стероидные гормоны и гормоны щитовидной железы легко проходят через ГЭБ благодаря липидной связи и посреднической роли носителя, соответственно. Хотя стероидные гормоны и гормоны щитовидной железы прочно связаны белками плазмы, гормон, связанный с белками, а не свободная (диализируемая) часть, является основной фракцией плазмы, транспортируемой через ГЭБ. Что касается циркулирующих пептидов, имеющиеся данные указывают на то, что пептиды быстро распределяются в интерстициальном пространстве головного мозга околожелудочковых органов головного мозга, то есть примерно в шести небольших областях вокруг желудочков, в которых отсутствует ГЭБ. И наоборот, отсутствие пептидных носителей предотвращает быстрое распределение пептидов в подавляющем большинстве интерстициальных или синаптических пространств мозга.
Однако недавние исследования показывают, что некоторые пептиды, например, инсулин, могут связывать специфические рецепторы на кровяной стороне ГЭБ и, таким образом, влиять на клетки нейральной поверхности ГЭБ, без прохождения пептида через стенку капилляров.
Заключение Признание новых участников и инициаторов процесса нейродегенерации на уровне ГЭБ может открыть новые возможности для новых терапевтических подходов к лечению многочисленных хронических нейродегенеративных расстройств, в настоящее время не имеющих патогенетически эффективных лекарств. В то время как роль гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) все больше признается в разработке методов лечения нейродегенеративных расстройств, на сегодняшний день существует несколько стратегий, которые позволяют доставлять лекарства, не пересекающиеся с ГЭБ, непосредственно к месту их действия, мозгу. Подходы к влиянию на ГЭБ глубоко исследуются в связи с патологией: среди основных важных заболеваний ЦНС внимание уделяется применению наномедицинских препаратов для лечения нейродегенеративных расстройств (болезнь Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона) и на другие патологии головного мозга, такие как эпилепсия, инфекционные заболевания, рассеянный склероз, лизосомные нарушения накопления, инсульты. Передача нервных сигналов в центральной нервной системе (ЦНС) требует строго контролируемой микросреды. Клетки на трех ключевых интерфейсах образуют барьеры между кровью и ЦНС: гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), гематоэнцефалический барьер и паутинный барьер. ГЭБ на уровне эндотелия микрососудов головного мозга является основным местом обмена между кровью и ЦНС. На современном этапе обобщены структура и функция ГЭБ, физический барьер, образованный эндотелиальными плотными контактами, и транспортный барьер, являющийся результатом мембранных транспортеров и везикулярных механизмов. Также установлены роли ассоциированных клеток, особенно астроцитарных глиальных клеток, перицитов и микроглии. Имеются данные по эмбриональному развитию ГЭБЮ но его изменения при патологии изучены недостаточно. ГЭБ подвержен краткосрочному и долгосрочному регулированию, которое может нарушаться при патологии. Любая программа по таргетной доставке лекарств в ЦНС должна учитывать особенности ГЭБ.
Работа выполнена при финансовой поддержке Международного Медицинского Научно-образовательного Центра, (Владивосток, Россия)
Функциональная система гематоэнцефалического барьера пред¬ставляется важным компонентом нейрогуморальной регуляции. В частности, через гематоэнцефалический барьер реализуется прин¬цип обратной химической связи в организме. Именно таким образом осуществляется механизм гомеостатической регуляции состава внут¬ренней среды организма.
Регуляция функций гематоэнцефалического барьера осуществ¬ляется высшими отделами ЦНС и гуморальными факторами. Зна¬чительная роль в регуляции отводится гипоталамо-гипофизарной адреналовой системе.
Содержание
1.Введение 4
2.Основное понятие. 5
3.Строение. 6
3.1 Эндотелий. 6
3.2Плотные контакты 7
3.3 Базальная мембрана 7
3.4 Перициты 7
3.5 Астроциты 8
4. Функционирование ГЭБ 9
5. Гематоликворный барьер 10
6. Транспорт веществ через ГЭБ 10
6.1 Межклеточный транспорт 10
6.2 Свободная диффузия 10
6.3 Канальцевая проницаемость 12
6.4 Облегченная диффузия 12
6.5 Активный транспорт 13
6.6 Везикулярный транспорт 14
6.6.1 Рецептор-опосредованный трансцитоз 14
6.6.2 Абсорбцио-опосредованный трансцитоз 14
7. Повреждения ГЭБ 14
7.1 Синдром дефицита белка GLUT-1 15
7.2 Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты 15
7.3 Сахарный диабет 15
7.4 Рассеянный склероз 15
7.5 Ишемический инсульт 15
7.6 Бактериальная инфекция центральной нервной системы 16
7.7 Вирусы и ГЭБ 17
7.8 Опухоли головного мозга 17
8. Проницаемость ГЭБ для антибактериальных препаратов. 17
9. Заключение 18
Прикрепленные файлы: 1 файл
физа.docx
Министерство образования и науки Российской Федерации
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ
Санкт-Петербург
Кафедра нормальной физиологии
РЕФЕРАТ
По дисциплине: Нормальная физиология
Тема: Гематоэнцефалический барьер
Выполнила:
Студентка 2 курса, лечебного факультета,
группы №290
Патрина Татьяна Васильевна
Научный руководитель:
Преподаватель кафедры нормальной физиологии
Ходулин Виталий Валерьевич
Санкт-Петербург
Оглавление:
1.Введение
Организм человека и высших животных обладает рядом специфических физиологических систем, обеспечивающих приспособление (адаптацию) к постоянно изменяющимся условиям существования. Этот процесс тесно связан с необходимостью обязательного сохранения постоянства существенных физиологических параметров, внутренней среды организма, физико-химического состава тканевой жидкости межклеточного пространства.
Среди гомеостатических приспособительных механизмов, призванных защитить органы и ткани от чужеродных веществ и регулировать постоянство состава тканевой межклеточной жидкости, ведущее место занимает гематоэнцефалический барьер.
ГЭБ – это комплексный физиологический механизм, находящийся в центральной нервной системе на границе между кровью и нервной тканью, и регулирующий поступление из крови в цереброспинальную жидкость и нервную ткань циркулирующих в крови веществ. ГЭБ участвует в регулировании состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ).
В основных положениях о ГЭБ подчеркивается следующее:
- Гематоэнцефалический барьер является в большей степени не анатомическим образованием, а функциональным понятием, характеризующим определенный физиологический механизм;
- Проникновение веществ в мозг осуществляется главным образом не через ликворные пути, а через кровеносную систему на уровне капилляр — нервная клетка;
- Как любой существующий в организме физиологический механизм, гематоэнцефалический барьер находится под регулирующим влиянием нервной и гуморальной систем;
- Среди управляющих гематоэнцефалическим барьером факторов ведущим является уровень деятельности и метаболизма нервной ткани.
2.Основное понятие.
Гема́тоэнцефали́ческий барьер, (ГЭБ) — физиологический барьер между кровеносной системой и центральной нервной системой. ГЭБ имеют все позвоночные.
Главная функция ГЭБ — поддержание гомеостаза мозга. Он защищает нервную ткань от циркулирующих в крови микроорганизмов, токси нов, клеточных и гуморальных факторов иммунной системы, которые воспринимают ткань мозга как чужеродную. ГЭБ выполняет функцию высокоселективного фильтра, через который из кровеносного русла в мозг поступают питательные вещества, а в обратном направлении выводятся продукты жизнедеятельности нервной ткани.
Вместе с тем, наличие ГЭБ затрудняет лечение многих заболеваний центральной нервной системы, так как он не пропускает целый ряд лекарственных препаратов.
3.Строение.
Основным элементом структуры ГЭБ являются эндотелиальные клетки. Особенностью церебральных сосудов является наличие плотных контактов между эндотелиальными клетками. В структуру ГЭБ также входят перици́ты и астроци́ты. Межклеточные промежутки между эндотелиальными клетками, перицитами и астроцитами нейроглии ГЭБ меньше, чем промежутки между клетками в других тканях организма. Эти три вида клеток являются структурной основой ГЭБ не только у человека, но и у большинства позвоночных. На рисунке 1 хорошо видно расположение структур.
3.1 Эндотелий.
Капиллярные сосуды выстланы эндотелиальными клетками. Эндотелий сосудов большинства тканей содержит открытые промежутки (фенестра́ции) диаметром около 50 нм и межклеточные щели от 100 до 1000 нм. Через эти промежутки вода и растворённые в ней вещества циркулируют междукровью и межклеточным пространством. Отличительной особенностью сосудов центральной нервной системы является отсутствие как фенестраций, так и межклеточных щелей между эндотелиальными клетками. Таким образом эндотелиальная выстилка капилляров мозга является сплошной.
Другим отличием эндотелия церебральных капилляров от периферических является низкое содержание в них пиноцито́зных пузырьков (вези́кул).
ГЭБ является также метаболическим или ферментативным (энзиматическим)барьером . На поверхности клеточных мембранэндотелиальных клеток ГЭБ находится целый ряд ферментов, причём в значительно большем количестве, чем на мембранах других клетокпаренхимы. Благодаря высокой концентрации ферментов в эндотелиальных клетках ГЭБ, многие вещества метаболизируются при транспортировании через цитоплазмуэтих клеток. Высота (размер в направлении, перпендикулярном стенке сосуда) эндотелиальной клетки ГЭБ составляет от 3 до 5 мкм. Соотношение холестерина к фосф олипидам в эндотелиальных клетках ГЭБ такое же, как и в эндотелиальных клетках периферических сосудов, и составляет ≈ 0,7. Пассивный транспорт через клеточные мембраны ГЭБ происходит так же, как и пассивная диффузия в других эндотелиальных клетках. В мембранах эндотелиальных клеток содержится большое количество каналов, проницаемых для молекул воды. Они позволяют диффузию воды между мозгом и кровеносной системой.
Благодаря отсутствию фенестраций и небольшому числу пиноцитарных везикул, эндотелиальная выстилка капилляров мозга становится механическим барьером для крупных молекул и инородных веществ. Кроме этого, ГЭБ обладает значительным электрическим сопротивлением — около 1500—2000 Ом.
3.2Плотные контакты
Эндотелиальные клетки сосудов мозга плотно прилегают друг к другу. Между их стенками образуются так называемые плотные контакты, роль которых в обеспечении ГЭБ состоит в том, что они предотвращают проникновение в ткань мозга различных нежелательных веществ из кровеносного русла. Плотные контакты между эндотелиальными клетками блокируют межклеточный (парацеллюля́рный) пассивный транспорт. При этом блокируется парацеллюлярный транспорт веществ как из кровеносного русла в ткань мозга, так и в обратном направлении — из мозга в кровь.
3.3 Базальная мембрана
Эндотелиальные клетки полностью покрывают подлежащий белковый слой, называемый база́льной мембраной. Толщина базальной мембраны колеблется от 40 до 50 нм. Она различима только подэлектронным микроскопом. Состоит в основном из коллагена IV типа, гепаринсульфат-протеоглика́ нов,ламини́нов, фибронекти́на и других белков внеклеточного матрикса. Со стороны мозга базальная мембрана ограничена плазматической мембраной пластинчатых окончаний отростков астроцитов.
3.4 Перициты
Перициты, ранее называвшиеся по имени первооткрывателя Шарля Мари Бенджами́на Руже́ (1824—1904) клетками Руже, являются составной частью ГЭБ. Они обладают несколькими важными для его функционирования свойствами:
способностью к сокращению, регулированию функций эндотелия;
Около 20 % поверхности эндотелиальных клеток церебральных капилляров покрыты относительно маленькими, овальными перицитами. Каждая 2—4-я эндотелиальная клетка имеет контакт с клеткой-перицитом. В основном перициты располагаются в местах контакта эндотелиальных клеток. Перициты имеются практически во всех артериолах, венулах и капиллярах организма. Перициты, как и эндотелиоциты, располагаются на базальной мембране.
Клеточные контакты перицит — эндотелиоцит
Перициты крепко связаны с эндотелиоцитами. Эта связь осуществляется благодаря трём типам контактов: щелевым соединениям,фокальным адгезиям и инвагинациям мембраны одной клетки в полость другой. Щелевые соединения непосредственно связываютцитоплазму двух клеток, являясь проницаемыми для ионов и небольших молекул. С помощью фокальных адгезий осуществляется прочная механическая связь двух типов клеток. Инвагинации участков цитоплазмы одной клетки в другую обеспечивают как механическое связывание, так и межклеточный обмен веществ.
Благодаря тесным контактам клетки опосредованно влияют на митотическую активность, экспрессию генов и, соответственно, фенотипдруг друга.
3.5 Астроциты
Астроциты — большие нейроглиальные клетки звёздчатой формы. Своими отростками они выстилают стенки мозговых капилляров со стороны мозговой ткани. В то же время, несмотря на то, что пластинчатыми окончаниями их клеточных отростков выстлано около 99 % капиллярных сосудов, астроциты не выполняют прямой барьерной функции. Астроциты тесно взаимодействуют с эндотелиальными клетками. Между ними осуществляется постоянный обмен веществ. Астроциты выделяют целый ряд веществ, которые влияют на проницаемость эндотелия.
Главными задачами астроглиальных клеток является обеспечение нейронов питательн ыми веществами и поддержание необходимой концентрации электролитов внек леточного пространства. Астроциты синтезируют большую часть необходимого клеткам мозгахолестерина. Холестерин не проникает через ГЭБ. В то же время в ткани мозга находится 25 % от общего холестерина организма. Бо́льшая его часть входит в состав миелина, который окутывает отростки нейронов аксоны. Нарушения процессов миелинизации нервных волокон вызывают развитие демиелинизирующих заболеваний, в частности рассеянный склероз.
Пластинчатые окончания отростков астроцитов неплотно покрывают со стороны мозга базальную мембрану сосудистой стенки с расположенными на ней эндотелиоцитами и перицитами. За счёт этого между эндотелиоцитами и тканью мозга возможна прямаядиффузия различных веществ.
Заболевания, при которых происходит прямое или опосредованное поражение астроцитов (например, болезнь Альцгеймера, астроцитомы), сопровождаются нарушением функционирования ГЭБ.
Рисунок 1. Гистологическая структура
4. Функционирование ГЭБ
5. Гематоликворный барьер
Кроме гематоэнцефалического барьера существует также гематоликворный, который ограничивает центральную нервную систему от кровеносного русла. Он образован эпителиальными клетками с плотными контактами выстилающими сосудистое сплетение желудочков мозга. Гемато-ликворный барьер также имеет свою роль в поддержании гомеостаза мозга. Через него из крови в омывающую мозг спинномозговую жидкость поступают витамины, нуклеотиды и глюкоза. Общий вклад гематоликворного барьера в процессы обмена между мозгом и кровью невелик. Суммарная поверхность гематоликворного барьера сосудистых сплетений желудочков мозга приблизительно в 5000 раз меньше в сравнении с площадью гематоэнцефалического.
Кроме гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров в организме человека существуют гематоплацента́рный , гематотестикуля́рный, гемато клубо́чковый, гематоретина́ льный и гематолёгочный барьеры.
6. Транспорт веществ через ГЭБ
Гематоэнцефалический барьер не только задерживает и не пропускает целый ряд веществ из крови в вещество мозга, но и выполняет противоположную функцию — транспортирует необходимые для метаболизма ткани мозга вещества. Гидрофобные вещества и пептиды проникают в мозг либо с помощью специальных транспортных систем, либо через каналы клеточной мембраны. Для большинства других веществ возможна пассивная диффузия.
6.1 Межклеточный транспорт
В капиллярах периферических органов и тканей, транспорт веществ осуществляется в основном через фенестра́ции сосудистой стенки и межклеточные промежутки. В норме между клетками эндотелия сосудов мозга такие промежутки отсутствуют. В связи с этим питательные вещества проникает в мозг лишь через клеточную стенку. Вода, глицерин и мочевина являются примерами тех небольших поляризованных молекул, которые могут свободно диффундировать через плотные контакты между эндотелиальными клетками ГЭБ.
6.2 Свободная диффузия
Рис.2 Схематическое изображение канала клеточной мембраны.
Рисунок 2 Клеточная мембрана,канал
В середине изображена молекула белка аквапори́на, образующего канал.
Самой простой формой транспорта через ГЭБ является свободная (или пассивная) диффузия. Она может осуществляться как через клеточные мембраны эндотелиоцитов, так и через плотные межклеточные контакты. Для диффузии веществ движущей силой является разница концентраций. Диффузия веществ пропорциональна градиенту концентраций в кровеносном русле и ткани мозга. Для неё не требуется затрат клеточной энергии.
Липофи́льные структурные элементы клеточной мембраны, а также плотные межклеточные контакты снижают количество веществ, которые могут свободно диффундировать через ГЭБ. Проницаемость ГЭБ напрямую зависит от липофильности каждого конкретного вещества.
МЕХАНИЗМЫ ТРАНСПОРТА ВЕЩЕСТВ СКВОЗЬ ГЕМАТОЭНЦЕФАЛИЧЕСКИЙ БАРЬЕР
Текст работы размещён без изображений и формул.
Полная версия работы доступна во вкладке "Файлы работы" в формате PDF
Гематоэнцефалический барьер первоначально рассматривался исключительно как преграда для проникновения различных веществ из крови в ткани мозга, позднее — как система, обеспечивающая обмен веществами и информацией между периферией и ЦНС.
Система ГЭБ представлена различными структурами, в первую очередь эндотелиоцитами, выстилающими стенку кровеносного сосуда, между которыми существуют плотные и адгезивные контакты. Затем следует энзимный барьер, представленный совокупностью ферментов, находящихся в пространстве между эндотелиоцитами и нервными клетками. Данный барьер отвечает за поглощение и расщепление нежелательных веществ, которые могли бы проникнуть через стенку сосуда. Немаловажную роль играют и перициты — клетки, входящие в состав стенки капилляров и обеспечивающие нормальную функцию плотных контактов, регулируя проницаемость ГЭБ.
Астроциты — глиальные клетки нервной системы, продуцирующие различные факторы формирования и поддержания барьера, а также обеспечивающие питание нейронов и удаление продуктов их метаболизма.
Благодаря такой сложной структуре ГЭБ имеет низкую и избирательную проницаемость, но, несмотря на это, все же существует множество механизмов проникновения как гидрофильных, так и липофильных веществ в ткани мозга.
В настоящий момент все чаще встречаются случаи заболеваний ЦНС. Для таких больных необходимы препараты, непосредственно воздействующие на ткани мозга. В этом случае существует две методики введения лекарственных средств пациенту. Интратекальное — позволяет вводить препараты непосредственно в эпидуральное либо субарахноидальное пространство, но при этом существует множество отрицательных факторов. Техника таких инъекций чрезвычайно сложна, риск травмирования тканей мозга и перепадов внутричерепного давления высок, скорость проникновения медикаментов в клетки-мишени слишком низкая и лекарственное средство из ликвора быстро всасывается в кровь.
Учитывая вышеперечисленное, прибегают к способу внутривенного введения препаратов, но и здесь существует преграда — попавшие в кровь вещества транспортируются в мозговые капилляры и не могут проникнуть к месту назначения.
Специфичность ГЭБ с физиологической точки зрения представляет собой надежную защиту для тканей мозга, но в клиническом плане такая избирательность снижает эффективность проводимой медикаментозной терапии при различных заболеваниях ЦНС. По данным Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, лишь 2% известных лекарственных средств могут самостоятельно проникнуть через ГЭБ.
Таким образом, знание методов прохождения лекарственных средств сквозь гематоэнцефалический барьер чрезвычайно важно для медицины.
Целью работы является выяснение механизмов проникновения веществ через ГЭБ и возможные способы изменения проницаемости барьера для лекарственных веществ.
Метод исследования - анализ литературы за последние 10 лет.
Мириады транспортных белков встроены в мембраны эндотелия мозговых капилляров. Эти белковые каналы могут активно переносить одни вещества, в то время как блокируются для других. Причиной этому является высокая селективность гематоэнцефалического барьера, обусловленная множеством различных механизмов транспорта. Одним из таких механизмов является простая диффузия липофильных веществ сквозь эндотелиоциты.
Примерами таких веществ могут быть стероидные гормоны, морфин и т.д.
Глюкоза и аминокислоты проникают в ткани мозга с помощью белков-переносчиков. Один из них – LAT1 (L-aminoacid transporter). Некоторые лекарственные средства пересекают ГЭБ посредством данного белка-переносчика, например:
• Леводопа – противопаркинсоническое средство, предшественник дофамина
• Габапентин – противоэпиллептическое средство
• Мелфалан – полярный алкилирующий агент, используется для лечения рака
Гидрофильные гормоны, как инсулин, и другие вещества, например, глутатион, трансферрин, а также некоторые патогены, как токсин дифтерии проникают через ГЭБ с помощью механизма интернализации. На поверхности мембраны находятся рецепторы к различным соединениям. Когда молекула взаимодействует с соответствующим рецептором, происходит инвагинация и образуется транспортный пузырек, который переносит содержимое к тканям мозга.
Периваскулярные макрофаги, находящиеся рядом с астроцитами первоначально происходят от циркулирующих в крови моноцитов, которые способны пересекать интактный гематоэнцефалический барьер. Их постоянная миграция играет важную роль в развитии врожденного и приобретенного иммунитета для защиты центральной нервной системы от патогенов. Данные макрофаги используются как средство транспорта для патогенов и доставки таких противовирусных препаратов, как Индинавир и Диданозин.
Помимо естественных механизмов, существуют способы насильственного проведения лекарственных средств через ГЭБ.
Один из таких методов заключается в введении в сосуды мозга мелких пузырьков газа и воздействие на нужные области ультразвуком под контролем томографа. Клетки эндотелия слегка раздвигаются, под механическим воздействием пузырьков и ультразвуковых волн, и в образующиеся щели могут проникать лекарственные вещества.
Еще один способ основан на введении маннитола, который обезвоживает клетки эндотелия, благодаря чему между ними также появляются щели. В течение 1-2 ч можно вводить необходимые препараты, пока клетки не пришли в исходное состояние и пространства между ними не затянулись.
Также, для увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера используют препарат Cereport (RMP-7) (в России не зарегестрирован), который воздействует на плотные контакты и способствует проникновению в ткани мозга таких лекарственных веществ, как Карбоплатин (цитостатический препарат алкилирующего действия) и Циклоспорин (иммунодепрессант).
Существуют различные мнения о том, какой вид транспорта эффективнее, что лучше – преодолевать гематоэнцефалический барьер насильственно или учиться использовать естественные механизмы. При использовании насильственных методов, с одной стороны повышается вероятность проникновения лекарственных веществ в ткани мозга, что очень удобно в практике, с другой - попытки вмешаться в естественные физиологические процессы организма могут повлечь за собой неблагоприятные последствия.
Поэтому, предпочтение отдается нативным механизмам. Кроме того, для различных препаратов оптимальными являются разные, соответствующие им виды транспорта, так что невозможно выбрать какой-либо один универсальный способ, для каждого лекарственного вещества он свой.
Список используемых источников
1. Chen Y., Liu L. Modern methods for delivery of drugs across the blood-brain barrier. Advanced Drug Delivery Rev. 2012. P. 640-65.
2. Georgieva J.V., et al. Smuggling Drugs into the Brain: An Overview of Ligands Targeting Transcytosis for Drug Delivery across the Blood-Brain Barrier. Pharmaceutics. 2014. P. 557-83.
3. Corraliza I. Recruiting specialized macrophages across the borders to restore brain functions. Front Cell Neuroscience. 2014. Vol. 8. P. 262.
4. Meairs S. Facilitation of Drug Transport across the Blood-Brain Barrier with Ultrasound and Microbubbles. Pharmaceutics. 2015. Vol. 7(3). P. 275–93.
5. McCaffrey G. and Davis T.P. Physiology and pathophysiology of the bloodbrain barrier: P-glycoprotein and occluding trafficking as therapeutic targets to optimize central nervous system drug delivery. Journal of Investigative Medicine. 2012. Vol. 60(8). P. 1131-40
6. Williams D.W., et al. Monocytes mediate HIV neuropathogenesis: mechanisms, that contribute to HIV associated neurocognitive disorders. Curr HIV Res.2014. Vol. 12(2). P. 85-96.
7. Choi M.R., Bardhan R. et al. Delivery of nanoparticles to brain metastases of breast cancer using a cellular Trojan horse. Cancer Nanotechnology. December 2012. Vol. 3(1). P. 47-54.
10. Zavitz K. Crossing the Blood-Brain Barrier: Profiling Cognitive Safety in Clinical Development. Clinical Trials. March 26, 2015.
Читайте также: